Bula do Venlift od para o Profissional

VENLIFT®

OD

cloridrato de venlafaxina

Cápsula de liberação prolongada – 37,5 mg

Cápsula de liberação prolongada - 75 mg

Cápsula de liberação prolongada - 150 mg

BADDI

BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE

Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009

I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

APRESENTAÇÕES

Cápsula de liberação prolongada 37,5 mg: embalagem com 7, 14 ou 30 cápsulas.

Cápsula de liberação prolongada75 mg: embalagem com 7, 14 ou 30 cápsulas.

Cápsula de liberação prolongada 150 mg: embalagem com 14 ou 30 cápsulas.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada cápsula de liberação prolongada de VENLIFT®

OD 37,5 mg contém:

cloridrato de venlafaxina..................................................................................................42,43 mg

(equivalente a 37,5 mg de venlafaxina)

Excipientes: glóbulos de açúcar, hipromelose, dióxido de silício (coloidal), talco e etilcelulose.

OD 75 mg contém:

cloridrato de venlafaxina..................................................................................................84,85 mg

(equivalente a 75 mg de venlafaxina)

OD 150 mg contém:

cloridrato de venlafaxina.................................................................................................169,70 mg

(equivalente a 150 mg de venlafaxina)

II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

VENLIFT OD®

está indicado para:

Tratamento da depressão, incluindo depressão com ansiedade associada.

Prevenção de recaída e recorrência da depressão.

Tratamento de ansiedade ou transtorno de ansiedade generalizada (TAG), incluindo tratamento

em longo prazo.

Tratamento do transtorno de ansiedade social (TAS), também conhecido como fobia social.

Tratamento do transtorno do pânico, com ou sem agorafobia, conforme definido no DSM-IV.

BU-04 1

Depressão

A eficácia das cápsulas de venlafaxina de liberação prolongada para o tratamento da depressão,

incluindo depressão associada com ansiedade, foi estabelecida em dois estudos de curto prazo

controlados por placebo.

As populações em ambos os ensaios consistiam em pacientes ambulatoriais atendendo aos

critérios DSM III-R ou DSM-IV para depressão maior.

O primeiro estudo comparou venlafaxina de liberação prolongada 75 a 150 mg/dia, venlafaxina

de liberação imediata 75 a 150 mg/dia e placebo por 12 semanas. A venlafaxina de liberação

prolongada mostrou vantagem significativa com relação ao placebo iniciando na 2ª semana de

tratamento na Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HAM-D) e HAM-D Item Humor

Deprimido, na 3ª semana na Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg

(MADRS) total, e na 4ª semana na Escala de Impressão Clínica Global (CGI) para Gravidade da

Doença. Todas as vantagens foram mantidas até o final do tratamento. A venlafaxina de

liberação prolongada também mostrou vantagem significativa com relação à venlafaxina de

liberação imediata na 8ª e na 12ª semana nas escalas HAM-D total e CGI Gravidade da Doença

e na 12ª semana para todas as variáveis de eficácia.

O segundo estudo comparou o tratamento com venlafaxina de liberação prolongada 75 a 225

mg/dia e placebo por até 8 semanas. Melhora estatística mantida com relação ao placebo foi

observada na 2ª semana para a escala CGI para Gravidade da Doença, começando na 4ª semana

para HAM-D total e MADRS total, e começando na 3ª semana para HAM-D Item Humor

Deprimido.

Transtorno de Ansiedade Generalizada

A eficácia das cápsulas de venlafaxina de liberação prolongada como tratamento para

Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG) foi estabelecida em dois estudos de dose fixa,

curto prazo (8 semanas) e controlados por placebo, um estudo de dose fixa, longo prazo (6

meses) e controlado por placebo e um estudo de dose flexível, longo prazo (6 meses) e

controlado por placebo em pacientes ambulatoriais que atendem aos critérios DSM-IV para

TAG.

Um estudo de curto prazo que avaliou doses de 75, 150 e 225 mg/dia de venlafaxina de

liberação prolongada e placebo mostrou que a dose de 225 mg/dia apresentou mais efeito que o

placebo no escore total da Escala de Avaliação de Ansiedade de Hamilton (HAM-A), nos itens

HAM-A de ansiedade e tensão e a escala CGI. Embora houvesse evidência de superioridade

com relação ao placebo para doses de 75 e 150 mg/dia, estas doses não foram consistentemente

eficazes como a dose maior.

Um segundo estudo de curto prazo que avaliou doses de 75 e 150 mg/dia de venlafaxina de

liberação prolongada e placebo mostrou que ambas as doses foram mais eficazes que o placebo

em alguns dos mesmos resultados, entretanto, a dose de 75 mg/dia foi consistentemente mais

eficaz que a dose de 150 mg/dia. Dois estudos de longo prazo (6 meses), um com doses de 37,5,

75 e 150 mg/dia de venlafaxina de liberação prolongada e outro avaliando doses de 75 a 225

mg/dia, mostraram que doses de 75 mg ou superior foram mais eficazes que placebo na HAM-A

total e nos itens de ansiedade e tensão, na escala CGI após tratamento de curto prazo (8

semanas) e longo-prazo (6 meses).

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Propriedades Farmacodinâmicas

A venlafaxina e a O-desmetilvenlafaxina (ODV), seu metabólito ativo, são inibidores potentes

da recaptação neuronal de serotonina e norepinefrina e inibidores fracos da recaptação da

dopamina. Acredita-se que a atividade antidepressiva da venlafaxina esteja relacionada à

potencialização da atividade neurotransmissora no Sistema Nervoso Central (SNC). A

venlafaxina e a ODV não tem afinidade significante in vitro por receptores muscarínicos,

histaminérgicos ou α1-adrenérgicos. A atividade nesses receptores pode estar potencialmente

relacionada com vários efeitos anticolinérgicos, sedativos e cardiovasculares observados com

outros medicamentos psicotrópicos.

Em modelos pré-clínicos com roedores, a venlafaxina demonstrou atividade preditiva de ações

ansiolíticas e antidepressivas e propriedades de aprimoramento cognitivo.

Farmacocinética

• Absorção

Após a administração de venlafaxina cápsulas de liberação controlada, as concentrações

plasmáticas máximas de venlafaxina e ODV foram alcançadas em 5,5 e 9 horas,

respectivamente.

• Distribuição

As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio da venlafaxina e da ODV são atingidas em

3 dias de tratamento em dose múltipla com venlafaxina de liberação imediata. Ambas

apresentam cinética linear no intervalo de dose de 75 a 450 mg/dia após administração a cada 8

horas. As respectivas taxas de ligação às proteínas plasmáticas humanas da venlafaxina e da

ODV são de aproximadamente 27% e 30%. Como essa ligação não depende das respectivas

concentrações do fármaco até 2.215 e 500 ng/mL, tanto a venlafaxina como a ODV apresentam

BU-04 3

baixo potencial de interações medicamentosas significantes que envolvem deslocamento do

fármaco das proteínas séricas. O volume de distribuição da venlafaxina no estado de equilíbrio é

de 4,4 ± 1,9 L/kg após a administração intravenosa.

• Metabolismo

A venlafaxina sofre extenso metabolismo hepático. Estudos in vitro e in vivo indicam que a

venlafaxina é biotransformada no seu principal metabólito ativo, a ODV, pela isoenzima

CYP2D6 do P450. Estudos in vitro e in vivo indicam que a venlafaxina é metabolizada em um

metabólito secundário, menos ativo, a N-desmetilvenlafaxina, pela CYP3A4. Embora a

atividade relativa da CYP2D6 possa ser diferente entre os pacientes, não há necessidade de

modificação do esquema posológico da venlafaxina. A exposição ao fármaco (AUC) e a

variação nos níveis plasmáticos da venlafaxina e da ODV foram equivalentes após a

administração de doses diárias iguais em esquemas duas vezes ao dia ou três vezes ao dia de

venlafaxina de liberação imediata.

• Eliminação

A venlafaxina e seus metabólitos são excretados principalmente pelos rins. Aproximadamente

87% da dose de venlafaxina é recuperada na urina em até 48 horas como venlafaxina inalterada

(5%), ODV não-conjugada (29%), ODV conjugada (26%) ou outros metabólitos secundários

inativos (27%).

• Efeito dos Alimentos

Os alimentos não exercem efeito significante sobre a absorção da venlafaxina ou a formação da

ODV.

• Pacientes com Insuficiência Hepática

Ocorre alteração significante da disposição farmacocinética da venlafaxina e da ODV em alguns

pacientes com cirrose hepática compensada (dano hepático moderado) após dose única oral de

venlafaxina. Em pacientes com insuficiência hepática, os valores da depuração plasmática

média da venlafaxina e da ODV diminuem em aproximadamente 30% a 33%, e de meia-vida

média de eliminação aumentam, no mínimo, 2 vezes em comparação aos indivíduos normais.

Em um segundo estudo, a venlafaxina foi administrada por via oral e por via intravenosa em

indivíduos normais (n = 21) e indivíduos Child-Pugh A (n = 8) e Child-Pugh B (n = 11),

insuficiência hepática leve e moderada, respectivamente. A biodisponibilidade por via oral

aproximadamente dobrou em pacientes com insuficiência hepática em comparação aos

indivíduos normais. Nos pacientes com insuficiência hepática, a meia-vida de eliminação da

venlafaxina oral foi aproximadamente duas vezes maior e o clearance por via oral foi reduzido

em mais da metade em comparação aos valores dos indivíduos normais. Em pacientes com

insuficiência hepática que receberam a droga por via oral, a meia-vida de eliminação da ODV

foi prolongada em cerca de 40% ao passo que o clearance da ODV foi semelhante à de

indivíduos normais. Observou-se um grau elevado de variabilidade interindividual.

• Pacientes com Insuficiência Renal

As meias-vidas de eliminação da venlafaxina e da ODV aumentam com o aumento do grau de

comprometimento da função renal. A meia-vida de eliminação aumentou em aproximadamente

1,5 vezes em pacientes com insuficiência renal moderada e por aproximadamente 2,5 e 3 vezes

em pacientes com doença renal em estágio terminal.

• Efeitos de Idade e Sexo sobre a Farmacocinética

Uma análise de farmacocinética populacional com 404 pacientes tratados com venlafaxina de

liberação imediata em dois estudos com esquemas de administração de duas vezes ao dia e três

vezes ao dia demonstrou que os níveis plasmáticos mínimos de venlafaxina ou ODV,

normalizados pela dose, não foram alterados por diferenças de idade ou sexo.

BU-04 4

Dados Pré-clínicos de Segurança

Carcinogênese

A venlafaxina foi administrada por gavagem a camundongos por 18 meses em doses de até 120

mg/kg por dia, 1,7 vezes a dose humana máxima recomendada em uma relação mg/m2

. A

venlafaxina também foi administrada a ratos por gavagem por 24 meses em doses de até 120

mg/kg por dia. Em ratos que receberam a dose de 120 mg/kg, as concentrações plasmáticas de

venlafaxina na necropsia eram 6 vezes (ratos fêmeas) e 1 vez (rato macho) as concentrações

plasmáticas de pacientes que receberam a dose humana máxima recomendada. Os níveis

plasmáticos de ODV foram inferiores em ratos quando comparados aos pacientes que receberam

a dose máxima recomendada.

Tumores não foram aumentados pelo tratamento com venlafaxina em camundongos ou ratos.

Mutagênese

A venlafaxina e ODV não foram mutagênicas no teste de Ames de mutação reversa com

Salmonella ou teste de ovário de hamster chinês//hipoxantina guanina fosforibosil transferase

(HGPRT) de mutação genética de célula de mamíferos. A venlafaxina também não foi

mutagênica ou clastogênica no ensaio in vitro BALB/c-3T3 de transformação de célula de

camundongo, no teste de troca entre cromátides irmãs em células de ovários de hamster chinês,

ou teste in vivo de aberração cromossômica em medula óssea murídea. A ODV não foi

clastogênica no ensaio in vitro de aberração cromossômica em células de ovários de hamster

chinês, ou em ensaio in vivo de aberração cromossômica em medula óssea murídea.

Prejuízo à Fertilidade

Os estudos de reprodução e fertilidade em ratos não mostraram nenhum efeito sobre a

fertilidade masculina ou feminina em doses orais de até 8 vezes a dose humana máxima

recomendada diariamente, em uma base de mg/kg, ou de até 2 vezes numa base de mg/m2

.

Observou-se redução da fertilidade em um estudo em que ratos machos e fêmeas foram

expostos ao principal metabólito de venlafaxina (ODV). Esta exposição à ODV foi

aproximadamente 2 a 3 vezes a da dose humana de 225 mg/dia de venlafaxina. A relevância

desta descoberta sobre humanos é desconhecida.

Teratogenicidade

A venlafaxina não causou malformações na prole de ratos ou coelhos quando administrada em

doses até 11 vezes (ratos) ou 12 vezes (coelhos) a dose humana de 375 mg/dia de venlafaxina

em uma base de mg/kg, ou 2,5 vezes (ratos) e 4 vezes (coelhos) a dose humana de 375 mg/dia

de venlafaxina, em uma relação mg/m2

Hipersensibilidade a venlafaxina ou a qualquer componente da fórmula.

Uso concomitante da venlafaxina e de qualquer inibidor da monoaminoxidase (IMAO).

O tratamento com a venlafaxina não deve ser iniciado no período de, no mínimo, 14 dias após a

descontinuação do tratamento com um IMAO; um intervalo menor pode ser justificado se o

IMAO for do tipo reversível (veja informação de prescrição de IMAO do tipo reversível). A

venlafaxina deve ser descontinuada por, no mínimo, 7 dias antes do início do tratamento com

qualquer IMAO (vide item INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Este medicamento é contraindicado para uso por menores de 18 anos.

Suicídio/Pensamentos Suicidas ou Agravamento Clínico

Todos pacientes tratados com venlafaxina devem ser apropriadamente monitorados e

atentamente observados quanto à piora clínica e risco de suicídio. Os pacientes, seus familiares

e cuidadores devem ser orientados a ficar alerta quanto ao aparecimento de ansiedade, agitação,

BU-04 5

ataques de pânico, insônia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade, acatisia

(agitação psicomotora), hipomania, mania, outras alterações incomuns de comportamento, piora

da depressão e ideação suicida, principalmente no início do tratamento ou durante qualquer

alteração de dose ou esquema posológico. O risco de tentativa de suicídio deve ser considerado

principalmente nos pacientes com depressão. Visando reduzir o risco de superdosagem, deve-se

fornecer a menor quantidade possível do medicamento, consistente com o bom manejo do

paciente (vide item REAÇÕES ADVERSAS).

O suicídio é um risco conhecido de depressão e de outros distúrbios psiquiátricos, estes

distúrbios por si só são fortes predisponentes ao risco de suicídio. As análises associadas de

estudos clínicos placebo-controlados de curta duração com medicamentos antidepressivos

(inibidores seletivos de recaptação de serotonina [ISRSS] e outros) mostraram que estes

medicamentos aumentam o risco de suicídio em crianças, adolescentes e jovens (entre 18 – 24

anos de idade) com depressão maior e outros distúrbios psiquiátricos. Estudos de curta duração

não demonstraram um crescimento no risco de suicídio com antidepressivos comparado com

placebo em adultos com mais de 24 anos de idade; houve uma redução no risco de suicídio com

antidepressivos comparado com placebo em adultos com 65 anos ou mais.

Fraturas ósseas

Estudos epidemiológicos mostraram um risco aumentado de fraturas ósseas em pacientes que

utilizam inibidores da recaptação da serotonina (IRS), incluindo venlafaxina. O mecanismo que

leva a este risco não é inteiramente conhecido.

Uso em crianças e adolescentes

A eficácia em menores de 18 anos de idade não foi estabelecida.

Reações de síndrome neuroléptica maligna (SMN)

Como com outros agentes serotonérgicos, a síndrome serotoninérgica, uma condição

potencialmente fatal ou reações como a síndrome neuroléptica maligna (SMN), pode ocorrer

com o tratamento com a venlafaxina, particularmente com o uso concomitante de outros

fármacos serotonérgicos incluindo ISRSs, ISRSNs e triptanos, fentanila, dextrometorfano,

tramadol, tapentadol, meperidina, metadona e pentazocina, com drogas que prejudicam o

metabolismo da serotonina incluindo IMAOs, por ex.: azul de metileno, ou com antipsicóticos

ou outros antagonistas da dopamina. Sintomas da síndrome serotonérgica podem incluir

alterações do estado mental (ex.: agitação, alucinações e coma), instabilidade autonômica (ex.:

taquicardia, oscilação da pressão arterial e hipertermia), aberrações neuromusculares (ex.:

hiperreflexia, falta de coordenação) e/ou sintomas gastrointestinais (ex.: náusea, vômito e

diarreia). A síndrome serotoninérgica, em sua forma mais grave, pode assemelhar-se a SMN,

que inclui hipertermia, rigidez muscular, instabilidade autonômica com possíveis flutuações

rápidas dos sinais vitais e alterações do estado mental (vide item INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS).

Se o tratamento com venlafaxina concomitante a outros agentes que possam afetar o sistema

neurotransmissor serotonérgico ou dopaminérgico for autorizado pelo médico responsável, é

aconselhada observação cuidadosa do paciente, particularmente no início do tratamento ou

aumento da dose.

O uso concomitante de venlafaxina com precursores da serotonina tais como suplementos

contendo triptofano não é recomendado.

Midríase

Pode ocorrer midríase associada ao tratamento com a venlafaxina. Recomenda-se monitorização

rigorosa dos pacientes com pressão intraocular elevada ou com risco de glaucoma agudo de

ângulo estreito (glaucoma de ângulo fechado).

Sistema Cardiovascular

BU-04 6

A venlafaxina ainda não foi avaliada em pacientes com história recente de infarto do miocárdio

ou doença cardíaca instável. Portanto, deve ser utilizada com cautela nesses pacientes.

Há relatos de aumento da pressão arterial relacionado à dose em alguns pacientes tratados com a

venlafaxina.

Casos de pressão arterial elevada requerendo tratamento imediato foram relatados na

experiência pós-comercialização. Recomenda-se a determinação da pressão arterial nos

pacientes tratados com a venlafaxina.

Hipertensão preexistente deve ser controlada antes do tratamento com venlafaxina. Deve-se ter

cautela em pacientes com condições subjacentes que possam ser comprometidas por aumentos

da pressão arterial.

Pode ocorrer aumento da frequência cardíaca, particularmente nas doses mais altas. Deve-se ter

cautela em pacientes com doenças subjacentes que podem ser comprometidas pelo aumento da

frequência cardíaca.

Casos de prolongamento do intervalo QTc, torsade de pointes (TdP), taquicardia ventricular e

morte súbita foram relatados durante o uso pós-comercialização da venlafaxina. A maioria dos

relatos ocorreu em associação com superdosagem ou em pacientes com outros fatores de risco

para prolongamento do intervalo QTc/torsade de pointes. Portanto, a venlafaxina deve ser usada

com precaução em pacientes com fatores de risco para prolongamento do intervalo QTc.

Convulsões

Podem ocorrer convulsões com o tratamento com a venlafaxina. Assim como ocorre com todos

os antidepressivos, o tratamento com a venlafaxina deve ser introduzido com cautela em

pacientes com história de convulsões.

Mania/Hipomania

Pode ocorrer mania/hipomania em uma pequena parcela de pacientes com distúrbios de humor

que receberam antidepressivos, incluindo a venlafaxina. Assim como ocorre com outros

antidepressivos, a venlafaxina deve ser usada com cautela em pacientes com história pessoal ou

familiar de transtorno bipolar.

Agressividade

Pode ocorrer agressividade em uma pequena proporção de pacientes que receberam

antidepressivos, incluindo tratamento com a venlafaxina, redução de dose ou descontinuação.

Assim como os outros antidepressivos, a venlafaxina deve ser usada com cautela em pacientes

com história de agressividade.

Hiponatremia

Casos de hiponatremia e/ou síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético

(SIADH) podem ocorrer com a venlafaxina, usualmente em pacientes com depleção de volume

ou desidratados. Pacientes idosos, pacientes fazendo uso de diuréticos e pacientes com depleção

de volume, podem ter risco aumentado para esse evento.

Sangramento

Medicamentos que inibem a recaptação de serotonina podem ocasionar anormalidades na

agregação plaquetária.

Existem relatos de anormalidades de sangramento com a venlafaxina, desde sangramento

cutâneo e das membranas mucosas e hemorragia gastrintestinal, inclusive com risco de morte.

Como ocorre com outros inibidores da recaptação da serotonina (IRSs), deve-se ter cuidado ao

administrar a venlafaxina em pacientes predispostos a sangramentos, incluindo pacientes que

fazem uso de anticoagulantes e inibidores plaquetários

Redução de Peso.

A segurança e a eficácia da terapia com a venlafaxina em associação a agentes redutores de

peso, incluindo a fentermina, ainda não foram estabelecidas. Não se recomenda a administração

BU-04 7

concomitante do cloridrato de venlafaxina com agentes redutores de peso. O cloridrato de

venlafaxina não é indicado para redução de peso nem em monoterapia nem em associação com

outros produtos.

Colesterol Sérico

Observou-se aumento clinicamente relevante do colesterol sérico em 5,3% dos pacientes

tratados com a venlafaxina e 0,0% nos pacientes que receberam placebo, por no mínimo 3

meses, em estudos clínicos controlados por placebo. A determinação dos níveis de colesterol

sérico deve ser considerada durante o tratamento em longo prazo.

Descontinuação

Efeitos da descontinuação do medicamento são bem conhecidos com antidepressivos; portanto,

recomenda-se que a dose de qualquer das formulações da venlafaxina seja descontinuada

gradativamente e que o paciente seja monitorado (vide item POSOLOGIA E MODO DE

USAR).

Abuso e Dependência

Estudos clínicos não evidenciaram comportamento de busca por drogas (lícitas e ilícitas),

desenvolvimento de tolerância, ou elevação indevida de dose da venlafaxina durante o período

de uso.

Estudos in vitro revelaram que a venlafaxina praticamente não tem afinidade com opiáceos,

benzodiazepínicos, a fenciclidina (PCP) ou receptores de ácido N-metil-D- aspártico (NMDA).

Não foi demonstrado que a venlafaxina apresenta qualquer atividade estimulante do sistema

nervoso central (SNC) significativa em roedores. Em estudos de discriminação do medicamento

com primatas, a venlafaxina não mostrou nenhum risco significativo de abuso por efeitos

estimulantes ou depressores. Em um estudo de autoadministração, macacos rhesus auto

administraram a venlafaxina intravenosamente.

Gravidez

A segurança da venlafaxina durante a gravidez em humanos ainda não foi estabelecida. A

venlafaxina deve ser administrada a mulheres grávidas apenas se os benefícios esperados

superarem os riscos possíveis. Se a venlafaxina for usada até o nascimento ou um pouco antes

do nascimento, os efeitos da descontinuação no recém-nascido devem ser considerados. Alguns

neonatos expostos a venlafaxina no final do terceiro trimestre da gestação desenvolveram

complicações que requereram alimentação enteral, suporte respiratório ou hospitalização

prolongada. Essas complicações podem surgir imediatamente após o parto.

Quando a venlafaxina foi administrada por via oral em ratas prenhas ao longo de toda a gestação

e lactação, houve diminuição no peso dos filhotes, aumento no número de natimortos e aumento

no número de mortes das crias durante os primeiros 5 dias da lactação, quando a administração

da dosagem foi iniciada durante a gravidez e continuou até o desmame. A causa da morte não é

conhecida. Estes efeitos ocorreram com doses 10 vezes (numa base mg/kg) ou 2,5 vezes (numa

base mg/m2

) a dose diária humana de 375 mg de venlafaxina. A dose sem efeito sobre a

mortalidade da prole de ratos foi 1,4 vezes a dose humana, em uma base mg/kg, ou 0,25 vezes a

dose humana, em uma base mg/m2

Lactação: a venlafaxina e a ODV são excretadas no leite materno; portanto, deve-se decidir

entre amamentar ou descontinuar o uso de venlafaxina.

Categoria de risco na gravidez: C

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou

do cirurgião-dentista.

Uso em Idosos

BU-04 8

Não há recomendação específica para ajuste de dose da venlafaxina de acordo com a idade do

paciente.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Em voluntários saudáveis, a venlafaxina não alterou o desempenho psicomotor, cognitivo ou

comportamental complexo. No entanto, qualquer psicofármaco pode comprometer o

julgamento, o raciocínio e a capacidade motora. Portanto, os pacientes devem ser alertados

quanto aos efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas perigosas.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua

habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Atenção: Este medicamento contém açúcar sacarose, portanto, deve ser usado com cautela

em portadores de Diabetes.

Álcool

A administração da venlafaxina em um esquema estável não intensificou os efeitos

psicomotores e psicométricos induzidos pelo etanol. No entanto, como com todos os

medicamentos ativos no SNC, os pacientes devem ser aconselhados a evitar o consumo de

álcool durante o uso de venlafaxina.

Cimetidina

No estado de equilíbrio, a cimetidina resultou na inibição do metabolismo de primeira passagem

hepática da venlafaxina; no entanto a cimetidina não teve nenhum efeito na farmacocinética da

ODV. Está previsto que a atividade global da venlafaxina mais ODV aumente apenas

discretamente na maioria dos pacientes. Em idosos e em pacientes com disfunção hepática esta

interação pode ser mais acentuada.

Diazepam

O diazepam não pareceu alterar a farmacocinética da venlafaxina ou da ODV. A venlafaxina

também não apresentou nenhum efeito sobre a farmacocinética e farmacodinâmica do diazepam

ou de seu metabólito ativo (desmetildiazepam) nem alterou os efeitos psicomotores e

psicométricos induzidos pelo diazepam.

Haloperidol

A venlafaxina administrada sob condições de estado de equilíbrio na dose de 150 mg/dia a 24

indivíduos saudáveis diminuiu a depuração da dose oral total (Cl/F) de uma dose única de 2 mg

de haloperidol em 42%, o que resultou em aumento de 70% da AUC do haloperidol. Além

disso, a Cmáx do haloperidol aumentou 88% quando administrado concomitantemente à

venlafaxina, porém a meia-vida (t1/2) de eliminação do haloperidol permaneceu inalterada. O

mecanismo que explica esse achado é desconhecido.

Lítio

Não houve alteração da farmacocinética do estado de equilíbrio da venlafaxina e ODV

coadministrada com lítio. A venlafaxina não teve efeito sobre a farmacocinética do lítio (vide

sub item Medicamentos Ativos no SNC, a seguir).

Medicamentos com Alta Taxa de Ligação a Proteínas Plasmáticas

A venlafaxina não apresenta alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas (27%); assim, a

administração de VENLIFT®

OD a um paciente que toma outro medicamento com alta taxa de

ligação a proteínas não deve provocar aumento das concentrações livres do outro medicamento.

BU-04 9

Cetoconazol

Um estudo farmacocinético com cetoconazol em metabolizadores rápidos (MR) e

metabolizadores fracos (MF) do CYP2D6 resultou em concentrações plasmáticas mais elevadas

tanto de venlafaxina quanto de ODV nos indivíduos, após a administração de cetoconazol. A

Cmáx da venlafaxina aumentou em 26% em indivíduos MR e 48% em indivíduos MF. Os

valores de Cmáx para ODV aumentaram em 14% e 29% em indivíduos MR e MF,

respectivamente. AUC da venlafaxina aumentou em 21% em indivíduos MR e 70% em

indivíduos MF. Valores de AUC para ODV aumentaram em 23% e 33% em indivíduos MR e

MF, respectivamente (vide item INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - Potencial de outras

drogas afetarem a venlafaxina).

Medicamentos Metabolizados pelas Isoenzimas do Citocromo P450

CYP2D6: Os estudos indicam que a venlafaxina é um inibidor relativamente fraco da CYP2D6.

A venlafaxina não inibiu in vitro CYP3A4, CYP1A2 e CYP2C9. Isto foi confirmado em

estudos in vivo com os seguintes medicamentos: alprazolam (CYP3A4), cafeína (CYP1A2),

carbamazepina (CYP3A4), diazepam (CYP3A4 e CYP2C19) e tolbutamida (CYP2C9).

Imipramina

A venlafaxina não alterou a farmacocinética da imipramina e da 2-OH-imipramina. No entanto,

a AUC, a Cmáx e a Cmín da desipramina aumentaram cerca de 35% na presença da venlafaxina.

A AUC da 2-OH-desipramina aumentou 2,5 vezes e 4,5 vezes. A imipramina não alterou a

farmacocinética da venlafaxina e da ODV. Isso deve ser considerado para pacientes tratados

concomitantemente com a imipramina e a venlafaxina

Metoprolol

A administração concomitante da venlafaxina (50 mg a cada 8 horas por 5 dias) e metoprolol

(100 mg a cada 24 horas por 5 dias) a voluntários saudáveis em um estudo de interação

farmacocinética dos dois medicamentos resultou em aumento de 30%-40% das concentrações

plasmáticas do metoprolol sem alterar as concentrações plasmáticas do seu metabólito ativo, o

alfa-hidroximetoprolol. A venlafaxina pareceu diminuir o efeito redutor da pressão arterial do

metoprolol nesse estudo em voluntários saudáveis. A relevância clínica dessa observação em

pacientes hipertensos é desconhecida. O metoprolol não alterou o perfil farmacocinético da

venlafaxina nem de seu metabólito ativo, a ODV. Deve-se ter cautela com a administração

concomitante da venlafaxina com o metoprolol.

Risperidona

A venlafaxina aumentou aproximadamente 32% da AUC da risperidona, mas não alterou

significantemente o perfil farmacocinético da porção ativa total (risperidona mais 9-

hidroxirisperidona). A significância clínica desta interação não é conhecida.

Indinavir

Em um estudo de farmacocinética com indinavir, resultou em diminuição de 28% da área sob a

curva de concentração versus tempo (AUC) e diminuição de 36% da Cmáx do indinavir. O

indinavir não alterou a farmacocinética da venlafaxina e da ODV. É desconhecida a

significância clínica desse achado.

Inibidores da monoaminoxidase

Foram relatadas reações adversas graves, em pacientes que interromperam recentemente o

tratamento com um inibidor da monoaminoxidase (IMAO) e iniciaram o tratamento com a

venlafaxina, ou que recentemente interromperam a terapia com a venlafaxina antes do início do

tratamento com um IMAO (vide item CONTRAINDICAÇÃO). Essas reações incluíram:

tremores, mioclonia, diaforese, náuseas, vômitos, rubor, tontura, hipertermia com quadro

semelhante à síndrome neuroléptica maligna, convulsões e óbito.

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Medicamentos ativos no SNC

O risco do uso da venlafaxina em associação a outros medicamentos ativos no SNC ainda não

foi sistematicamente avaliado. Consequentemente, recomenda-se cautela caso seja necessária a

administração concomitante da venlafaxina e desses medicamentos.

Síndrome da Serotonina

Como com outros agentes serotonérgicos, a síndrome da serotonina, uma condição

potencialmente de risco de vida, pode ocorrer durante o tratamento com a venlafaxina,

particularmente com o uso concomitante de outros agentes que podem afetar o sistema

neurotransmissor serotonérgico como os triptanos, os ISRSs*, outros IRSNs**, o lítio, a

sibutramina, fentanila e seus análogos, tramadol, dextrometorfano, tapentadol, meperidina,

metadona, pentazocina ou a erva de São João (Hypericum perforatum), com medicamentos que

comprometem o metabolismo da serotonina, como os IMAOs, incluindo a linezolida (um

antibiótico que é um IMAO não seletivo reversível) e azul de metileno; ou com precursores da

serotonina, como suplementos de triptofano.

Se o tratamento concomitante da venlafaxina com um ISRS*, um IRSN** ou um agonista de

receptor da 5- hidroxitriptamina (triptano) for clinicamente justificado, recomenda-se

observação cuidadosa do paciente, especialmente no início do tratamento e no caso de aumento

da dose.

O uso concomitante da venlafaxina com precursores da serotonina, como suplementos de

triptofano, não é recomendado (vide item ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

* ISRS = inibidor seletivo da recaptação de serotonina

** IRSN = inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina

Drogas que prolongam o intervalo QT

O risco de prolongamento do intervalo QTc e/ou de arritmias ventriculares (por exemplo,

torsade de pointes) aumenta com o uso concomitante de outros medicamentos que prolongam o

intervalo QTc (por exemplo, alguns antipsicóticos e antibióticos) (vide item ADVERTÊNCIAS

E PRECAUÇÕES).

Potencial de outras drogas afetarem a venlafaxina

As vias de metabolização da venlafaxina incluem CYP2D6 e CYP3A4. A venlafaxina é

primariamente metabolizada no seu metabólito ativo, ODV, pela enzima CYP2D6 do citocromo

P450. CYP3A4 é a via secundária de metabolização quando comparada com CYP2D6 no

metabolismo da venlafaxina.

Inibidores de CYP2D6

O uso concomitante de inibidores de CYP2D6 e da venlafaxina pode reduzir a metabolização da

venlafaxina a ODV, resultando em aumento das concentrações plasmáticas da venlafaxina e

decréscimo das concentrações plasmáticas de ODV. Como venlafaxina e ODV são

farmacologicamente ativos, não é necessário ajuste de dose quando a venlafaxina é

coadministrada com inibidores da CYP2D6.

Inibidores de CYP3A4

O uso concomitante de inibidores de CYP3A4 e da venlafaxina pode aumentar os níveis de

venlafaxina e de ODV (vide item INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Portanto,

recomenda-se cautela se o tratamento de um paciente incluir um inibidor da CYP3A4 e a

venlafaxina concomitantemente.

Inibidores de CYP2D6 e CYP3A4

Não foi estudado o uso concomitante da venlafaxina com medicamento(s) que potencialmente

inibe(m) tanto a CYP2D6 quanto a CYP3A4, enzimas metabolizadoras primárias da

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venlafaxina. Entretanto, no uso concomitante se pode esperar um aumento das concentrações

plasmáticas de venlafaxina. Portanto, recomenda-se cautela se o tratamento de um paciente

incluir qualquer agente que produza inibições simultâneas desses dois sistemas enzimáticos.

Terapia Eletroconvulsiva

Não há dados clínicos que estabeleçam o benefício da terapia eletroconvulsiva combinada ao

tratamento com venlafaxina.

Interação com drogas de teste laboratoriais

Falso-positivos em urina nos testes de imunoensaio de fenciclidina (PCP) e anfetaminas têm

sido relatados em pacientes que tomam venlafaxina devido à falta de especificidade dos testes.

Resultados falso-positivos podem ser esperados durante vários dias após interrupção da

terapêutica com a venlafaxina. Os testes confirmatórios, tais como cromatografia gasosa /

espectrometria de massa, vai distinguir a venlafaxina de PCP e anfetaminas.

Relatos Espontâneos Pós-comercialização de Interação Medicamentosa

Vide item REAÇÕES ADVERSAS.

Conservar em temperatura ambiente (15 a 30°C). Desde que respeitados os cuidados de

armazenamento, VENLIFT®

OD 37,5 mg, 75 mg e 150 mg apresentam uma validade de 36

meses a contar da data de sua fabricação.

VENLIFT®

OD 37,5 mg: cápsulas de gelatina dura tamanho 4 de cor pêssego/pêssego

translúcido, contendo pellets branco a quase branco.

OD 75 mg: cápsulas de gelatina dura tamanho 2 de cor amarela/ amarelo

OD 150 mg: cápsulas de gelatina dura tamanho 0 de cor laranja/ laranja translúcido,

contendo pellets branco a quase branco.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

Recomenda-se a administração de VENLIFT®

OD junto com alimentos, aproximadamente no

mesmo horário todos os dias. As cápsulas devem ser tomadas inteiras com algum líquido e não

devem ser divididas, trituradas, mastigadas ou dissolvidas, ou podem ser administradas

cuidadosamente abrindo-se a cápsula e espalhando todo o conteúdo em uma colher de purê de

maçã. Esta mistura de medicamento/alimento deve ser engolida imediatamente sem mastigar, e

deve ser seguida de um copo de água para assegurar a completa deglutição dos princípios ativos.

Depressão Maior

A dose inicial recomendada de VENLIFT®

OD é de 75 mg, administrada uma vez por dia

(1x/dia). Os pacientes que não respondem à dose inicial de 75 mg/dia podem beneficiar-se com

o aumento da dose até, no máximo, 225 mg/dia.

Transtorno de Ansiedade Generalizada

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Fobia Social

(1x/dia). Não há evidências de que doses maiores proporcionem algum benefício adicional.

Transtorno do Pânico

Recomenda-se que a dose de 37,5 mg/dia de VENLIFT®

OD seja usada por 7 dias. A dose deve

ser aumentada para 75 mg/dia. Os pacientes que não respondem à dose inicial de 75 mg/dia

podem beneficiar-se com o aumento da dose até, no máximo, 225 mg/dia.

Descontinuando a venlafaxina

Recomenda-se a redução gradativa da dose ao descontinuar o tratamento com Venlift OD®

(vide

item ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e REAÇÕES ADVERSAS). Em estudos clínicos

com venlafaxina cápsulas de liberação controlada, o medicamento foi descontinuado

gradativamente reduzindo-se a dose diária até 75 mg a cada semana. O período necessário para

a descontinuação gradativa pode depender da dose, da duração do tratamento e de cada paciente

individualmente.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

A dose diária total de VENLIFT OD®

deve ser reduzida em 25% a 50% nos pacientes com

insuficiência renal com taxa de filtração glomerular (TFG) de 10 a 70 mL/min.

deve ser reduzida em até 50% nos pacientes em

hemodiálise.

Devido à variabilidade individual no clearance nesses pacientes doses individuais podem ser

aconselhadas.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática

deve ser reduzida em até 50% em pacientes com

insuficiência hepática leve a moderada. Em alguns pacientes, reduções maiores que 50% podem

ser adequadas.

Devido à variabilidade individual no clearance, doses individuais podem ser aconselhadas.

Uso em Crianças e Adolescentes

Não há experiência suficiente com o uso de venlafaxina em pacientes com menos de 18 anos de

idade (vide item ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e REAÇÕES ADVERSAS).

Uso em Idosos

Não há recomendação específica para ajuste da dose de VENLIFT OD®

de acordo com a idade

do paciente.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

As reações adversas estão relacionadas de acordo com as categorias de frequência CIOMS

(Council for International Organizations of Medical Sciences):

Muito comum: ≥ 10%

Comum: ≥ 1% e < 10%

Incomum: ≥ 0,1% e < 1%

Rara: ≥ 0,01% e < 0,1%

Muito rara: < 0,01%

Frequência desconhecida: não pode ser estimada com base nos dados disponíveis

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Classe do Sistema Corpóreo Reações Adversas

Corpo como um todo

Comum Astenia/fadiga, calafrios*

Incomum Angioedema,* reação de fotossensibilidade

Muito rara Anafilaxia*

Cardiovascular

Comum Hipertensão, vasodilatação (principalmente ondas de

calor/rubor), palpitações*

Incomum Hipotensão*, hipotensão postural, sincope, taquicardia

Muito rara Prolongamento do intervalo QT*, fibrilação ventricular,

taquicardia ventricular (incluindo torsade de pointes)*

Digestivo

Comum Redução do apetite, constipação, náusea, vômito

Incomum Bruxismo*, diarreia*

Muito rara Pancreatite*

Hepatológico/Linfático

Incomum Equimose, sangramento de membrana mucosa*, hemorragia

gastrintestinal*

Rara Tempo de sangramento aumentado*, trombocitopenia*

Muito rara Discrasias sanguíneas* (incluindo agranulocitose*, anemia

aplástica*, neutropenia* e pancitopenia*)

Metabólico/Nutricional

Comum Colesterol sérico aumentado (particularmente com

administração prolongada e possivelmente com doses mais

altas), perda de peso

Incomum Prova de função hepática anormal*, hiponatremia*, ganho de

peso

Rara Hepatite*, Sindrome da Secreção Inapropriada do Hormônio

Antidiurético (SIADH)*

Muito rara Prolactina aumentada*

Musculoesquelético

Muito rara Rabdomiólise*

Nervoso

Muito Comum Cefaléia*

Comum Sonhos anormais, diminuição da libido, tontura, boca seca,

tônus muscular aumentado, insônia, nervosismo, parestesia,

sedação, tremor, confusão*, despersonalização*

Incomum Apatia, alucinações, mioclonia, agitação*, coordenação e

equilíbrio prejudicados*

Rara Acatisia/inquietação psicomotora*, convulsão, reação

maníaca, síndrome neuroléptica maligna, síndrome da

serotonina

Muito rara Delirio*, reações extrapiramidais (incluindo distonia e

discinesia tardia

Respiratório

Comum Bocejos

Incomum Dispneia*

Muito rara Eosinofilia pulmonar*

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Pele

Comum Sudorese (incluindo suores noturnos)

Incomum Erupção cutânea, alopecia*

Muito rara Eritema multiforme*, Síndrome de Stevens-Johnson*,

prurido*, urticaria*

Frequência não conhecida Necrólise epidérmica tóxica*

Sentidos especiais

Comum Anormalidade de acomodação visual, midríase, distúrbio

visual

Incomum Paladar alterado, tinido*

Muito rara Glaucoma de ângulo fechado*

Urogenital

Comum Ejaculação/orgasmo anormal (homens), anorgasmia,

disfunção erétil, micção prejudicada (principalmente

hesitação), distúrbios menstruais associados com aumento de

sangramento ou aumento de sangramento irregular* (p. ex.:

menorragia, metrorragia), frequência urinária aumentada*

Incomum Orgasmo anormal (mulheres), retenção urinária

Rara Incontinência urinária

Lesões, Envenenamento e Complicações Processuais

Frequência não conhecida

(não pode ser estimada de

acordo com os dados

disponíveis)

Fratura óssea

*Reações adversas identificadas durante o uso após aprovação.

Os seguintes sintomas foram relatados em associação com a repentina interrupção ou redução

de dose ou retirada de tratamento: hipomania, ansiedade, agitação, nervosismo, confusão,

insônia ou outros distúrbios do sono, fadiga, sonolência, parestesia, tontura, convulsão,

vertigem, cefaleia, sintomas semelhantes à febre, tinido, coordenação e equilíbrio prejudicados,

tremor, sudorese, boca seca, anorexia, diarreia, náusea e vômito. Em estudos anteriores à

comercialização, a maioria das reações à interrupção foi leve e resolvida sem tratamento.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária-NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm,

ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.