Bula do Zelboraf para o Profissional

Zelboraf®

(vemurafenibe)

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Comprimidos revestidos

240 mg

1

Roche

vemurafenibe

Inibidor seletivo da quinase oncogênica serina-treonina BRAF

APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos de 240 mg, em caixa que contém 56 comprimidos

VIA DE ADMINISTRAÇÃO

Via oral

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Princípio ativo: 240 mg de vemurafenibe na forma de dispersão sólida em hipromelose acetato succinato.

Excipientes: dióxido de silício, croscarmelose sódica, hiprolose e estearato de magnésio. Componentes do

revestimento: álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido férrico vermelho.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Zelboraf®

é indicado para o tratamento de melanoma positivo para mutação BRAF V600E irressecável ou

metastático, quando detectado por um teste aprovado pela ANVISA.

A eficácia de Zelboraf®

foi avaliada em 675 pacientes de um estudo clínico Fase III1

e 132 pacientes de um estudo

clínico Fase II.2

Antes da inclusão no estudo, amostras de tumores de todos os pacientes foram testadas para verificar

a presença de uma mutação BRAF V600 pelo teste de mutação cobas®

4800 BRAF V600.

Pacientes sem Tratamento Prévio1

Um estudo Fase III, aberto, multicêntrico, internacional, randomizado apoia o uso de Zelboraf®

em pacientes sem

tratamento prévio que apresentem melanoma irressecável ou metastático positivo para mutação BRAF V600. Os

pacientes foram randomizados para tratamento com Zelboraf®

(960 mg, duas vezes ao dia) ou dacarbazina (1.000

mg/m2

a cada três semanas).

No total, 675 pacientes foram randomizados para Zelboraf®

(n = 337) ou dacarbazina (n = 338). A randomização foi

estratificada de acordo com o estágio da doença, DHL, classificação ECOG e região geográfica. As características

iniciais foram bem equilibradas entre os grupos de tratamento. Para pacientes randomizados para Zelboraf®

, a

maioria dos pacientes era do sexo masculino (59%) e branco (99%), a mediana da idade era de 56 anos (28% tinham

65 anos ou mais), todos os pacientes apresentavam classificação ECOG de 0 ou 1, e a maioria dos pacientes

apresentava doença em estágio M1c (66%). Os desfechos co-primários de eficácia do estudo foram sobrevida global

(SG) e sobrevida livre de progressão (SLP). Os desfechos-chave secundários incluíram porcentagem de melhor

resposta total confirmada (TR) e duração da resposta.

Foram observadas melhoras estatística e clinicamente significativas nos desfechos co-primários de sobrevida global

(SG) (p < 0,0001) e sobrevida livre de progressão (SLP) (p < 0,0001) (teste log-rank não estratificado). A sobrevida

global foi mais prolongada com Zelboraf®

, em comparação com dacarbazina, com razão de risco (Hazard Ratio) de

0,37 (IC 95%: 0,26; 0,55), o que representa redução de 63% do risco de óbito com Zelboraf®

, em comparação com

dacarbazina. As estimativas de Kaplan-Meier (K-M) das porcentagens de sobrevida em seis meses foram de 84% (IC

95%: 78%, 89%) para Zelboraf®

e 64% (IC 95%: 56%, 73%) para dacarbazina. No momento da análise, estimativas

de K-M para SG mediana para os dois braços de tratamento foram consideradas não confiáveis, por causa do

2

pequeno número de pacientes em acompanhamento depois do mês 7. SLP de acordo com avaliação do investigador

foi mais prolongada com Zelboraf®

, em comparação com dacarbazina, com razão de risco (Hazard Ratio) para

progressão ou óbito (SLP) de 0,26 (IC 95%: 0,20; 0,33), o que representa redução de 74% no risco de progressão ou

óbito para Zelboraf®

, em comparação com dacarbazina. A estimativa de Kaplan-Meier das porcentagens de SLP em

seis meses foi de 47% (IC 95%: 38%, 55%) para Zelboraf®

e 12% (IC 95%: 7%, 18%) para dacarbazina. O

desfecho secundário de porcentagem de melhor resposta total confirmada (RP + RC), de acordo com avaliação do

investigador, foi significativamente melhor (p < 0,0001) no braço de Zelboraf®

(48,4%) (IC 95%: 41,6%, 55,2%),

em comparação com o braço de dacarbazina (5,5%) (IC 95%: 2,8%, 9,3%). Doença estável, avaliada de acordo com

os critérios internacionais de RECIST 1.1, foi observada em 37% dos pacientes tratados com Zelboraf®

e 24% dos

pacientes tratados com dacarbazina.

Melhora em SG, SLP e melhor resposta total confirmada (TR) a favor do tratamento com Zelboraf®

foram

geralmente observadas em todos os subgrupos (idade, sexo, DHL inicial, classificação ECOG, estágio de doença

metastática) e regiões geográficas. O tempo mediano de acompanhamento para SG no grupo de Zelboraf®

foi de

3,75 meses (intervalo de 0,3 a 10,8) e no grupo dacarbazina foi de 2,33 meses (intervalo < 0,1 a 10,3).

Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 1 e Figuras 1 e 2.

Tabela 1. Eficácia de Zelboraf®

em pacientes sem tratamento prévio com melanoma positivo para mutação BRAF

V600

Zelboraf®

(n = 336)

Dacarbazina

Valor de pc

Sobrevida global*

Razão de risco (Hazard Ratio)

(IC 95%)a

0,37

(0,26; 0,55) < 0,0001

Porcentagem de sobrevida em seis

meses

(IC 95%)b

84%

(78%, 89%)

64%

(56%, 73%) -

Sobrevida livre de progressão

0,26

(0,20; 0,33) < 0,0001

SLP mediana (meses)

5,32

(4,86; 6,57)

1,61

(1,58; 1,74) -

a

Razão de risco estimada usando modelo de Cox; uma razão de risco < 1 favorece Zelboraf®

b

Estimativa de Kaplan-Meier

c

Teste log-rank não estratificado

* No momento da análise, estimativas de Kaplan-Meier de SG mediana para os dois braços de tratamento foram

consideradas não confiáveis, por causa do pequeno número de pacientes no acompanhamento (< 10%) depois do mês

7, com base nas recomendações em Pocock e colaboradores.3

3

Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida global - pacientes sem tratamento prévio

Sobrevida

Vemurafenibe

Tempo (meses)

n em risco

Teste Log-Rank

P <0,0001

Figura 2. Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão - pacientes sem tratamento prévio

P < 0,0001

Tempo (Meses)

nemrisco

VemurafenibeDacarbazina

4

A proporção de pacientes com melhora em seu estado clínico geral de acordo com avaliação médica foi maior no

grupo de Zelboraf®

(63,4%) (IC 95%: 57%, 69%) que no grupo de dacarbazina (20,2%) (IC 95%: 15%, 26%).

Pacientes com falha de pelo menos uma terapia sistêmica prévia2

Um estudo Fase II de braço único, multicêntrico, multinacional foi conduzido com 132 pacientes com melanoma

metastático que tinham recebido pelo menos uma terapia prévia. A idade mediana foi de 52 anos, e 19% dos

pacientes tinham mais que 65 anos. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (61%), branca (99%) e

apresentava doença estágio M1c (61%). Quarenta e nove por cento dos pacientes tinham falhado em duas ou mais

terapias prévias. A duração mediana de acompanhamento foi de 6,87 meses (intervalo de 0,6 a 11,3).

O desfecho primário de porcentagem de melhor resposta total confirmada (RP + RC), conforme avaliação de um

comitê de revisão independente (CRI), foi de 52% (IC 95%: 43%, 61%). O tempo mediano até a resposta foi de 1,4

mês, com 75% das respostas ocorrendo em torno de 1,6 mês de tratamento. A duração mediana de resposta pelo CRI

foi de 6,5 meses (IC 95%: 5,6, não alcançado). Foi observada doença estável por RECIST 1.1 em 30% dos

pacientes. A sobrevida global mediana não havia sido alcançada (IC 95%: 9,5, não alcançada), e a porcentagem de

sobrevida em seis meses foi de 77% (IC 95%: 70%, 85%). A SLP mediana foi de 6,1 meses (IC 95%: 5,5; 6,9) e a

porcentagem de SLP em seis meses foi de 52% (IC 95%: 43%, 61%).

Referências bibliográficas

1. Clinical Study Report - NO25026. A randomized, open-label, controlled, multicenter Phase 3 study in previously

untreated patients with unresectable Stage IIIc or IV melanoma with V600E BRAF mutation receiving RO5185426

or dacarbazine. Research Report Number 1039652. April 2011 (CDS Vs 1.0)

2. Clinical Study Report - NP22657. An Open-Label, Multi-Center, Phase II Study of Continuous Oral Dosing of

RO5185426 in Previously Treated Patients With Metastatic Melanoma. Report No. 1038633. April 2011 (CDS Vs

1.0)

3. Pocock SJ, Clayton TC, Altman DG. Survival plots of time-to-event outcomes in clinical trials: good practice and

pitfalls. The Lancet. Vol 359 May 11, 2002. (CDS Vs 1.0)

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação: Zelboraf®

é um inibidor de quinase serina-treonina BRAF. Mutações no gene BRAF resultam

em ativação constitutiva da proteína BRAF, que pode causar proliferação celular sem associação com fatores de

crescimento.

Dados pré-clínicos gerados por testes bioquímicos demonstram que Zelboraf®

pode inibir potentemente as quinases

BRAF com ativação de mutações no códon 600 (veja tabela a seguir).

Tabela 2. Atividade quinase inibitória de Zelboraf®

contra diferentes BRAF quinases

Quinase

Frequência esperada em

melanoma com mutação V600

positiva*

Concentração inibitória 50 (nM)

BRAFV600E 87,3% 10

BRAFV600K 7,9% 7

BRAFV600R 1% 9

BRAFV600D <0,2% 7

BRAFV600G <0,1% 8

BRAFV600M <0,1% 7

BRAFV600A <0,1% 14

5

BRAFWT NA 39

* Estimado de 16.403 melanomas com mutação BRAF no códon 600 na base de dados pública COSMIC, lançamento 71

(novembro 2014).

Este efeito de inibição foi confirmado na fosforilação ERK e testes de anti-proliferação celular em células

disponíveis de melanoma expressando mutação BRAF V600. Em testes de anti-proliferação celular, a concentração

inibitória 50 (IC50) contra as linhagens celulares mutadas V600 (linhagens celulares mutadas V600E, V600R,

V600D e V600K) variou de 0,016 a 1,131 µM, ao passo que IC 50 contra linhagens celulares tipo BRAF selvagem

foram 12,06 e 14,32 µM, respectivamente.

Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos para Zelboraf®

foram determinados usando análise não compartimental em um

estudo Fase I e um estudo Fase III. As médias de Cmáx, Cmin e AUC (área sob a curva)0-12h foram de,

aproximadamente, 62 µg/mL, 53 µg/mL e 600 µg*h/mL. A análise de farmacocinética (PK) populacional usando

dados agrupados de 458 pacientes estimou a mediana de Cmáx, Cmin e AUC em estado de equilíbrio dinâmico como

sendo de 62 µg/mL, 59 µg/mL e 734 µg*h/mL, respectivamente. A estimativa de razão de acumulação mediana para

um esquema duas vezes por dia é de 7,36. Demonstrou-se que a farmacocinética de Zelboraf®

é proporcional à dose

entre 240 e 960 mg, duas vezes por dia, e a análise de farmacocinética populacional também confirmou que a

farmacocinética de Zelboraf®

é linear.

Absorção: Zelboraf®

é absorvido com uma mediana de Tmáx de, aproximadamente, quatro horas após uma dose

única de 960 mg (quatro comprimidos de 240 mg). Zelboraf®

apresenta acumulação acentuada depois de

administração repetida de 960 mg, duas vezes por dia, com elevada variabilidade entre pacientes. Em um estudo

Fase II, a concentração plasmática média de Zelboraf®

, quatro horas depois da administração, aumenta de 3,6

µg/mL no dia 1 até 49,0 µg/mL no dia 15 (intervalo de 5,4 a 118 µg/mL).

Em estado de equilíbrio dinâmico (alcançado no dia 15 em 80% dos pacientes), a exposição média de Zelboraf®

no

plasma é estável (concentrações antes e duas a quatro horas depois da dose matinal), como indicado pela razão

média de 1,13.

Observou-se variabilidade acentuada entre pacientes com semelhante exposição plasmática em estado de equilíbrio

dinâmico, independentemente da redução da dose.

Depois da administração oral, a constante de porcentagem de absorção para a população de pacientes com melanoma

metastático é estimada em 0,19 h-1

(com 101% de variabilidade entre pacientes).

Distribuição: o volume de distribuição aparente populacional para Zelboraf®

em pacientes com melanoma

metastático é estimado em 91 L (com variabilidade de 64,8% entre os pacientes). É altamente ligado a proteínas

plasmáticas humanas in vitro (> 99%).

Metabolismo: as proporções relativas de Zelboraf®

e os seus metabólicos foram caracterizados em um estudo de

equilíbrio de massa humana com uma dose única de vemurafenibe marcado com C14

administrado oralmente no estado

de equilíbrio.

Em média, 95% da dose foi recuperada dentro de 18 dias. A maior parte (94%) nas fezes e < 1% recuperada da

urina. Enquanto a CYP3A4 é a enzima primária responsável pelo metabolismo de Zelboraf®

in vitro, metabolitos

conjugados (glucuronidação e glicosilação) foram também identificados em humanos. No entanto, o composto-mãe era

o componente predominante no plasma (95%). Embora o metabolismo não pareça resultar em uma quantidade relevante

de metabólito no plasma, a importância do metabolismo para a excreção não pode ser excluída.

Início da ação: no estudo NO25026, o tempo até resposta foi avaliado em pacientes com resposta confirmada.

Avaliações tumorais foram realizadas a cada 6 semanas nas primeiras 12 semanas e a cada 9 semanas durante o

restante do tratamento. Entre os 106 pacientes do braço de Zelboraf® com resposta confirmada, o tempo mediano

6

até resposta foi de 1,45 mês (variação: 1,0 a 5,5). A maioria desses pacientes (75%) respondeu ao tratamento com

Zelboraf® já na primeira avaliação tumoral pós-basal (1,6 mês).

Eliminação: a eliminação aparente populacional de Zelboraf®

em pacientes com melanoma metastático é estimada

em 29,3 L/dia (com variabilidade entre pacientes de 31,9%). A mediana de meia-vida de eliminação individual para

Zelboraf®

é de 56,9 horas (o intervalo entre os percentis 5º e 95º é de 29,8 - 119,5 horas).

Farmacocinética em populações especiais

Idosos: com base na análise de farmacocinética populacional, a idade não tem efeito estatisticamente significativo

sobre a farmacocinética de Zelboraf®

.

Sexo: na análise de farmacocinética populacional, descobriu-se que o sexo é estatisticamente significativo na

explicação da variabilidade entre os pacientes, com uma eliminação aparente 17% maior e um volume aparente de

distribuição 48% maior em homens. No entanto, os resultados da análise populacional mostraram que as diferenças

em exposição são relativamente pequenas (com uma AUC12 horas e Cmáx em estado de equilíbrio dinâmico estimadas

de 792 µg*h/mL e 67 µg/mL em mulheres e 696 µg*h/mL e 63 µg/mL em homens, respectivamente), indicando que

não existe necessidade de ajuste de dose com base no sexo.

Crianças: nenhum estudo foi conduzido para investigar a farmacocinética de Zelboraf®

em crianças.

Insuficiência renal: não foram conduzidos estudos farmacocinéticos de Zelboraf®

em pacientes com função renal

comprometida.

Insuficiência hepática: com base em dados pré-clínicos e no estudo de equilíbrio de massa humano, Zelboraf®

é

eliminado principalmente pelo fígado. Não foi conduzido nenhum estudo farmacocinético de Zelboraf®

em

pacientes com insuficiência hepática.

5. ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES

6. INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS

8. POSOLOGIA E MODO

DE USAR

Gerais

Pacientes tratados com Zelboraf®

precisam ser portadores de tumor com mutação BRAF V600E positiva confirmada

por um teste validado.

Doenças malignas

Carcinoma Espinocelular Cutâneo (CEC)

Foram reportados casos de CEC (que incluem os classificados como queratoacantoma ou queratoacantoma do tipo

misto) em pacientes tratados com Zelboraf®

(vide item “Reações Adversas”). CEC geralmente ocorreu

precocemente no decorrer do tratamento. Os fatores de risco potenciais associados com CEC, em estudos clínicos de

Zelboraf®

, incluíram idade (> 65 anos), câncer cutâneo prévio e exposição crônica ao sol. Casos de CEC foram

tipicamente tratados com excisão simples, e os pacientes puderam continuar o tratamento sem ajuste da dose.

Recomenda-se que todos os pacientes sejam submetidos à avaliação dermatológica antes do início da terapia e sejam

monitorados rotineiramente enquanto estiverem em terapia. Qualquer lesão cutânea suspeita deve ser retirada,

enviada para avaliação dermatopatológica e tratada em conformidade com o padrão local de tratamento. O

monitoramento deve continuar durante seis meses depois da descontinuação de Zelboraf®

ou até o início de outra

terapia antineoplásica.

7

Os pacientes devem ser orientados a informar ao seu médico sobre a eventual ocorrência de qualquer alteração

cutânea.

Carcinoma espinocelular não cutâneo (CEC não cutâneo)

Têm sido reportados casos de CEC não cutâneo envolvendo pacientes recebendo Zelboraf®

. Os pacientes devem ser

submetidos a exame de cabeça e pescoço, constituído, pelo menos, de uma inspeção visual de mucosa oral e

palpação de linfonodos antes do início do tratamento e a cada três meses durante o tratamento. Além disso, os

pacientes devem ser submetidos à Tomografia Computadorizada (TC) de tórax antes do início do tratamento e a cada

seis meses durante o tratamento. Exames pélvicos (para mulheres) e exames anais são recomendados antes e no final

do tratamento ou quando considerados clinicamente indicados.

Depois da descontinuação de Zelboraf®

, o monitoramento para CEC não cutâneo deve continuar durante até seis

meses ou até o início de outra terapia antineoplásica. Achados anormais devem ser avaliados conforme indicação

clínica.

Novo melanoma primário

Novos melanomas primários têm sido reportados em estudos clínicos. Os casos foram tratados com ressecção e os

pacientes continuaram em tratamento sem ajuste de dose. Monitoramento de lesões de pele deve ocorrer conforme

descrito acima para CEC.

Outras doenças malignas

Com base no mecanismo de ação, Zelboraf®

pode causar progressão de cânceres associados com mutações RAS

(vide item “Reações Adversas”, Pós-comercialização). Zelboraf®

deve ser usado com cautela em pacientes com

câncer associado à mutação RAS prévio ou concomitante.

Reações de hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade graves, que incluem anafilaxia, foram reportadas em associação com Zelboraf®

(vide

itens “Reações Adversas” e “Contraindicações”). Reações de hipersensibilidade graves incluem erupção

generalizada e eritema ou hipotensão. O tratamento com Zelboraf®

deve ser definitivamente descontinuado em

pacientes que apresentaram reação grave de hipersensibilidade.

Reações dermatológicas

Reações dermatológicas graves têm sido reportadas em pacientes recebendo Zelboraf®

, incluindo casos raros de

síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica no estudo clínico pivotal. Reação ao medicamento com

eosinofilia e sintomas sistêmicos (síndrome DRESS) tem sido relatada em associação com Zelboraf®

(vide item

“Reações Adversas”, Pós-comercialização). O tratamento com Zelboraf®

pacientes que experimentaram reação dermatológica grave.

Potencialização da toxicidade à radiação

Casos de dermatite relacionada à radiação e sensibilização à radiação foram reportados em pacientes tratados com

radiação antes, durante ou após o tratamento com Zelboraf®

(vide itens “Interações medicamentosas” e “Reações

Adversas”, Pós-comercialização).

deve ser usado com cautela quando administrado concomitantemente ou após o tratamento com radiação.

Prolongamento de QT

Prolongamento de QT dependente de exposição foi observado em um sub-estudo Fase II não controlado, aberto,

sobre QT, em pacientes com melanoma metastático previamente tratados (vide item “Reações Adversas”). O

prolongamento de QT pode levar a risco aumentado de arritmias ventriculares, que inclui Torsade de Pointes. O

8

tratamento com Zelboraf®

não é recomendado a pacientes com anormalidades eletrolíticas não corrigíveis, síndrome

de QT longo ou que estejam recebendo produtos medicinais que reconhecidamente prolongam o intervalo QT.

Eletrocardiograma (ECG) e eletrólitos devem ser monitorados antes do tratamento com Zelboraf®

e depois da

modificação de dose. O monitoramento posterior deve ocorrer mensalmente durante os primeiros três meses de

tratamento, e, depois, a cada três meses, ou mais frequentemente se houver indicação clínica. O início do tratamento

com Zelboraf®

não é recomendado a pacientes com QTc > 500 ms. Se, durante o tratamento, QTc exceder 500 ms

(CTCAE grau > 3), o tratamento com Zelboraf®

deve ser temporariamente interrompido, as alterações eletrolíticas

devem ser corrigidas, e os fatores de risco cardíaco para prolongamento de QT (por exemplo: insuficiência cardíaca

congestiva e bradiarritmias) devem ser controlados. A reintrodução do tratamento não deve ocorrer até que QTc

diminua para menos de 500 ms e deve ser reiniciado em dose menor, como descrito na Tabela 3. Recomenda-se

descontinuação definitiva do tratamento com Zelboraf®

se, depois da correção dos fatores de risco associados, o

aumento de QTc atingir valores > 500 ms e houver alteração > 60 ms em relação aos valores pré-tratamento.

Lesão hepática

Lesão hepática, incluindo casos de lesão hepática grave, foi relatada com Zelboraf®

(vide item “Reações Adversas”,

subitens “Pós-comercialização” e “Alterações laboratoriais”).

Podem ocorrer anormalidades laboratoriais hepáticas com Zelboraf®

(vide item “Reações Adversas”). Enzimas

hepáticas (transaminases e fosfatase alcalina) e bilirrubinas devem ser monitoradas antes do início do tratamento e

mensalmente durante o tratamento ou se clinicamente indicado. Alterações laboratoriais devem ser tratadas com

redução da dose, interrupção do tratamento ou com descontinuação do tratamento (vide itens “Posologia e Modo de

Usar” e “Modificações de Dose”).

Fotossensibilidade

Reportou-se fotossensibilidade leve a grave em pacientes que foram tratados com Zelboraf®

em estudos clínicos

(vide item “Reações Adversas”). Todos os pacientes devem ser orientados a evitar exposição ao sol enquanto

estiverem recebendo Zelboraf®

e por, no mínimo, cinco dias após a descontinuação do tratamento. Durante

tratamento com este medicamento e por, no mínimo, cinco dias após a descontinuação do tratamento, os pacientes

devem ser orientados a usar roupas que protejam do sol e filtro solar UVA/UVB de amplo espectro e protetor labial

(FPS > 30), para ajudar a proteger contra queimaduras, quando estiverem fora de casa.

Para eventos adversos de fotossensibilidade de grau 2 (intolerável) ou mais, são recomendadas modificações de dose

(vide itens “Posologia e Modo de Usar” e “Modificações de Dose”).

Reações oftalmológicas

Reações oftalmológicas graves, incluindo uveíte, foram relatadas. Os pacientes devem ser monitorados

rotineiramente em relação às reações oftalmológicas (vide item “Reações Adversas”).

Administração concomitante com ipilimumabe

Em um estudo Fase I, aumentos de transaminases e bilirrubina grau 3 assintomáticos foram relatados com a

administração concomitante de ipilimumabe (3 mg/kg) e Zelboraf®

(960 mg duas vezes ao dia ou 720 mg duas vezes

ao dia). Com base nesses dados, não se recomenda a administração concomitante de ipilimumabe e Zelboraf®

.

Capacidade para dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Zelboraf®

sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar

máquinas.

Uso em populações especiais

9

Uso pediátrico: a segurança e a eficácia de Zelboraf®

em crianças abaixo dos 18 anos de idade não foram

estabelecidas.

Uso geriátrico: noventa e quatro de 336 pacientes (28%) com melanoma irressecável ou metastático tratados com

no estudo Fase III tinham 65 anos ou mais. Pacientes idosos (≥ 65 anos) podem ter maior probabilidade

de apresentar eventos adversos, que incluem CEC, redução de apetite e distúrbios cardíacos. Os efeitos de Zelboraf®

na sobrevida global, sobrevida livre de progressão e porcentagem de melhor resposta total foram similares em

pacientes idosos e mais jovens.

Sexo: os eventos adversos grau 3 que foram reportados com maior frequência em mulheres que em homens foram

erupção cutânea, artralgia e fotossensibilidade (vide item “Farmacocinética em Populações Especiais”).

Insuficiência renal: Dados relativos ao tratamento com Zelboraf®

, em pacientes com insuficiência renal, são

limitados. O risco de aumento de exposição em pacientes com insuficiência renal grave não pode ser excluído.

Insuficiência hepática: Dados relativos ao tratamento com Zelboraf®

, em pacientes com insuficiência hepática, são

limitados. Como Zelboraf®

é eliminado pelo fígado, pacientes com insuficiência hepática grave podem ter aumento

de exposição.

Carcinogenicidade: não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade.

Outros: estudos de toxicologia com doses repetidas identificaram o fígado e a medula óssea como órgãos-alvo nos

cães. Efeitos tóxicos reversíveis (necrose e degeneração hepáticas) no fígado em exposições abaixo da exposição

clínica (com base nas comparações de AUC) foram notados em um estudo de 13 semanas em cães, com

administração duas vezes por dia. Notou-se necrose focal de medula óssea em um cão em um estudo de 39 semanas

encerrado prematuramente com administração duas vezes ao dia em exposições dentro da faixa de exposições

clínicas.

Foi demonstrado que Zelboraf®

é fototóxico in vitro em cultura de fibroblastos murinos depois de irradiação UVA,

mas não in vivo em um estudo com ratos.

A inibição de CYP2C9 por Zelboraf®

foi observada in vitro (isto é, IC50 de 5,9 µM).

Mutagenicidade: os estudos de genotoxicidade padrão com Zelboraf®

foram todos negativos.

Comprometimento de fertilidade: Não foram conduzidos estudos específicos em animais para avaliar o efeito de

na fertilidade. No entanto, não foram notados achados histopatológicos em órgãos reprodutivos de ratos

machos e fêmeas em estudos toxicológicos de dose repetida com doses de até 450 mg/kg/dia (aproximadamente 0,6 e

1,6 vezes a exposição humana baseada na AUC de machos e fêmeas, respectivamente) e em cães com doses até 450

mg/kg/dia (aproximadamente 0,4 vezes a exposição clínica humana baseada na AUC em machos e fêmeas,

respectivamente).

Teratogenicidade: Zelboraf®

não revelou nenhuma evidência de teratogenicidade em embriões / fetos de ratos em

doses de até 250 mg/kg/dia (aproximadamente 1,7 vez a exposição clínica humana, com base em AUC) ou embriões

/ fetos de coelhos em doses de até 450 mg/kg/dia (aproximadamente 0,7 vez a exposição clínica humana, com base

em AUC).

Níveis da droga nos fetos foram de 3% a 5% dos níveis maternos, o que indica que Zelboraf®

tem o potencial de ser

transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento.

Gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas

sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

10

Gravidez: não há estudos em gestantes. Não foi demonstrada evidência de teratogenicidade de Zelboraf®

em

embriões ou fetos de ratos (vide item “Teratogenicidade”).

deve ser administrado a mulheres grávidas apenas se os possíveis benefícios para a mãe superarem o

possível risco para o feto. Mulheres com possibilidade de engravidar e homens devem usar medidas contraceptivas

adequadas durante a terapia com Zelboraf®

e durante, pelo menos, seis meses depois da sua descontinuação.

Trabalho de parto e parto: a segurança do uso de Zelboraf®

durante o trabalho de parto e o parto não foi

estabelecida.

Aleitamento materno: não se sabe se Zelboraf®

é excretado no leite humano. Não é possível excluir risco para

recém-nascidos ou lactentes. Deve-se tomar decisão entre descontinuar a amamentação ou Zelboraf®

depois de

considerar os benefícios do aleitamento materno para a criança e os benefícios da terapia para a mãe.

Até o momento, não há informações de que Zelboraf®

Efeitos de Zelboraf®

em enzimas metabolizadoras de medicamentos

Resultados de um estudo in vivo de interação entre medicamentos em pacientes com melanoma metastático

demonstraram que Zelboraf®

é um inibidor moderado de CYP1A2 e indutor de CYP3A4.

Não é recomendado o uso concomitante de Zelboraf®

com agentes metabolizados pelo CYP1A2 e CYP3A4 que

possuam janelas terapêuticas estreitas. Se a administração concomitante não puder ser evitada, é necessário ter

cautela, uma vez que Zelboraf®

pode aumentar a exposição plasmática de medicamentos contendo substratos

CYP1A2 e diminuir a exposição plasmática de medicamentos contendo substratos CYP3A4. Se clinicamente

indicada, redução de dose do medicamento concomitante contendo substrato CYP1A2 pode ser considerada. A

coadministração de Zelboraf®

aumentou a AUC da cafeína (substrato CYP1A2) 2,6 vezes, enquanto decresceu a

AUC de midazolam (substrato CYP3A4) em 39% nos estudos clínicos. A AUC de dextrometorfano (substrato

CYP2D6) e de seu metabólito dextrorfano aumentaram aproximadamente 47%, indicando um efeito sobre a cinética

de dextrometorfano que talvez não possa ser mediada pela inibição de CYP2D6.

A administração concomitante de Zelboraf®

resultou em um aumento de 18% na AUC de S-varfarina (substrato

CYP2C9). É necessário ter cautela e considerar monitoramento RNI (Razão Normalizada Internacional) adicional

quando Zelboraf®

é administrado concomitantemente com varfarina.

Zelboraf®

inibe moderadamente o CYP2C8 in vitro. A relevância in vivo desse achado é desconhecida, mas o risco

de um efeito clinicamente relevante na administração concomitantemente com substratos do CYP2C8 não pode ser

excluído. A administração concomitante de substratos do CYP2C8 com uma janela terapêutica estreita deve ser feita

com cautela, pois Zelboraf®

pode aumentar as concentrações desses substratos.

Medicamentos que inibem ou induzem CYP3A4

Baseado em dados in vitro, Zelboraf®

é um substrato de CYP3A4 e, portanto, a administração concomitante de um

forte inibidor ou indutor de CYP3A4 pode alterar as concentrações de Zelboraf®

. Fortes inibidores de CYP3A4 (ex.:

cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina, ritonavir, indinavir,

nelfinavir e voriconazol) e indutores (ex.: fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina e

fenobarbital) devem ser utilizados com cautela quando administrados concomitantemente ao Zelboraf®

.

Potencialização do tratamento com radiação

Potencialização de toxicidade relacionada ao tratamento com radiação foi reportada em pacientes recebendo

(vide itens “Advertências e Precauções” e “Reações Adversas”, Pós-comercialização). Na maioria dos

casos, pacientes recebendo regimes radioterápicos maiores ou iguais a 2 Gy/dia (regimes hipofracionados).

11

Interação de Zelboraf®

com sistema de transporte de medicamentos

Estudos in vitro demonstraram que Zelboraf®

é tanto um substrato quanto um inibidor do transportador de efluxo,

glicoproteína P (P-gp) e da proteína resistente ao câncer de mama (BCRP).

O estudo clínico de interação medicamentosa GO28394 utilizando medicamento contendo substrato P-gp (digoxina)

demonstrou que doses orais múltiplas de Zelboraf®

(960 mg, duas vezes ao dia) aumentam a exposição de uma dose

oral única de digoxina, com um aumento de, aproximadamente, 1,8 e 1,5 vezes da AUCúltima e Cmáx de digoxina,

respectivamente. Deve-se ter cautela quando dosar Zelboraf®

concomitantemente com substratos P-gp. Deve ser

considerada redução de dose do medicamento concomitante contendo substrato P-gp, se clinicamente indicado.

Os efeitos de Zelboraf®

sobre medicamentos que sejam substratos de BCRP e os efeitos de indutores e inibidores de

BCRP sobre exposição a Zelboraf®

são desconhecidos.

Estudos in vitro também demonstraram que Zelboraf®

é um inibidor da bomba de exportação de sais biliares. A

relevância desse achado in vivo é desconhecida.

Efeitos de alimentos sobre Zelboraf®

A farmacocinética de Zelboraf® foi caracterizada em jejum e o efeito dos alimentos sobre Zelboraf® ainda não foi

completamente analisado. Portanto, recomenda-se que as doses de Zelboraf® sejam tomadas uma hora antes ou duas

horas depois da refeição.

Armazenamento

Zelboraf®

deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC), na embalagem original,

protegido da umidade.

Prazo de validade

Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Descarte de medicamentos não utilizados e / ou com data de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados

no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se

disponível.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dose habitual

A dose recomendada de Zelboraf®

é de 960 mg (quatro comprimidos de 240 mg), duas vezes por dia, totalizando

oito comprimidos ao dia. A primeira dose deve ser tomada pela manhã e a segunda à noite, aproximadamente, 12

horas mais tarde. As duas doses devem ser tomadas uma hora antes ou duas horas depois da refeição.

Os comprimidos de Zelboraf®

devem ser deglutidos inteiros, acompanhados de um copo de água.

12

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Duração do tratamento

Recomenda-se que o tratamento com Zelboraf®

continue até a progressão da doença ou o desenvolvimento de

toxicidade inaceitável (vide Tabela 3).

Doses omitidas

Se uma dose for omitida, essa pode ser tomada até quatro horas antes da dose seguinte, para manter o esquema de

duas vezes ao dia. As duas doses não devem ser tomadas ao mesmo tempo.

Vômito

Em caso de vômitos após a administração de Zelboraf®

, o paciente não deve tomar uma dose adicional do

medicamento e o tratamento deve continuar como de costume.

Modificações de dose (vide itens “Advertências e Precauções” e “Reações Adversas”)

O manejo de eventos adversos sintomáticos ou prolongamento de QTc podem exigir reduções de dose, interrupção

temporária ou descontinuação do tratamento com Zelboraf®

. Não são recomendadas modificações ou interrupções

de doses para carcinoma espinocelular cutâneo (CEC). Reduções de dose que resultem em administração abaixo de

480 mg, duas vezes por dia, não são recomendáveis.

Tabela 3.Modificações de doses

Modificações recomendadas da dose de Zelboraf®

Grau de toxicidade

(CTC-AE)*

Modificações de dose de Zelboraf®

durante o período de tratamento

Modificações de dose para

retomar tratamento

Grau 1 ou grau 2 tolerável Sem modificação Não se aplica

Grau 2 intolerável ou grau 3

1a

ocorrência^

Interromper até resolução: grau 0 – 1 Reduza a dose para 720 mg, duas

vezes ao dia

2a

Interromper até resolução: grau 0 – 1 Reduza a dose para 480 mg, duas

3a

Descontinuar permanentemente Não se aplica

Grau 4

Descontinuar permanentemente ou

interromper até resolução: grau 0 - 1

Reduza a dose para 480 mg, duas

* A intensidade dos eventos adversos clínicos classificados de acordo com os Critérios de Terminologia Comuns

para Eventos Adversos v 4.0 (CTC-AE)

^

Qualquer reação adversa onde interrupção do tratamento e redução de dose seja clinicamente indicadas e

realizadas.

Orientações especiais para administração

Idosos: não são necessários ajustes especiais de dose para pacientes com 65 anos ou mais.

13

Crianças: a segurança e a eficácia de Zelboraf®

em crianças e adolescentes (< 18 anos) ainda não foram estudadas.

Insuficiência renal e hepática: a segurança e a eficácia de Zelboraf®

em pacientes com insuficiência renal e hepática

não foram estudadas.

VPS//VP

Comprimidos

revestidos de

240 mg, em

caixa

contendo 56

comprimidos

12/03/2015 0220751/15-6

10451 -

MEDICAMENTO

NOVO -

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

12/03/2015

Bula para profissional da

saúde

- Características

farmacológicas

- Advertências e precauções

- Interações

medicamentosas

- Reações adversas

Bula para paciente

- O que devo saber antes de

usar este medicamento?

- Quais os males que este

medicamento pode me

causar?

15/04/2015 Não disponível

15/04/2015

Bula para profissionais da

- Posologia e modo de usar

VPS

Não existe nenhum antídoto específico para superdosagem com Zelboraf®. Os pacientes que desenvolverem reações

adversas devem receber tratamento sintomático adequado. Toxicidades que limitam as doses de Zelboraf® incluem

erupção cutânea com prurido e fadiga. Em caso de suspeita de superdosagem, Zelboraf® deve ser suspenso e

instituído tratamento de suporte.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS - 1.0100.0656

18

Farm. Resp.: Tatiana Tsiomis Díaz – CRF-RJ n° 6942

Fabricado para F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basileia, Suíça

por Roche S.p.A., Segrate, Milão, Itália

Zelboraf® é comercializado sob licença de Plexxikon Inc., membro do grupo Daiichi Sankyo

Registrado, importado e distribuído no Brasil por

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Estrada dos Bandeirantes, 2.020 CEP 22775-109 - Rio de Janeiro - RJ

CNPJ: 33.009.945/0023-39

Serviço Gratuito de Informações - 0800 7720 289

www.roche.com.br

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 15/04/2015.

CDS 6.0A_Prof

1

Histórico de alteração para bula

Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

No.

Assunto

N° do

Data de

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/VPS)

*

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Inicial de Texto de

Bula – RDC 60/12

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