Bula do Vastigma para o Profissional

Bula do Vastigma produzido pelo laboratorio Ems Sigma Pharma Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento

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Bula do Vastigma
Ems Sigma Pharma Ltda - Profissional

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BULA COMPLETA DO VASTIGMA PARA O PROFISSIONAL

VASTIGMA

(hemitartarato de rivastigmina)

EMS SIGMA PHARMA LTDA.

CÁPSULA E SOLUÇÃO ORAL

1,5 / 3,0 / 4,5 / 6,0 mg

2 mg/mL

Vastigma

hemitartarato de rivastigmina

APRESENTAÇÕES

Vastigma 1,5 mg, 3,0 mg, 4,5 mg e 6,0 mg.

Embalagens contendo 14, 15, 20, 28, 30 e 56 cápsulas.

Embalagens hospitalar contendo 80 e 90 cápsulas.

Vastigma 2 mg/mL – frasco de 50 mL

VIA ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada cápsula de 1,5 mg contém:

hemitartarato de rivastigmina* ......................................................2,4 mg

excipiente** q.s.p. .......................................................................... 1 cáp.

* Equivalente a 1,5 mg de rivastigmina.

** Excipientes: Hipromelose, estearato de magnésio, celulose microcristalina e dióxido de silício.

Cada cápsula de 3,0 mg contém:

hemitartarato de rivastigmina* ...................................................... 4,8 mg

* Equivalente a 3,0 mg de rivastigmina.

Cada cápsula de 4,5 mg contém:

hemitartarato de rivastigmina* ...................................................... 7,2 mg

* Equivalente a 4,5 mg de rivastigmina.

Cada cápsula de 6,0 mg contém:

hemitartarato de rivastigmina* ...................................................... 9,6 mg

* Equivalente a 6,0 mg de rivastigmina.

Cada 1 mL de Vastigma contém:

hemitartarato de rivastigmina* ......................................................3,20 mg

excipiente** q.s.p. .......................................................................... 1 mL.

* Equivalente a 2,00 mg de rivastigmina.

** Excipientes: benzoato de sódio, ácido cítrico, citrato de sódio di-hidratado, corante amarelo de

quinolina e água purificada.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1.INDICAÇÕES

Tratamento de pacientes com demência leve a moderadamente grave do tipo Alzheimer, também

conhecida como doença de Alzheimer provável ou doença de Alzheimer.

Tratamento de pacientes com demência leve a moderadamente grave associada à doença de Parkinson.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Estudos clínicos na demência de Alzheimer

A eficácia do hemitartarato de rivastigmina no tratamento da doença de Alzheimer foi demonstrada por

estudos placebo-controlados. Os pacientes envolvidos tiveram um MEEM (Mini Exame do Estado

Mental) de 10 - 24. Os resultados de dois estudos pivotais multicêntricos de 26 semanas de duração

comparando a administração de 1 - 4 mg/dia e 6 - 12 mg/dia com placebo, assim como a análise conjunta

dos estudos de Fase III, estabeleceram que o hemitartarato de rivastigmina produz uma melhora

significativa nos principais domínios cognitivos de desempenho global e de atividades diárias e na

gravidade da doença. Tanto a faixa de dosagem baixa quanto a alta apresentaram benefícios para a

cognição, desempenho global e gravidade da doença; além disso, a faixa de dose mais alta produziu uma

melhora nas atividades diárias.

As seguintes variáveis prognósticas foram utilizadas nesses estudos:

Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer - Subescala Cognitiva (ADAS-Cog): um sistema de

testes baseados no desempenho que mede áreas cognitivas relevantes em pacientes com doença de

Alzheimer, tais como atenção, aprendizado, memória e linguagem.

Impressão de Mudança Baseada na Entrevista Clínica (CIBIC-Plus): avaliação clínica da alteração

global do paciente nos domínios cognitivos, de comportamento e desempenho, incorporando opiniões

separadas do paciente e do cuidador.

Escala de Deterioração Progressiva (PDS): avaliação realizada pelo cuidador da habilidade do paciente

em realizar atividades diárias, tais como asseio pessoal, alimentação, ajuda nos afazeres domésticos e

fazer compras.

Os resultados dos estudos indicam que o início da eficácia ocorre geralmente na 12ª semana e é mantida

até o final de 6 meses de tratamento. Pacientes tratados com 6 - 12 mg apresentaram melhora da

cognição, nas atividades diárias e no desempenho global, enquanto os pacientes que utilizaram placebo

apresentaram uma deterioração dessas variáveis. Os efeitos do hemitartarato de rivastigmina nessas

variáveis (por exemplo, diferença de 5 pontos de ADAS-Cog em relação ao placebo na 26ª semana)

indicam um atraso na velocidade de deterioração de pelo menos 6 meses.

Análises realizadas para detectar os subtestes e sintomas na ADAS-Cog e CIBIC-Plus, respectivamente,

que melhoraram em pacientes tratados com hemitartarato de rivastigmina, indicam que todos os subtestes

da ADAS-Cog (praxia ideatória, orientação, compreensão de instruções, teste de memorização de

palavras, habilidade linguística e reconhecimento de palavras) melhoraram significativamente e todos os

itens da avaliação CIBIC-Plus, com exceção da ansiedade, apresentaram melhora significativa na 26ª

semana com doses de hemitartarato de rivastigmina de 6 - 12 mg. Os itens que apresentaram melhora de

no mínimo 15%, mais evidentes nos pacientes que completaram o tratamento com hemitartarato de

rivastigmina em comparação aos pacientes com placebo, foram: memorização de palavras, desempenho,

agitação, lacrimação ou choro, delírios, alucinações, atividades despropositadas e inapropriadas e

ameaças físicas e/ou violência.

Estudos clínicos na demência associada à doença de Parkinson

A eficácia da rivastigmina na demência associada à doença de Parkinson foi demonstrada em um estudo

núcleo placebo-controlado, duplo-cego, multicêntrico de 24 semanas na fase de extensão aberta. Os

pacientes envolvidos neste estudo tiveram um MEEM (Mini Exame do Estado Mental) de 10 - 24. A

eficácia foi estabelecida pelo uso de duas escalas independentes, as quais foram avaliadas em intervalos

regulares durante o período de tratamento de 6 meses, conforme relatado na Tabela 1: a ADAS-cog, uma

medida de cognição e a medida global ADCS-CGIC (Impressão de Mudança Clínica Global – Estudo

Cooperativo da Doença de Alzheimer).

Tabela 1 - Demência associada à doença de Parkinson

ADAS-Cog ADCS-CGIC

hemitartarato

de rivastigmina

Placebo

de

rivastigmina

População ITT + RDO

Média da linha de base ± DP

Alteração na média por 24 semanas

± DP

Valor p

(n=329)

23,8 ± 10,2

2,1 ± 8,2

<0,0011

(n=161)

24,3 ± 10,5

- 0,7 ± 7,5

n/a

3,8 ± 1,4

0,0072

(n=165)

4,3 ± 1,5

População ITT + LOCF

Alteração na média por 24

semanas ± DP

(n=287)

24,0 ± 10,3

2,5 ± 8,4

(n=154)

24,5 ± 10,6

- 0,8 ± 7,5

(n=289)

3,7 ± 1,4

(n=158)

Valor p <0,0011

<0,0012

1

ANCOVA, com o tratamento e o país como fatores e a base ADAS-cog como uma covariante.

2

Os dados da média mostram por conveniência, análises categóricas feitas utilizando o teste van Elteren.

ITT: intenção de tratamento; RDO: drop outs retrieved; LOCF: Last Observation Carried Forward.

Referências Bibliográficas

1. A prospective, randomized, multi-centre, double-blind, placebo-controlled, parallel-group comparison

of the efficacy and safety of SDZ ENA 713,1-4mg per day and SDZ ENA 713 6-12mg per day in Patients

with probable mild to moderate Alzheimer’s disease. Study No. B 352. 13 February 1997. [Doc 603-346].

Volume I. [2] (dados em arquivo).

2. A prospective, randomized, multi-centre,double-blind, placebo-controlled, parallel group comparison

of the efficacy and safety of 1-4mg/day SDZ ENA 713 and 6-12mg/day SDZ ENA 713 in patients with

mild to moderate probable Alzheimer’s disease. Study No. B 303. 28 February 1997. [Doc 603-356].

Volume II. [3] (dados em arquivo).

3. A prospective, randomized, multi-centre, double-blind, placebo-controlled, parallel group comparison

of the efficacy and safety of SDZ ENA 713, 3mg, 6mg and 9 mg/day in patients with probable mild to

moderate Alzheimer’s disease. Study No. B 351. 18 October 1996. [Doc 603-332]. Volume II. [4] (dados

em arquivo).

4. Tekin S, Hsu C, Etropolski M, Clinical Study Report ENA713B2311, A 24-week Prospective,

Randomized, Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study of the Efficacy,

Tolerability, and Safety of 3-12mg/day of Exelon® (Rivastigmine) Capsules in Patients with Parkinson’

s Disease Dementia. Novartis Pharma AG.Basel, Switzerland. 10 Nov 04. [68] (dados em arquivo).

5. Tekin S, Etropolski M, Lane R, et al, Clinical Overview of Exelon® in dementia associated with

Parkinson’s disease. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 07 Jan 05. [70] (dados em arquivo).

6. Emre M, Rivastigmine for Dementia Associated with Parkinson’s Disease, N Engl J Med. 09 Dec 04.

[71].

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Mecanismo de ação/ Propriedade farmacodinâmica

Classe farmacoterapêutica: inibidor seletivo da colinesterase cerebral.

As alterações patológicas na demência, como na doença de Alzheimer, envolvem as vias neuronais

colinérgicas que se projetam da base do cérebro anterior até o córtex cerebral e o hipocampo. Essas vias

são conhecidas por estarem envolvidas na atenção, no aprendizado e na memória e em outros processos

cognitivos. Acredita-se que a rivastigmina, um inibidor seletivo da acetil e butirilcolinesterase cerebral do

tipo carbamato, facilita a neurotransmissão colinérgica pela diminuição da degradação da acetilcolina

liberada por neurônios colinérgicos funcionalmente intactos. Dados de estudos com animais indicam que

a rivastigmina aumenta seletivamente a disponibilidade de acetilcolina no córtex e no hipocampo. Dessa

forma, Vastigma pode apresentar um benefício nos déficits cognitivos mediados pelo sistema

colinérgico, associados à doença de Alzheimer e à doença de Parkinson. Além disso, existem evidências

de que a inibição da colinesterase poderia diminuir a formação de fragmentos da proteína amiloidogênica

precursora de betaamiloide (APP) e, dessa forma, das placas amiloides, que são uma das principais

características patológicas da doença de Alzheimer.

A rivastigmina interage com suas enzimas-alvos pela formação de uma ligação covalente complexa que

inativa temporariamente as enzimas. Em homens jovens e saudáveis, uma dose oral de 3,0 mg diminui a

atividade da acetilcolinesterase (AChE) no líquido cefalorraquidiano em aproximadamente 40% dentro

das primeiras 1,5 horas após a administração. A atividade da enzima retorna aos níveis basais cerca de 9

horas após ter sido atingido o efeito inibitório máximo. A atividade da butirilcolinesterase (BuChE) no

líquido cefalorraquidiano foi transitoriamente inibida e não foi muito diferente do valor basal após 3,6

horas em voluntários jovens e saudáveis. Em pacientes com a doença de Alzheimer, a inibição da

acetilcolinesterase no líquido cefalorraquidiano pela rivastigmina se mostrou dosedependente até 6 mg

administrados duas vezes ao dia, a maior dose testada. A inibição da atividade da BuChE no líquido

cefalorraquidiano de pacientes com a doença de Alzheimer pela rivastigmina, foi similar àquela da AChE,

com uma mudança, em relação ao valor basal de mais de 60% após a administração de 6 mg duas vezes

ao dia. O efeito da rivastigmina na atividade da AChE e BuChE no líquido cefalorraquidiano foi mantido

após 12 meses de administração, o mais longo período estudado. Foram encontradas correlações

estatisticamente significantes entre o grau de inibição pela rivastigmina da AChE e BuChE no líquido

cefalorraquidiano e alterações em uma medida composta do desempenho cognitivo em pacientes com

doença de Alzheimer; entretanto, somente a inibição da BuChE no líquido cefalorraquidiano se

correlacionou significativa e consistentemente com melhoras nos subtestes relacionados com a

velocidade, atenção e memória.

Propriedade farmacocinética

- Absorção

A rivastigmina é absorvida rápida e completamente. Concentrações plasmáticas máximas são atingidas

em aproximadamente 1 hora. Como consequência da interação do fármaco com a enzima-alvo, o aumento

da disponibilidade é cerca de 1,5 vezes maior do que a esperada pelo aumento da dose. A

biodisponibilidade absoluta após uma dose de 3 mg é de cerca de 36%. A administração de cápsulas de

rivastigmina com alimentos retarda a absorção (tmáx) em 90 min, e diminui a Cmáx e aumenta a AUC em

aproximadamente 30%. Já a administração da solução oral de rivastigmina com alimentos retarda a

absorção (tmáx) em 74 min, diminui a Cmáx em 43% e aumenta a AUC em aproximadamente 9%.

- Distribuição

A rivastigmina apresenta uma fraca ligação às proteínas plasmáticas (aproximadamente 40%). A

rivastigmina distribuise igualmente entre o sangue e o plasma com coeficiente de partição sangue-plasma

de 0,9 nas concentrações compreendidas entre 1 e 400 ng/mL. Ela atravessa facilmente a barreira

hematoencefálica atingindo concentrações máximas em 1 a 4 horas e com uma taxa AUC fluido

cerebrospinal-plasma de 40%. A rivastigmina tem um volume de distribuição após administração i.v.

variando de 1,8 - 2,7 L/kg.

- Metabolismo

A rivastigmina é rápida e extensivamente metabolizada (meia-vida plasmática de aproximadamente 1

hora), principalmente via hidrólise mediada pela colinesterase ao metabólito descarbamilado. In vitro,

esse metabólito apresenta uma inibição mínima da acetilcolinesterase (<10%). Com base na evidência de

estudos in vitro e com animais, as isoenzimas principais do citocromo P450 estão minimamente

envolvidas no metabolismo da rivastigmina. Consistente com essas observações está no fato de que não

foram observadas quaisquer interações medicamentosas relacionadas ao citocromo P450 em seres

humanos (vide “Interações medicamentosas”).

- Excreção

A rivastigmina inalterada não é encontrada na urina; a excreção renal dos metabólitos é a principal via de

eliminação.

Após a administração de 14

C-rivastigmina, a eliminação renal foi rápida e essencialmente completa

(>90%) em 24 horas. Menos de 1% da dose administrada é excretada nas fezes. Não há acúmulo de

rivastigmina nem do metabólito descarbamilado em pacientes com doença de Alzheimer.

População especial

- Pacientes idosos

Em um estudo para avaliar o efeito da idade sobre a farmacocinética de 1 e 2,5 mg de rivastigmina oral,

as concentrações plasmáticas de rivastigmina tenderam a ser maiores em idosos (n=24, idade 61-71 anos)

em comparação com indivíduos mais novos (n=24, idade entre 19-40 anos) após a dose de 1 mg. Essa

diferença foi mais pronunciada com a dose mais elevada (2,5 mg) em que as concentrações plasmáticas

de rivastigmina foram 30% maiores nos idosos do que em indivíduos jovens. Os níveis plasmáticos do

metabólito descarbamilado fenólico não foram significativamente afetados pela idade. Estudos em

pacientes com Alzheimer com idade entre 50 e 92 anos, no entanto, não demonstraram alterações na

biodisponibilidade da rivastigmina em função da idade.

- Insuficiência renal

Os níveis plasmáticos da rivastigmina foram relatados não diferentes significativamente entre os

pacientes com insuficiência renal grave (n = 10, taxa de filtração glomerular (TFG) < 10 mL/min) e os

indivíduos controles (n = 10, TFG ≥ 60 mL/min) que receberam uma dose única oral de 3 mg. O

clearance (depuração) da rivastigmina foi de 4,8 L/min e 6,9 L/min em pacientes e indivíduos sadios,

respectivamente. No entanto, em pacientes com insuficiência renal moderada (n = 8, GFR = 10 - 50

mL/min), as concentrações plasmáticas máximas da rivastigmina foram aumentadas em praticamente 2,5

vezes e os níveis plasmáticos totais (AUC) do metabólito descarbamilado fenólico foram aumentados em

aproximadamente 50%. O clearance (depuração) da rivastigmina foi 1,7 L/min. A razão para esta

discrepância entre os pacientes com insuficiência renal grave e moderada não está clara. Vide “Posologia

e modo de usar” e “Advertências e precauções”.

- Insuficiência hepática

Após a administração oral, a Cmax da rivastigmina foi aproximadamente 60% superior e a AUC mais do

que duas vezes maior em indivíduos com insuficiência hepática leve a moderada em comparação com

indivíduos sadios. Após uma dose única de 3 mg ou múltiplas doses de 6 mg duas vezes ao dia, o

clearance (depuração) médio oral da rivastigmina foi aproximadamente 60-65% mais baixo em pacientes

com insuficiência hepática leve (n = 7, classificação Child-Pugh 5-6) e moderada (n = 3, Child-Pugh 7-9)

(n = 10,comprovada por biópsia) do que em indivíduos sadios (n = 10). Estas alterações farmacocinéticas

não teve efeito sobre a incidência ou severidade dos efeitos adversos (vide “Posologia e modo de usar” e

“Advertências e precauções”).

Dados de segurança pré-clínicos

- Toxicidade aguda

Os valores de DL50 oral estimados em camundongos foram de 5,6 mg/kg (machos) e de 13,8 mg/kg

(fêmeas). Os valores de DL50 oral estimados em ratos foram de 8,1 mg/kg (machos) e de 13,8 mg/kg

(fêmeas).

- Toxicidade de dose múltipla

Estudos em ratos, camundongos, cães, mini porcos e macacos (doses máximas de 3,8; 6,3; 2,5; 6,0 e 6,3

mg/kg/dia, respectivamente) mostraram evidência de estimulação colinérgica do sistema nervoso central e

periférico. A tolerabilidade in vivo à rivastigmina se mostrou variável entre as espécies, sendo o cão a

espécie mais sensível. Não foi observada toxicidade no órgão-alvo nem alterações de patologia clínica em

nenhuma das espécies, embora efeitos gastrintestinais tenham sido proeminentes em cães.

- Mutagenicidade

A rivastigmina não se apresentou mutagênica em testes in vitro de mutação genética e dano de DNA

primário. Em testes de alterações cromossômicas in vitro, um pequeno aumento no número de células

portadoras de aberrações cromossômicas ocorreu com concentrações muito elevadas. Entretanto, como

não há evidência de atividade clastogênica nos testes in vivo de aberração cromossômica mais relevante,

é mais provável que os resultados in vitro tenham configurado observações falso-positivas.

- Carcinogenicidade

Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi encontrada em estudos por via oral e tópica em

camundongos e em estudo por via oral em ratos com a dose máxima tolerada. A exposição à rivastigmina

e seu principal metabólito foi aproximadamente equivalente à exposição humana com maiores doses de

cápsulas de rivastigmina e patches.

- Toxicidade reprodutiva

Estudos por via oral em ratas e coelhas prenhas com níveis de dose de até 2,3 mg/kg/dia não

demonstraram indicações de potencial teratogênico relacionados à rivastigmina. Da mesma forma, não foi

demonstrada evidência de efeitos adversos da rivastigmina na fertilidade, função reprodutiva ou

crescimento no útero ou pós-natal em ratos e desenvolvimento em ratos que receberam níveis de dose de

até 1,1 mg/kg/dia.

4. CONTRAINDICAÇÕES

O uso de Vastigma é contraindicado em pacientes com:

- conhecida hipersensibilidade à rivastigmina, a outros derivados do carbamato ou aos excipiente da

fórmula (vide “Composição”).

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

O tratamento deve sempre ser iniciado com a dose de 1,5 mg, duas vezes ao dia, e ser ajustado à dose de

manutenção do paciente. Se o tratamento for interrompido por vários dias, deverá ser reiniciado com a

menor dose diária a fim de se minimizar a possibilidade de reações adversas (por exemplo, vômitos

graves) (vide “Posologia e modo de usar”).

Distúrbios gastrintestinais tais como náusea, vômito e diarreia podem ocorrer no início do tratamento e/ou

no aumento da dose. Eles podem ser amenizados com a redução de dose. Em alguns casos, o uso de

Vastigma foi descontinuado. Pacientes que apresentam sinais ou sintomas de desidratação resultante de

vômitos ou diarreia prolongada podem ser controlados com hidratação i.v. e redução da dose ou

descontinuação, se reconhecidos e tratados prontamente. A desidratação pode estar associada a resultados

graves (vide “Reações adversas”).

Pacientes com doença de Alzheimer podem perder peso durante o tratamento com inibidores da

colinesterase, incluindo a rivastigmina. O peso dos pacientes deve ser monitorado durante a terapia com

Vastigma.

Pacientes com peso corporal abaixo de 50 kg podem apresentar mais reações adversas e podem ser mais

propícios a descontinuar o tratamento por causa dos eventos.

Assim como outros colinomiméticos, deve-se ter cuidado ao utilizar Vastigma em pacientes com doença

do nódulo sinusal ou defeitos na condução (bloqueio sinoatrial e bloqueio atrioventricular) (vide

“Reações adversas”).

A estimulação colinérgica pode causar aumento da secreção ácido-gástrica e pode também exacerbar

obstrução urinária e precipitar convulsões. Recomenda-se precaução ao tratar pacientes predispostos a

essas patologias.

Como com outros colinomiméticos, Vastigma deve ser utilizado com precaução em pacientes que já

tiveram crises asmáticas ou alguma doença de obstrução pulmonar.

Como outros colinomiméticos, a rivastigmina pode exacerbar os sintomas extrapiramidais. Em pacientes

com demência associada à doença de Parkinson que foram tratados com hemitartarato de rivastigmina,

agravamento dos sintomas parkinsonianos, em particular tremor, foram observados (vide “Reações

adversas”).

Reações cutâneas

Houve relatos isolados na pós-comercialização de pacientes com reações de hipersensibilidade da pele

disseminadas quando administrada rivastigmina, independentemente da via de administração (oral,

transdérmica). Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado (vide “Contraindicações”). Os pacientes

e cuidadores devem ser instruídos.

População especial

Pacientes com insuficiência renal ou hepática clinicamente significante podem apresentar mais eventos

adversos. A dosagem de ajuste recomendada deve ser de acordo com a tolerabilidade individual e deve

ser monitorado de perto (vide “Posologia e modo de usar”). Os pacientes com insuficiência hepática

grave não foram estudados, no entanto, Vastigma pode ser utilizado nesta população de pacientes, desde

que haja acompanhamento próximo.

Gravidez e lactação

- Gravidez

Em estudos com animais, a rivastigmina não se mostrou teratogênica. Entretanto, a segurança de

Vastigma na gravidez humana não foi estabelecida e o mesmo deve ser utilizado em mulheres grávidas

apenas se o benefício potencial for superior ao possível risco ao feto.

Este medicamento pertence à categoria B de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista.

- Lactação

Em animais, a rivastigmina e/ou metabólitos foram transferidos para o leite. Não se sabe se Vastigma a é

excretado no leite materno humano e, portanto, pacientes que utilizam Vastigma não devem amamentar.

Condução de veículos e utilização de máquinas

A demência da doença de Alzheimer e de Parkinson pode causar uma diminuição gradual da capacidade

de dirigir veículos ou comprometer a capacidade de utilizar máquinas. A rivastigmina pode induzir

tonturas e sonolência, principalmente no início do tratamento ou no aumento da dose. Por isso, em

pacientes com demência tratados com Vastigma, a habilidade de continuar a dirigir veículos ou operar

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A rivastigmina é metabolizada principalmente pela hidrólise por esterases. Um metabolismo mínimo

ocorre através da maioria das isoenzimas do citocromo P450. Dessa forma, não são antecipadas

interações farmacocinéticas com outros medicamentos metabolizados por essas enzimas.

Não foram observadas interações farmacocinéticas entre rivastigmina por via oral e digoxina, varfarina,

diazepam ou fluoxetina em estudos com voluntários sadios. O aumento no tempo de protrombina

induzido pela varfarina não é afetado pela administração de rivastigmina. Não foram observados efeitos

desfavoráveis na condução cardíaca após a administração concomitante de digoxina e rivastigmina.

A administração concomitante de rivastigmina com medicamentos prescritos comumente, tais como

antiácidos, antieméticos, antidiabéticos, anti-hipertensivos de ação central, betabloqueadores,

bloqueadores de canal de cálcio, medicamentos inotrópicos, antianginosos, anti-inflamatórios não-

esteroidais, estrógenos, analgésicos, benzodiazepínicos e anti-histamínicos, não foi associada às

alterações na cinética de rivastigmina nem ao aumento do risco de efeitos desfavoráveis clinicamente

relevantes.

Tendo em vista seus efeitos farmacodinâmicos, a rivastigmina não deve ser administrada

concomitantemente com outros medicamentos colinomiméticos e pode interferir na atividade de

medicamentos anticolinérgicos.

Como um inibidor da colinesterase, a rivastigmina pode potencializar os efeitos de relaxantes musculares

do tipo succinilcolina durante a anestesia.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

As cápsulas devem ser conservadas em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).

A solução oral deve ser conservada em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C). Proteger da luz e

umidade. A solução oral deve ser mantida na posição vertical e não deve ser refrigerada ou congelada.

O prazo de validade da cápsula e da solução oral é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas:

Vastigma 1,5 mg: Cápsula de gelatina dura, na cor branca, contendo granulado na cor branca.

Vastigma 3,0 mg: Cápsula de gelatina dura, na cor roxo e branco, contendo granulado na cor branca.

Vastigma 4,5 mg: Cápsula de gelatina dura, na cor verde e branca, contendo granulado na cor branca.

Vastigma 6,0 mg: Cápsula de gelatina dura, na cor caramelo e rosa, contendo granulado na cor branca.

Vastigma 2 mg/mL: Solução límpida, na cor amarela, isenta de partículas e material estranho.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Administração: Vastigma deve ser administrado duas vezes ao dia, com as refeições da manhã e da

noite. Vastigma solução oral e cápsulas podem ser substituídos em doses iguais.

Dose inicial: 1,5 mg duas vezes ao dia. Os pacientes que são reconhecidamente sensíveis aos efeitos de

medicamentos colinérgicos devem iniciar o tratamento com dose de 1 mg, duas vezes ao dia.

Ajuste de dose: a dose inicial é de 1,5 mg, duas vezes ao dia. Se essa dose for bem tolerada após pelo

menos 2 semanas de tratamento, a mesma pode ser aumentada para 3 mg, duas vezes ao dia. Aumentos

subsequentes para 4,5 mg e então para 6 mg, duas vezes ao dia também devem estar baseados em boa

tolerabilidade à dose atual e podem ser considerados após um mínimo de 2 semanas de tratamento

naquele nível de dose.

Se forem observados efeitos adversos (por ex.: náusea, vômito, dor abdominal ou perda do apetite) ou

diminuição de peso durante o tratamento, estes deverão ser resolvidos com a omissão de uma ou mais

doses. Se os efeitos adversos persistirem, a dose diária deve ser reduzida à dose anterior que apresentou

boa tolerabilidade.

Dose de manutenção: 1,5 mg a 6 mg, duas vezes ao dia; para atingir o benefício terapêutico máximo, os

pacientes devem ser mantidos na dose bem tolerada mais elevada.

Dose máxima diária recomendada: 6 mg duas vezes ao dia.

Reinício da terapia: a incidência e a gravidade de reações adversas geralmente aumentam com doses

maiores.

Se o tratamento for interrompido por um período de alguns dias, deverá ser reiniciado com a menor dose

diária e ajustado conforme descrito anteriormente.

População especial

- Pacientes pediátricos – Crianças e adolescentes (idade inferior a 18 anos): O uso de Vastigma em

crianças não foi estudado e, portanto, não é recomendado.

- Insuficiência renal ou hepática – Não é necessário realizar ajuste de dose em pacientes com

insuficiência renal ou hepática. No entanto, devido ao aumento da exposição em insuficiência renal

moderada e insuficiência hepática leve a moderada, a dose de ajuste recomendada deve ser de acordo com

a tolerabilidade individual e deve ser acompanhada de perto, pois os pacientes com insuficiência renal ou

hepática clinicamente significantes podem apresentar mais eventos adversos.

As cápsulas não devem ser partidas, abertas ou mastigadas.

9. REAÇÕES ADVERSAS

As reações adversas relatadas mais comumente são gastrintestinais, incluindo náuseas (38%) e vômitos

(23%), especialmente durante a titulação. Os pacientes dos estudos clínicos foram mais suscetíveis às

reações adversas gastrintestinais e perda de peso.

As reações adversas nas Tabelas 2 e 3 estão classificadas segundo a frequência, da mais para a menos

frequente, utilizando o seguinte critério: muito comum (≥1/10); comum (≥1/100, <1/10); incomum

(≥1/1.000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1.000); muito rara (<1/10.000), incluindo relatos isolados.

Tabela 2 - Reações adversas em pacientes com demência de Alzheimer tratados com hemitartarato

de rivastigmina.

Infecções e infestações

Muito rara: infecção urinária.

Distúrbios psiquiátricos

Comum: agitação, confusão e ansiedade.

Incomum: Insônia e depressão.

Muito rara: alucinações.

Distúrbios do sistema nervoso

Muito comum: tontura.

Comum: dor de cabeça, sonolência e tremor.

Incomum: síncope.

Rara: convulsões.

Distúrbios cardíacos

Rara: angina pectoris e infarto do miocárdio.

Muito rara: arritmia cardíaca (por ex.: bradicardia, bloqueio atrioventricular,

fibrilação atrial e taquicardia).

Distúrbios vasculares

Muito rara: hipertensão.

Distúrbios gastrintestinais

Muito comum: náusea, vômito, diarreia e perda do apetite.

Comum: dor abdominal e dispepsia.

Rara: úlceras gástrica e duodenal.

Muito rara: hemorragia gastrintestinal, pancreatite e vômito grave associado à

ruptura esofágica.

Distúrbios hepatobiliares

Incomum: alterações nos testes de função hepática.

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

Comum: hiperidrose.

Rara: erupção cutânea e prurido.

Distúrbios gerais e condições no local da administração

Comum: fadiga, astenia e indisposição.

Incomum: queda.

Laboratorial

Comum: perda de peso.

Tabela 3 - Reações adversas relatadas durante estudo clínico de 24 semanas em pacientes com

demência associada com a doença de Parkinson tratados com hemitartarato de rivastigmina.

Reações Adversas

Estudo B2315 Estudo B2311

Hemitartarato de

rivastigmina n(%)

Placebo n(%)

Total de pacientes estudados 294(100) 362(100) 179(100)

Distúrbios do metabolismo e da

nutrição

Comum: Diminuição do apetite

Comum: Desidratação

14(4,8)

2(0,7)

28(7,7)

8(2,2)

8(4,5)

2(1,1)

Distúrbios Psiquiátricos

Comum: Ansiedade

Comum: Insônia

Comum: Agitação

13(4,4)

7(2,4)

1(0,3)

11(3,0)

10(2,8)

1(0,6)

4(2,2)

3(1,7)

Distúrbio no Sistema Nervoso

Muito comum: Tremor

Comum: Tontura

Comum: Sonolência

Comum: Cefaléia

Comum: Agravamento da doença de

Parkinson

Comum: Bradicinesia

Comum: Discinesia

Comum: Rigidez da roda dentada

Comum: Hipocinesia

Incomum: Distonia

67(22,8)

24(8,2)

18(6,1)

12(4,1)

*

9(3,1)

10(3,4)

0(0,0)

37(10,2)

20(5,5)

13(3,6)

15(4,1)

12(3,3)

9(2,5)

5(1,4)

3(0,8)

7(3,9)

5(2,8)

Comum: Bradicardia

Comum: Fibrilação atrial

Incomum: Bloqueio atrioventricular

2(0,6)

Muito comum: Náusea

Muito comum: Vômito

Comum: Diarréia

Comum: Dor abdominal e dispepsia

Comum: Hipersecreção salivar

113(38,4)

38(12,9)

6(2,0)

105(29,0)

60(16,6)

26(7,2)

20(11,2)

Distúrbios da pele e tecidos

subcutâneos

Comum: aumento da sudorese 6(2,0) 8(2,2) 1(0,6)

Distúrbios gerais e condições no local

da administração

Muito comum: Queda

Comum: Fadiga

Astenia

Comum: Anormalidade no modo de

andar

29(9,9)

16(5,4)

11(3,7)

21(5,8)

14(3,9)

6(1,7)

11(6,1)

5(5,28)

* O agravamento da doença de Parkinson no estudo 2315 foi avaliado pelos relatos de reações adversas

pré-identificadas (tremor, bradicinesia, rigidez da roda dentada e queda) e cada um deles foi listado com

as frequências correspondentes.

Reações adversas adicionais observadas durante estudo aberto prospectivo de 76 semanas, em pacientes

com demência associada à doença de Parkinson e tratados com hemitartarato de rivastigmina:

hipertensão, hipotensão (comum).

Reações adversas adicionais obtidas de relatos espontâneos pós-comercialização

(frequência desconhecida)

As seguintes reações adversas foram identificadas com hemitartarato de rivastigmina cápsulas baseadas

em relatos espontâneos na pós-comercialização. Tais reações são relatadas voluntariamente por uma

população de tamanho incerto, portanto não é possível estimar com segurança sua frequência.

Distúrbios de metabolismo e nutrição

Desidratação

Agressividade e agitação

Doença do nódulo sinusal

Hepatite

Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Reações de hipersensibilidade cutânea disseminadas

Informações de estudos clínicos em pacientes com demência associada à doença de Parkinson

A Tabela 4 relaciona o número e a porcentagem de pacientes do estudo clínico de 24 semanas de duração

conduzido com hemitartarato de rivastigmina em pacientes com demência associada à doença de

Parkinson com reações pré-definidas que podem ter refletido o agravamento da doença de Parkinson.

Tabela 4 – Reações adversas pré-definidas que podem ter refletido o agravamento da doença de

Parkinson em pacientes com demência associada à doença de Parkinson (Estudo B2311)

rivastigmina

n(%)

Placebo

Total de pacientes estudados

Total de pacientes com reações adversas pré-

definidas

362(100)

99(27,3)

179(100)

28(15,6)

Tremor

Queda

Doença de Parkinson (agravamento)

Hipersecreção salivar

Discinesia

Parkinsonismo

Hipocinesia

Distúrbio do movimento

Bradicinesia

Distonia

Anormalidade no modo de andar

Rigidez muscular

Distúrbio do equilíbrio

Rigidez musculoesquelética

Rigidez ou torpor

Disfunção motora

37 (10,2)

21 (5,8)

12 (3,3)

5 (1,4)

8 (2,2)

1 (0,3)

9 (2,5)

3 (0,8)

7 (3,9)

11 (6,1)

2 (1,1)

0

1 (0,6)

3 (1,7)

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE

Sintomas: a maioria dos casos de superdose acidental não foi associada a nenhum sinal ou sintoma clínico

e quase todos os pacientes envolvidos continuaram o tratamento com hemitartarato de rivastigmina. Nos

casos em que ocorreram sintomas, estes incluíram náuseas, vômitos, diarreia, hipertensão e alucinações.

Devido ao conhecido efeito vagotônico dos inibidores de colinesterase sobre o coração, bradicardia e/ou

síncope podem também ocorrer.

A ingestão de 46 mg ocorreu em um caso; após tratamento conservador, o paciente se recuperou

completamente em 24horas.

Tratamento: uma vez que a rivastigmina apresenta meia-vida plasmática de cerca de 1 hora e a duração da

inibição da acetilcolinesterase de cerca de 9 horas, é recomendado que, em casos de superdose

assintomática, nenhuma dose de Vastigma deva ser administrada pelas próximas 24 horas. Nos casos de

superdose acompanhada por vômito e náusea grave, o uso de antieméticos deve ser considerado.

Tratamento sintomático para outros eventos adversos deve ser realizado, se necessário.

Na superdose grave, a atropina pode ser utilizada. Recomenda-se uma dose inicial i.v. de 0,03 mg/kg de

sulfato de atropina, com doses subsequentes baseadas na resposta clínica. Não é recomendado o uso da

escopolamina como antídoto.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Cuidado! Todas as informações contidas neste site têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.