Bula do Virineo produzido pelo laboratorio Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.a
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
VIRINEO®
(citrato de sildenafila)
Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A.
Comprimido Revestido
50mg
Virineo®
– Comprimido revestido - Bula para o profissional da saúde 1
I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:
citrato de sildenafila
MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA
APRESENTAÇÕES
Comprimido revestido 50mg: embalagens contendo 1 e 2 comprimidos revestidos.
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de Virineo® 50mg contém:
citrato de sildenafila...........................................................................equivalente a 50mg de sildenafila base
excipientes q.s.p.........................................................................................................1 comprimido revestido
(celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, croscarmelose sódica, estearato de magnésio,
hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, corante laca azul FD&C n°2).
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II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:
Virineo® (citrato de sildenafila) está indicado para o tratamento da disfunção erétil, que se entende como
sendo a incapacidade de atingir ou manter uma ereção suficiente para um desempenho sexual satisfatório.
Para que Virineo® seja eficaz, é necessário estímulo sexual.
Em estudos clínicos, o citrato de sildenafila foi avaliado em relação a seu efeito, em homens com
disfunção erétil (DE), na capacidade para realizar atividade sexual e em muitos casos, especificamente, ao
efeito na capacidade de obter e manter uma ereção suficiente para uma atividade sexual satisfatória. O
citrato de sildenafila foi avaliado primariamente em doses de 50mg em 21 ensaios clínicos randomizados,
duplo-cegos, placebo-controlados por até 6 meses de duração, usando vários desenhos de estudo (dose
fixa, titulação, paralelo, cruzado). O citrato de sildenafila foi administrado para mais de 3000 pacientes
com idade de 19 a 87 anos com DE várias etiologias (orgânica, psicogênica, mista) com uma duração
média de 5 anos. O citrato de sildenafila demonstrou melhora estatisticamente significativa comparada
com placebo em todos os 21 estudos. Os estudos que estabeleceram benefício demonstraram melhoras na
taxa de sucesso para relações sexuais comparado com placebo.
A eficácia de citrato de sildenafila, determinada como sendo a capacidade de alcançar e manter uma
ereção suficiente para a relação sexual, foi demonstrada nos 21 estudos e foi mantida em estudos de longa
duração (um ano). Em estudos de dose fixa, a proporção de pacientes que relataram que o tratamento
melhorou a ereção foi de 62% (25 mg), 74% (50 mg) e 82% (100 mg), em comparação a 25% para o
placebo. Em adição à melhora da função erétil, a análise do IIFE demonstrou que o tratamento com o
citrato de sildenafila também melhorou os aspectos relacionados ao orgasmo, satisfação sexual e
satisfação geral.
Ao longo de todos os estudos, a proporção de pacientes que relataram melhora com a utilização de citrato
de sildenafila foi de 59% dos pacientes diabéticos, 43% dos pacientes que sofreram prostatectomia total e
83% dos pacientes com lesões na medula espinhal (versus 16%, 15% e 12% com placebo,
respectivamente).
Desfechos de Eficácia em Ensaios Clínicos Controlados
A eficácia de citrato de sildenafila foi avaliada na maioria dos estudos usando vários instrumentos de
avaliação. A medida primária nos principais estudos foi um questionário de função sexual (o Índice
Internacional de Função Erétil –IIEF) aplicado durante um período inicial (run-in) sem tratamento, de 4
semanas, no período basal (baseline), em consultas de acompanhamento e no final do tratamento
domiciliar duplo-cego, placebo-controlado. Duas das questões do IIEF serviram de desfechos primários
do estudo; respostas categorizadas foram obtidas para questões sobre (1) a capacidade de obter ereções
suficientes para ter relações sexuais e (2) a manutenção da ereção após a penetração. O paciente
respondeu a ambas as questões na consulta final das últimas 4 semanas do estudo. As possíveis respostas
categorizadas a estas questões foram (0) sem tentativa de relação sexual, (1) nunca ou quase nunca, (2)
poucas vezes, (3) às vezes, (4) na maioria das vezes e (5) quase sempre ou sempre. Foram também
coletadas outras informações como parte do IIEF sobre outros aspectos da função sexual, incluindo
informações sobre a função erétil, orgasmo, desejo, satisfação com a relação sexual e satisfação sexual
geral. Os dados de função sexual também foram registrados pelos pacientes em um diário. Além disto, a
eficácia global foi questionada aos pacientes e opcionalmente foi administrado um questionário à
parceira.
Resultados de eficácia em estudos controlados
O efeito em um dos principais desfechos, manutenção de ereções após a penetração, é mostrado na Figura
1, para os resultados combinados de 5 estudos de dose fixa, de dose-resposta de mais de um mês de
duração, mostrando a resposta de acordo com a função no período basal (baseline). Os resultados com
todas as doses foram combinados, mas os escores mostraram melhoras maiores com as doses de 50 e 100
mg do que com 25 mg. O padrão de respostas foi semelhante para a outra questão principal, a capacidade
de obter ereção suficiente para a relação sexual. Os estudos de titulação, nos quais a maioria dos pacientes
recebeu 100 mg, mostraram resultados semelhantes. A Figura 1 mostra que, independente dos níveis da
função no período basal (baseline), a função subsequente em pacientes tratados com citrato de sildenafila
foi melhor do que a vista em pacientes tratados com placebo. Ao mesmo tempo, a função durante o
tratamento foi melhor em pacientes tratados e que apresentavam função menos prejudicada no período
basal (baseline).
Virineo®
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Efeito de citrato de sildenafila na manutenção da ereção por escore no período basal (baseline)
Efeito de placebo na manutenção da ereção por escore no período basal (baseline)
Figura 1. Efeito de citrato de sildenafila e placebo na manutenção da ereção por escore no período
A frequência de pacientes relatando melhora de ereções em resposta a uma questão global em quatro dos
estudos de dose fixa, randomizados, duplo-cegos, paralelos, placebo-controlados (1797 pacientes) de 12 a
24 semanas de duração é mostrada na Figura 2. Estes pacientes tiveram disfunção erétil no período basal
(baseline) que foi caracterizada por escores médios de 2 (poucas vezes) nas principais questões de IIEF. A
disfunção erétil foi atribuída a etiologias orgânicas (58%, geralmente não caracterizadas, mas incluindo
diabetes e excluindo lesões da medula espinal), psicogênicas (17%) ou mistas (24%). 63%, 74% e 82%
dos pacientes com 50 mg de citrato de sildenafila, respectivamente, relataram uma melhora das suas
ereções comparado a 24% com placebo.
Nos estudos de titulação (n=644) (com a maioria dos pacientes eventualmente recebendo 100 mg) os
resultados foram semelhantes.
– Comprimido revestido - Bula para o profissional da saúde 4
Tratamento global p˂0,0001
Figura 2. Percentual de pacientes relatando uma melhora de ereções
Os pacientes nos estudos tiveram vários graus de DE. De um terço a metade dos pacientes nestes estudos
relatou relações sexuais bem sucedidas pelo menos uma vez durante um período inicial (run-in) sem
tratamento, de 4 semanas.
Em muitos dos estudos, tanto de desenho de dose fixa, quanto de titulação, foram preenchidos diários
pelos pacientes. Nestes estudos, envolvendo cerca de 1600 pacientes, as análises dos diários dos pacientes
não mostraram nenhum efeito de citrato de sildenafila no número de tentativas de relações sexuais (cerca
de 2 por semana), mas houve uma clara melhora relacionada à função sexual: as taxas de sucesso
semanais por paciente foram em média de 1,3 com 50-100 mg de citrato de sildenafila vs. 0,4 com
placebo; de modo semelhante, as taxas médias de sucesso por grupo (total de sucessos dividido pelo total
de tentativas) foram de cerca de 66% com citrato de sildenafila vs. cerca de 20% com placebo.
Durante 3 a 6 meses de tratamento duplo-cego ou estudos abertos de longo prazo (1 ano) poucos
pacientes saíram do tratamento ativo por algum motivo, incluindo falta de eficácia. No final do estudo de
longo prazo, 88% dos pacientes relataram que o citrato de sildenafila tinha melhorado as suas ereções.
Homens com DE não tratada tiveram escores do período basal (baseline) relativamente baixos para todos
os aspectos da função sexual medidos (utilizando uma escala de 5 pontos) no IIEF. O citrato de
sildenafila melhorou estes aspectos da função sexual: frequência, rigidez e manutenção de ereções,
frequência de orgasmos; frequência e nível de desejo; frequência, satisfação e prazer na relação sexual; e
satisfação geral no relacionamento.
Um estudo randomizado, duplo-cego, de doses flexíveis, placebo-controlado incluiu somente pacientes
com disfunção erétil atribuída a complicações do diabetes mellitus (n=268). Como nos outros estudos de
titulação, os pacientes eram iniciados com 50 mg e podiam ajustar a sua dose para cima para 100 mg ou
para baixo para 25 mg de citrato de sildenafila. Todos os pacientes, entretanto, estavam recebendo 50 mg
ou 100 mg no final do estudo. Houve uma melhora estatisticamente significativa nas duas principais
questões do IIEF (frequência de penetração bem-sucedida durante a atividade sexual e manutenção das
ereções após a penetração) com citrato de sildenafila comparado com placebo. Numa questão de melhora
global, 57% dos pacientes de citrato de sildenafila relataram ereções melhores contra 10% dos pacientes
de placebo. Os dados dos diários indicaram que com citrato de sildenafila, 48% das tentativas de relações
sexuais foram bem-sucedidas versus 12% com placebo.
Foi conduzido um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, de doses flexíveis (até 100 mg)
de pacientes com disfunção erétil resultante de lesão da medula espinal (n=178). As alterações do período
basal (baseline) nos escores de duas questões de desfecho (frequência de penetração bem-sucedida
durante a atividade sexual e manutenção das ereções após a penetração) foram altamente estatisticamente
significativas em favor de citrato de sildenafila. Numa questão de melhora global, 83% dos pacientes
relataram ereções melhores com citrato de sildenafila versus 12% com placebo. Os dados dos diários
24%
63%
74%
82%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Placebo
n=463
citrato de
sildenafila 25mg
n=214
sildenafila 50mg
n=391
sildenafila 100mg
n=380
%depacientesquerelatoumelhora
Grupos de tratamento
– Comprimido revestido - Bula para o profissional da saúde 5
indicaram que com citrato de sildenafila, 59% das tentativas de relações sexuais foram bem-sucedidas em
comparação com 13% com placebo.
Em todos os ensaios, o citrato de sildenafila melhorou as ereções de 43% de pacientes de prostatectomia
radical comparado a 15% com placebo.
As análises de subgrupo de respostas a uma questão de melhora global em pacientes com etiologia
psicogênica em dois estudos de dose fixa (n total = 179) e dois estudos de titulação (n total = 149)
mostraram que 84% dos pacientes de citrato de sildenafila relataram melhoras nas ereções comparado
com 26% dos pacientes de placebo. A alteração do período basal (baseline) nos escores nas duas questões
de desfecho (frequência de penetração bem-sucedida durante a atividade sexual e manutenção de ereções
após a penetração) foi estatisticamente significativa em favor de citrato de sildenafila. Os dados de diários
em dois dos estudos (n=178) mostraram taxas de relações sexuais bem-sucedidas por tentativa de 70%
para citrato de sildenafila e 29% para placebo.
Uma revisão de subgrupos populacionais demonstrou eficácia independente da gravidade, etiologia, raça
e idade no período basal (baseline). O citrato de sildenafila foi efetivo numa ampla faixa de pacientes com
DE, incluindo aqueles com uma história de doença arterial coronariana, hipertensão, outras doenças
cardíacas, doença vascular periférica, diabetes mellitus, depressão, revascularização miocárdica,
prostatectomia radical, ressecção transuretral da próstata (RTUP), lesão da medula espinal e em pacientes
em tratamento com antidepressivos/antipsicóticos e anti-hipertensivos/diuréticos.
A análise dos dados de segurança não mostrou nenhuma diferença aparente no perfil de efeitos colaterais
em pacientes tomando citrato de sildenafila com e sem medicação anti-hipertensiva. Esta análise foi
realizada retrospectivamente e não tinha poder para detectar qualquer diferença pré-especificada em
reações adversas.
Propriedades Farmacodinâmicas
A sildenafila sob a forma de sal citrato, é uma terapia oral para a disfunção erétil. A sildenafila é um
inibidor seletivo da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), específica do monofosfato de guanosina cíclico
(GMPc).
Mecanismo de Ação
O mecanismo fisiológico responsável pela ereção do pênis envolve a liberação de óxido nítrico nos
corpos cavernosos durante a estimulação sexual. O óxido nítrico, então, ativa a enzima guanilato ciclase,
que resulta no aumento dos níveis de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), produzindo um
relaxamento da musculatura lisa dos corpos cavernosos, permitindo o influxo de sangue. A sildenafila não
exerce um efeito relaxante diretamente sobre os corpos cavernosos isolados de humanos, mas melhora o
efeito do óxido nítrico através da inibição da fosfodiesterase tipo5 (PDE5), a qual é responsável pela
degradação do GMPc nos corpos cavernosos. Quando a estimulação sexual causa a liberação local de
óxido nítrico, a inibição da PDE5 causada pela sildenafila aumenta os níveis de GMPc nos corpos
cavernosos, resultando no relaxamento da musculatura lisa e no influxo de sangue nos corpos cavernosos.
A sildenafila, nas doses recomendadas, não exerce qualquer efeito na ausência de estimulação sexual.
Estudos in vitro mostraram que a sildenafila é seletiva para a PDE5.
Seu efeito é mais potente para a PDE5 quando comparado a outras fosfodiesterases conhecidas (10 vezes
para a PDE6, > 80 vezes para a PDE1 e > 700 vezes para a PDE2, PDE3, PDE4, PDE7 e PDE11). A
seletividade da sildenafila, aproximadamente 4000 vezes maior para a PDE5 versus a PDE3, é
importante, uma vez que a PDE3 está envolvida no controle da contratilidade cardíaca.
Estudos Clínicos
Cardíacos
Não foram observadas alterações clinicamente significativas no ECG de voluntários sadios do sexo
masculino que receberam doses únicas orais de sildenafila de até 100 mg. O valor máximo médio de
redução da pressão arterial sistólica na posição supina, após uma dose oral de 100 mg, foi de 8,3 mmHg.
O valor correspondente da pressão arterial diastólica foi de 5,3 mmHg. Um efeito mais significativo,
porém igualmente transitório, na pressão arterial foi observado em pacientes recebendo nitratos e citrato
de sildenafila concomitantemente (vide item 4. Contraindicações e vide item 6. Interações
Medicamentosas). Em um estudo dos efeitos hemodinâmicos de uma dose única oral de 100 mg de
sildenafila, em 14 pacientes com doença arterial coronária (DAC) grave (pelo menos uma artéria
coronária com estenose > 70%), a pressão sanguínea média sistólica e diastólica, no repouso, diminuiu
7% e 6%, respectivamente, comparada à linha de base. A pressão sanguínea sistólica pulmonar média
diminuiu 9%. A sildenafila não apresentou efeitos sobre o débito cardíaco, não prejudicou o fluxo de
sangue através das artérias coronárias com estenose e resultou em melhora (aproximadamente 13%) na
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reserva do fluxo coronário induzido por adenosina (tanto nas artérias com estenose como nas artérias de
referência). Em um estudo duplo-cego, placebo-controlado, 144 pacientes com disfunção erétil e angina
estável que estavam utilizando suas medicações antianginosas usuais (com exceção de nitratos) foram
submetidos a exercícios até o limite da ocorrência de angina. O tempo de exercício de esteira foi
significativa e estatisticamente superior (19,9 segundos; intervalo de confiança de 95%: 0,9 – 38,9
segundos) nos pacientes avaliáveis que haviam ingerido uma dose única de 100 mg de sildenafila, em
comparação aos pacientes que ingeriram placebo em dose única. O período médio de exercício (ajustado
para a linha de base) para o início da angina limitante foi de 423,6 segundos para sildenafila e de 403,7
segundos para o placebo. Foi realizado um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, com
dose flexível (sildenafila até 100 mg) em homens (n= 568) com disfunção erétil e hipertensão arterial
tomando dois ou mais medicamentos anti-hipertensivos. A sildenafila melhorou as ereções em 71% dos
homens comparado a 18% no grupo que recebeu placebo, e 62% de tentativas de relação sexual bem-
sucedidas no grupo que recebeu a sildenafila comparado a 26% no grupo que recebeu placebo. A
incidência de eventos adversos foi consistente quando comparado a outras populações de pacientes, assim
como em indivíduos que tomam três ou mais agentes anti-hipertensivos.
Visual
Utilizando-se o teste de coloração de Farnsworth-Munsell 100, foi observado em alguns indivíduos
alterações leves e transitórias na distinção de cores (azul/verde) 60 minutos após a administração de uma
dose de 100 mg; após 120 minutos da administração, não foram observados efeitos evidentes. O
mecanismo aceito para essa alteração na distinção de cores está relacionado à inibição da fosfodiesterase-
6 (PDE6), que está envolvida na cascata de fototransdução da retina. Estudos in vitro demonstram que a
sildenafila é 10 vezes menos potente na PDE6 do que na PDE5. A sildenafila não exerce efeitos sobre a
acuidade visual, sensibilidade de contrastes, eletroretinogramas, pressão intraocular ou pupilometria. Um
estudo clínico cruzado, placebo-controlado, com pacientes com degeneração macular precoce
comprovadamente relacionada à idade (n = 9), demonstrou que a sildenafila (dose única de 100 mg) foi
bem tolerada e não demonstrou alterações clinicamente significativas nos testes visuais conduzidos
(acuidade visual, escala de Amsler, discriminação de cores, simulação de luzes de trânsito, perímetro de
Humphrey e foto estresse).
Propriedades Farmacocinéticas
A sildenafila apresenta uma farmacocinética dose-proporcional, dentro do intervalo de doses
recomendadas. A sildenafila é eliminada predominantemente através do metabolismo hepático
(principalmente via citocromo P450 3A4), e é convertida a um metabólito ativo com propriedades
semelhantes à sildenafila inalterada.
Absorção
A sildenafila é rapidamente absorvida após administração oral, apresentando uma biodisponibilidade
absoluta média de 41% (variando entre 25 - 63%). A sildenafila, a uma concentração equivalente a 3,5
nM, inibe em 50% a atividade da enzima humana PDE5, in vitro. Em homens, a média da concentração
plasmática máxima de sildenafila livre, após a administração de uma dose única oral de 100 mg, é de
aproximadamente 18 ng/mL ou 38 nM. As concentrações plasmáticas máximas observadas são atingidas
de 30 a 120 minutos (em média 60 minutos) após uma dose oral, em jejum. Quando a sildenafila é
administrada com uma refeição rica em lípides, a taxa de absorção é reduzida, verificando-se um atraso
médio de 60 minutos no Tmáx e uma redução média de 29% na Cmáx, contudo, a extensão de absorção
não foi significativamente afetada (AUC diminuiu em 11%).
Distribuição
O volume médio de distribuição da sildenafila no estado de equilíbrio (Vss) (steady-state) é de 105 litros,
indicando sua distribuição nos tecidos. A sildenafila e o seu principal metabólito circulante, o N-desmetil,
apresentam uma ligação às proteínas plasmáticas de aproximadamente 96%. A ligação proteica é
independente da concentração total do fármaco. Com base nas medidas de sildenafila no sêmen de
voluntários sadios, foi demonstrado que menos de 0,0002% (em média 188 ng) da dose administrada
estava presente no sêmen dos pacientes, 90 minutos após a administração do fármaco.
Metabolismo
A sildenafila sofre depuração hepática principalmente pelas isoenzimas microssomais CYP3A4 (via
principal) e CYP2C9 (via secundária). O principal metabólito circulante, que mais tarde também é
metabolizado, resulta da N-desmetilação da sildenafila. Esse metabólito apresenta perfil de seletividade
para as PDE semelhante a da sildenafila e potência de inibição in vitro para a PDE5 de aproximadamente
– Comprimido revestido - Bula para o profissional da saúde 7
50% da verificada para o fármaco inalterado. As concentrações plasmáticas desse metabólito são de
aproximadamente 40% da verificada para a sildenafila em voluntários sadios. O metabólito N-desmetil é
amplamente metabolizado, apresentando meia-vida terminal de aproximadamente 4 h.
Eliminação
O clearance total da sildenafila é de 41 L/h, com meia-vida terminal de 3-5 horas. Após administração
oral ou intravenosa, a sildenafila é excretada sob a forma de metabólitos, predominantemente nas fezes
(aproximadamente 80% da dose oral administrada) e em menor quantidade na urina (aproximadamente
13% da dose oral administrada).
Farmacocinética em grupos de pacientes especiais
Idosos
Voluntários sadios idosos (65 anos ou mais) apresentaram uma redução no clearance da sildenafila,
resultando em concentrações plasmáticas aproximadamente 90% maiores de sildenafila e o metabólito
ativo N-desmetil comparado àquelas observadas em voluntários sadios mais jovens (18-45 anos). Devido
a diferenças de idade na ligação às proteínas plasmáticas, o aumento correspondente na concentração
plasmática da sildenafila livre foi de aproximadamente 40%.
Insuficiência Renal
Em voluntários com insuficiência renal leve (clearance de creatinina = 50-80 mL/min) e moderada
(clearance de creatinina = 30-49 mL/min), a farmacocinética a uma dose única oral de sildenafila (50 mg)
não foi alterada.
Em voluntários com insuficiência renal grave (clearance de creatinina ≤ 30 mL/min), o clearance da
sildenafila se mostrou reduzido, resultando em um aumento da AUC (100%) e da Cmáx (88%)
comparado com indivíduos de idade semelhante, sem insuficiência renal (vide item 8. Posologia e Modo
de Usar). Além disso, os valores da AUC e Cmáx do metabólito N-desmetil foram significativamente
aumentados em 200% e 79%, respectivamente, em indivíduos com insuficiência renal grave comparado a
indivíduos com função renal normal.
Insuficiência Hepática
Em voluntários com cirrose hepática (classe A e B de Child-Pugh) o clearance da sildenafila foi reduzido,
resultando em um aumento da AUC (85%) e da Cmáx (47%) comparado com indivíduos de idade
semelhante, sem insuficiência hepática (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). A farmacocinética da
sildenafila em pacientes com insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh) não foi estudada.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Carcinogênese, Mutagênese, Prejuízo da Fertilidade
A sildenafila não foi carcinogênica quando administrada a ratos por 24 meses, com uma dose que resultou
em uma exposição sistêmica total ao fármaco (AUCs), para a sildenafila livre e seu principal metabólito,
de 29 e 42 vezes (para ratos machos e fêmeas, respectivamente) as exposições observadas em homens que
receberam a Dose Máxima Recomendada para Humanos (DMRH) de 100 mg de sildenafila. A sildenafila
não foi carcinogênica quando administrada a camundongos por um período de 18-21 meses em doses de
até a Dose Máxima Tolerada (DMT) de 10 mg/kg/dia, aproximadamente 0,6 vezes a DMRH na base de
mg/m2. A sildenafila foi negativa nos testes in vitro realizados em células bacterianas e em células do
ovário de hamster chinês para a detecção de mutagenicidade, assim como nos testes in vitro em linfócitos
humanos e in vivo em micronúcleo de camundongo para a detecção de clastogenicidade. Não houve
prejuízo da fertilidade em ratos que receberam sildenafila em doses de até 60 mg/kg/dia por 36 dias
(fêmeas) e 102 dias (machos), uma dose que produziu um valor de AUC de mais de 25 vezes a AUC
observada em homens. Não houve efeito sobre a motilidade ou morfologia do espermatozoide após dose
única oral de 100 mg de citrato de sildenafila em voluntários sadios.
O uso do Virineo® está contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao fármaco ou a
qualquer componente da fórmula. Foi demonstrado que o citrato de sildenafila potencializa o efeito
hipotensor dos nitratos de uso agudo e crônico, estando, portanto, contraindicada a administração a
pacientes que estejam usando concomitantemente qualquer forma doadora de óxido nítrico, nitratos
orgânicos ou nitritos orgânicos; tanto os de uso frequente quanto os de uso intermitente (vide item 6.
Interações Medicamentosas).
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes em tratamento com medicamentos que
contenham qualquer forma doadora de óxido nítrico, nitratos orgânicos ou nitritos orgânicos.
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Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres.
Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.
6. INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS
Efeitos de outros medicamentos sobre a sildenafila
Estudos in vitro
O metabolismo da sildenafila é mediado principalmente pelas isoformas do citocromo P450 (CYP), 3A4
(via principal) e 2C9 (via secundária). Portanto, inibidores dessas isoenzimas podem reduzir o clearance
da sildenafila e os indutores podem aumentá-lo.
Estudos in vivo
Os dados farmacocinéticos populacionais de pacientes em estudos clínicos indicaram uma diminuição do
clearance da sildenafila quando coadministrada com inibidores do citocromo CYP3A4 (tais como o
cetoconazol, eritromicina ou cimetidina).
A cimetidina (800 mg), um inibidor do citocromo P450 e um inibidor CYP3A4 não-específico, causou
um aumento de 56% na concentração plasmática da sildenafila, quando coadministrada com citrato de
sildenafila 50 mg a voluntários sadios.
Quando uma dose única de 100 mg de citrato de sildenafila foi administrada com eritromicina, um
inibidor moderado do CYP3A4, no estado de equilíbrio (500 mg, 2 vezes por dia por 5 dias) houve um
aumento de 182% na exposição sistêmica à sildenafila (AUC). Além disso, a coadministração de
sildenafila (100 mg em dose única) e saquinavir (um inibidor da protease HIV), que também é um
inibidor do CYP3A4, no estado de equilíbrio (1200 mg, 3 vezes por dia), resultou em um aumento de
140% na Cmáx e de 210% na AUC da sildenafila. A sildenafila não afetou a farmacocinética do
saquinavir (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).
Espera-se que inibidores mais potentes do CYP3A4, tais como o cetoconazol e o itraconazol, apresentem
efeitos maiores.
A coadministração de sildenafila (100 mg em dose única) e ritonavir (um inibidor da protease HIV), que
também é um potente inibidor do citocromo P450, no estado de equilíbrio (500 mg, 2 vezes por dia),
resultou em um aumento de 300% (4 vezes) na Cmáx na sildenafila e de 1000% (11 vezes) na AUC
plasmática da sildenafila. Após 24 horas, os níveis de sildenafila no plasma ainda eram de
aproximadamente 200 ng/mL, comparados a aproximadamente 5 ng/mL quando a sildenafila foi
administrada sozinha. Este dado é consistente com os efeitos marcantes do ritonavir em um espectro
variado de substratos do citocromo P450. A sildenafila não apresentou qualquer efeito sobre a
farmacocinética do ritonavir (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).
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Quando a dose de sildenafila foi administrada, conforme recomendação, em pacientes recebendo
inibidores potentes do citocromo CYP3A4, a concentração plasmática máxima de sildenafila livre não foi
superior a 200 nM em todos os indivíduos avaliados, e foram consistentemente bem toleradas.
Doses únicas de antiácidos (hidróxido de magnésio/hidróxido de alumínio) não afetam a
biodisponibilidade de citrato de sildenafila.
Em um estudo com voluntários saudáveis do sexo masculino, a coadministração do antagonista de
endotelina, bosentana (um indutor do CYP3A4 [moderado], CYP2C9 e possivelmente do CYP2C19) no
estado de equilíbrio (125 mg, duas vezes por dia) com sildenafila no estado de equilíbrio (80 mg, três
vezes por dia) resultou em uma redução de 62,6% e 55,4% na AUC e na Cmáx da sildenafila,
respectivamente. A sildenafila aumentou a AUC e a Cmáx do bosentana em 49,8% e 42%,
respectivamente. Espera-se que a administração concomitante de indutores potentes do CYP3A4, como a
rifampicina, cause reduções ainda maiores nas concentrações plasmáticas da sildenafila.
Os dados farmacocinéticos dos pacientes incluídos em estudos clínicos não demonstraram qualquer efeito
da medicação concomitante sobre a farmacocinética da sildenafila, quando essas medicações foram
agrupadas da seguinte forma: inibidores do citocromo CYP2C9 (tais como tolbutamida, varfarina),
inibidores do citocromo CYP2D6 (tais como os inibidores seletivos da recaptação de serotonina,
antidepressivos tricíclicos), tiazidas e diuréticos relacionados, inibidores da enzima conversora de
angiotensina (IECA) e bloqueadores de canais de cálcio. A AUC do metabólito ativo, N-desmetil
sildenafila, estava aumentada em 62% por diuréticos de alça e poupadores de potássio e 102% pelos beta-
bloqueadores não específicos. Não se espera que estes efeitos sobre o metabólito tenham consequências
clínicas.
Em voluntários sadios do sexo masculino não existiram evidências sobre o efeito da azitromicina (500 mg
diários, por 3 dias) na AUC, Cmáx, Tmáx, constante da taxa de eliminação ou na meia-vida da sildenafila
ou de seu principal metabólito circulante.
Efeitos do citrato de sildenafila sobre outros medicamentos
A sildenafila é um fraco inibidor isoformas do citocromo P450, isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e
3A4 (IC50 > 150 mM). Uma vez que o pico de concentração plasmática da sildenafila é de
aproximadamente 1 mM após as doses recomendadas, é improvável que o citrato de sildenafila altere o
clearance dos substratos dessas isoenzimas.
Foi demonstrado que o citrato de sildenafila potencializa o efeito hipotensor da terapêutica com nitratos,
tanto de uso agudo quanto crônico. Portanto, o uso de qualquer forma doadora de óxido nítrico, nitratos
ou nitritos orgânicos, de uso regular ou intermitente com citrato de sildenafila, é contraindicado (vide
item 4.Contraindicações).
Em 3 estudos específicos de interação fármaco-farmaco, o α-bloqueador doxazosina (4 mg e 8 mg) e
sildenafila (25 mg, 50 mg ou 100 mg) foram administrados simultaneamente a pacientes com hiperplasia
prostática benigna (HPB) estável em tratamento com doxazosina. Foi observado, nesta população de
estudo, que as reduções adicionais médias da pressão sanguínea na posição supina foi de 7/7 mmHg, 9/5
mmHg e 8/4 mmHg, e as reduções adicionais médias da pressão sanguínea em pé foi de 6/6 mmHg, 11/4
mmHg e 4/5 mmHg, respectivamente. Quando a sildenafila é coadministrada com doxazosina em
pacientes estáveis em terapia com doxazosina, houve relatos infrequentes de pacientes que apresentaram
hipotensão postural sintomática. Estes relatos incluíram tontura e sensação de cabeça vazia, mas sem
desmaio. A coadministração de sildenafila a pacientes em terapia com α-bloqueadores pode levar à
hipotensão sintomática em alguns poucos indivíduos suscetíveis (vide itens 5. Advertências e Precauções
e 8. Posologia e Modo de Usar).
Não foi demonstrada interação significativa quando a sildenafila (50 mg) foi coadministrada com a
tolbutamida (250 mg) ou varfarina (40 mg), sendo que ambas são metabolizadas pelo citocromo
CYP2C9.
O citrato de sildenafila (100 mg) não afetou a farmacocinética do estado de equilíbrio dos inibidores da
protease HIV, saquinavir e ritonavir, ambos substratos do citocromo CYP3A4. (vide item 6. Interações
Medicamentosas – Efeitos de outros medicamentos sobre a sildenafila).
O citrato de sildenafila em estado de equilíbrio (80 mg, três vezes ao dia) resultou em um aumento de
49,8% na AUC do bosentana e um aumento de 42% na Cmáx do bosentana (125 mg, duas vezes ao dia)
(vide item 6. Interações Medicamentosas – Efeitos de outros medicamentos sobre a sildenafila).
O citrato de sildenafila (50 mg) não potencializou o aumento no tempo de sangramento provocado pelo
ácido acetilsalicílico (150 mg).
O citrato de sildenafila (50 mg) não potencializou os efeitos hipotensores do álcool em voluntários sadios
com níveis médios máximos de álcool no sangue de 0,08% (80 mg/dL).
– Comprimido revestido - Bula para o profissional da saúde 11
Não foi observada interação quando a sildenafila (100 mg) foi coadministrada com anlodipino em
pacientes hipertensos. A média da redução adicional da pressão arterial na posição supina foi de 8 mmHg
(sistólica) e 7mmHg (diastólica).
A análise de dados sobre segurança não demonstrou qualquer diferença no perfil de efeitos colaterais em
pacientes tratados com citrato de sildenafila, na presença e ausência de medicação anti-hipertensiva.
Virineo® comprimidos revestidos deve ser conservado a temperatura ambiente (entre 15 e 30°C),
protegido da luz e umidade.
O prazo de validade deste medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote, data de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Virineo®
apresenta-se como comprimido oblongo, semiabaulado, revestido de cor azul e isento de
partículas estranhas.
Antes de usar, observar o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Os comprimidos de Virineo® destinam-se à administração por via oral.
Uso em Adultos
Para a maioria dos pacientes, a dose recomendada é de 50 mg em dose única, administrada, quando
necessária, aproximadamente 1 hora antes da relação sexual. De acordo com a eficácia e tolerabilidade, a
dose pode ser aumentada para uma dose máxima recomendada de 100 mg ou diminuída para 25 mg. A
dose máxima recomendada é de 100 mg. A frequência máxima recomendada de Virineo® é de 1 vez ao
dia.
Uso em pacientes com insuficiência renal
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (clearance de
creatinina =30 – 80 mL/min). Uma vez que o clearance da sildenafila é reduzido em pacientes com
insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min), uma dose de 25 mg deve ser
considerada.
Uso em pacientes com insuficiência hepática
Uma vez que o clearance da sildenafila é reduzido em pacientes com insuficiência hepática (classe A ou
B de Child-Pugh) (por ex.: cirrose), uma dose de 25 mg deve ser considerada. A farmacocinética da
sildenafila em pacientes com insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh) não foi estudada.
Uso em pacientes que utilizam outras medicações
Considerando a extensão da interação em pacientes em tratamento concomitante com sildenafila e
ritonavir (vide item 6. Interações Medicamentosas), recomenda-se não exceder a dose única máxima de
25 mg de sildenafila em um período de 48 horas. Uma dose inicial de 25 mg deve ser considerada em
pacientes recebendo terapia concomitante com inibidores da CYP3A4 (por ex.: eritromicina, saquinavir,
cetoconazol, itraconazol) (vide item 6. Interações Medicamentosas). A fim de diminuir o potencial de
desenvolver hipotensão postural, o paciente deve estar estável durante a terapia com α-bloqueadores antes
de iniciar o tratamento com sildenafila. Além disso, deve-se considerar a menor dose de sildenafila para
iniciar a terapia (vide item 5. Advertências e Precauções e item 6. Interações Medicamentosas).
Foi demonstrado que o citrato de sildenafila potencializa o efeito hipotensor dos nitratos. Portanto, a
administração a pacientes que fazem uso de medicamentos doadores de óxido nítrico ou nitratos sob
qualquer forma, é contraindicada.
Uso em Crianças
Virineo® não é indicado para o uso em crianças (< 18 anos).
Uso em Idosos
O ajuste de dose não é necessário para pacientes idosos.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
VP/VPS
Comprimido
Revestido
50mg
06/03/2015 0200339/15-2
10756 - SIMILAR -
Notificação de
alteração de texto de
bula para adequação
à intercambialidade
bula para adequação à
intercambialidade
06/03/2015
- Adição da frase sobre
intercambialidade, segundo RDC nº
58/2014.
10450 - SIMILAR –
Alteração de Texto
de
Bula – RDC 60/12
Alteração de Texto de
- QUAIS OS MALES QUE ESSE
MEDICAMENTO PODE ME
CAUSAR?
- RESULTADOS DE EFICÁCIA
- ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
- POSOLOGIA E MODO DE USAR