Bula do Zemaira para o Profissional

Zemaira®

(alfa1antitripsina)

CSL Behring Comércio de Produtos Farmacêuticos Ltda.

Pó liofilizado para solução injetável + solução diluente

1000 mg

___________ CSL Behring

alfa1antitripsina

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

APRESENTAÇÃO

: embalagem contendo 1 frasco-ampola com pó liofilizado para solução injetável, 1 frasco-

ampola de diluente com 20 mL de água para injetáveis e 1 dispositivo de transferência.

VIA INTRAVENOSA

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

A atividade específica de Zemaira®

é ≥ 0,7 mg de alfa1antitripsina funcional por miligrama de

proteína total. A pureza (alfa1antitripsina total/ proteína total) é ≥ 90%

Após a reconstituição com 20 mL de água para injetáveis, cada frasco-ampola contém

aproximadamente 1000 mg de alfa1antitripsina funcionalmente ativa, 81 mM de sódio, 38 mM de

cloreto, 17 mM de fosfato e 144 mM de manitol. Ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio pode ser

adicionado para ajustar o pH. Zemaira®

não contém conservantes.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Zemaira®

é indicado para a reposição crônica e terapia de manutenção em indivíduos com deficiência

de alfa1antitripsina e evidência clínica de enfisema.

aumenta os níveis de alfa1antitripsina funcionais e antigênicos no soro e no fluido de

revestimento epitelial do pulmão.

Não há dados clínicos que demonstrem os efeitos a longo prazo da terapia de reposição crônica em

indivíduos tratados com Zemaira®

.

O efeito da terapia de reposição com Zemaira®

ou qualquer outro produto com alfa1antitripsina em

agravações pulmonares e na progressão do enfisema na deficiência de alfa1antitripsina não foi

demonstrado em estudos clínicos controlados, randomizados. Zemaira®

não é indicado como

tratamento para pacientes com doença pulmonar nos quais a deficiência grave de alfa1antitripsina não

foi estabelecida.

Estudos clínicos foram realizados com Zemaira®

em 89 pacientes (59 homens e 30 mulheres). A

idade dos pacientes variou de 29 a 68 anos (idade mediana 49 anos). Noventa e sete por cento dos

pacientes tratados tinham o fenótipo PiZZ de deficiência de alfa1antitripsina (A1AT) e 3%

apresentavam o fenótipo MMALTON. Na triagem, os níveis de alfa1antitripsina no soro ficaram entre 3,2

e 10,1 μM (média de 5,6 μM). O objetivo dos estudos clínicos foi demonstrar que Zemaira®

aumenta

e mantém os níveis de alfa1antitripsina acima de 11 μM no soro e aumenta os níveis de A1T1 no

fluido de revestimento epitelial do pulmão.

Em um estudo clínico controlado, duplo-cego, para avaliar a segurança e eficácia de Zemaira®

, 44

pacientes foram randomizados para receber 60 mg/kg de Zemaira®

ou de Prolastin®

(produto

contendo alfa1antitripsina disponível comercialmente), uma vez por semana durante 10 semanas.

Após 10 semanas, todos os pacientes receberam Zemaira®

, por um período adicional de 14 semanas.

Todos os pacientes foram acompanhados durante um total de 24 semanas para completar a avaliação

da segurança. A média dos níveis séricos mínimos de alfa1antitripsina no estado estacionário (7-11

semanas), nos pacientes tratados com Zemaira®

, foi estatisticamente equivalente a dos pacientes

tratados com Prolastin®

. Ambos os grupos foram mantidos acima de 11 μM (80 mg/dL). A média

(variação e desvio padrão) dos níveis séricos mínimos de alfa1antitripsina antigênica no estado

estacionário, para os pacientes tratados com Zemaira®

, foi de 17,7 μM (variação de 13,9 a 23,2,

desvio padrão de 2,5) e, para os pacientes tratados com Prolastin®

, foi de 19,1 μM (variação de 14,7 a

23,1, desvio padrão de 2,2). A diferença entre os grupos tratados com Zemaira®

e com Prolastin®

não

foi considerada clinicamente significativa e pode estar relacionada à maior atividade específica de

Zemaira®

.

Em um subgrupo de pacientes incluídos no estudo (10 pacientes tratados com Zemaira®

e 5 pacientes

) foi realizada lavagem broncoalveolar no início e na 11ª semana. Quatro

analitos relacionados à alfa1antitripsina no fluido de revestimento epitelial do pulmão foram medidos:

A1AT antigênica, complexos A1AT:elastase neutrofílica, elastase neutrofílica livre e A1AT funcional

(capacidade antielastase neutrofílica, CAEN). Uma análise retrospectiva cega, que revisou os critérios

de aceitação estabelecidos prospectivamente, demonstrou, que dentro de cada grupo de tratamento, os

níveis de A1AT antigênica e complexos A1AT:elastase neutrofílica, do fluido de revestimento

epitelial do pulmão, aumentou desde o início até a 11ª semana. A elastase livre foi extremamente

baixa em todas as amostras. Os valores da capacidade antielastase neutrofílica pós-tratamento no

fluido de revestimento epitelial do pulmão não foram significativamente diferentes entre os pacientes

tratados com Zemaira®

(média de 1.725 nM contra 1.418 nM). Não foi possível

tirar conclusões sobre as mudanças de valores da capacidade antielastase neutrofílica no fluido de

revestimento epitelial do pulmão durante o período de estudo, visto que os valores basais nos

pacientes tratados com Zemaira®

foram inesperadamente elevados. Nenhum dos analitos da A1AT

mostrou qualquer diferença clinicamente significativa entre os grupos tratados com Zemaira®

e

Prolastin®

Analitos do fluido de revestimento epitelial do pulmão – Alteração do valor basal

Analito Tratamento

Alteração

média do valor

basal

IC 90%

A1AT (nM)

1.358,3 822,6 a 1.894,0

949,9 460,0 a 1.439,7

CAEN (nM)

-588,1 -2.032,3 a 856,1

497,5 -392,3 a 1.387,2

Complexos

A1AT:elastase

neutrofílica (nM)

118,0 39,9 a 196,1

287,1 49,8 a 524,5

A eficácia clínica de Zemaira®

ou de qualquer outro produto contendo A1AT sobre o curso do

enfisema pulmonar ou agravações pulmonares não foi demonstrada em estudos clínicos devidamente

controlados e randomizados com grande quantidade de pacientes.

Os pacientes também foram monitorados quanto à presença de anticorpos contra o HIV e marcadores

para hepatite viral (HAV, HBV e HCV). Os pacientes que apresentaram resultados negativos para o

antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) na triagem foram vacinados contra a Hepatite B. Seis

meses após o término do tratamento com Zemaira®

, foram feitos exames para o HAV, HBV, HCV,

HIV e parvovírus B19 nos pacientes tratados e nenhuma evidência de transmissão viral foi observada.

Nenhum paciente desenvolveu anticorpos detectáveis contra Zemaira®

A deficiência de alfa1antitripsina (A1AT) é uma doença crônica, hereditária, autossômica,

codominante, que é geralmente fatal em sua forma grave. Baixos níveis sanguíneos de A1AT (ou seja,

abaixo de 11 µM) são mais comumente associados com enfisema progressivo grave, que se torna

clinicamente aparente da terceira até a quarta década de vida. Além disso, os indivíduos com fenótipo

PiSZ, cujos níveis séricos de A1AT variam de, aproximadamente, 9 a 23 µM, são considerados como

tendo risco moderadamente aumentado de desenvolver enfisema, independentemente de seus níveis

séricos de A1AT estarem acima ou abaixo de 11 μM.1

Nem todos os indivíduos com variações

genéticas graves da deficiência de A1AT apresentam enfisema. A terapia de reposição com

alfa1antitripsina (humana) é indicada apenas em pacientes com deficiência congênita de A1AT que

apresentam enfisema clinicamente evidente. Um estudo recente mostrou que 54% dos indivíduos com

deficiência de A1AT tinham enfisema.2

Outro estudo mostrou que 72% dos indivíduos com

deficiência de A1AT tinham sintomas pulmonares.3

O tabagismo é um fator de risco importante para

o desenvolvimento de enfisema em pacientes com deficiência de A1AT.

Cerca de 100 variações genéticas da deficiência de A1AT podem ser identificadas através de

eletroforese, estando apenas algumas destas variações associadas com a doença clínica.4, 5

Noventa e

cinco por cento dos indivíduos com deficiência de A1AT são do fenótipo PiZZ grave. Até 39% dos

pacientes com deficiência de A1AT podem ter um componente asmático na sua doença pulmonar,

evidenciado por sintomas e / ou hiper-reatividade brônquica.2

Infecções pulmonares, incluindo

pneumonia e bronquite aguda são comuns em pacientes com deficiência de A1AT e contribuem

significativamente para a morbidade da doença.

A reposição dos níveis de alfa1antitripsina funcional por infusão intravenosa é uma abordagem

terapêutica para os pacientes com deficiência de A1AT. Entretanto, a eficácia da terapia de reposição

sobre a progressão do enfisema não foi demonstrada em estudos clínicos randomizados, controlados.

O objetivo teórico pretendido é fornecer proteção ao trato respiratório inferior, corrigindo o

desequilíbrio entre a elastase neutrofílica e os inibidores de protease. Não foi avaliado se a terapia de

reposição com Zemaira®

ou qualquer outro produto contendo A1AT realmente protege o trato

respiratório inferior de progressivas alterações enfisematosas.

Os indivíduos com níveis endógenos de A1AT inferiores a 11 μM, em geral, manifestam um aumento

significativo do risco de desenvolvimento de enfisema, acima do risco da população em geral.5,6,7,8

Embora a manutenção dos níveis séricos de A1AT acima de 11 μM (medido antigenicamente) tenha

sido historicamente postulada para fornecer proteção antielastase neutrofílica terapeuticamente

relevante 9

, isso não foi comprovado. Foi demonstrado que indivíduos com deficiência grave de

A1AT apresentam aumento das concentrações de elastase neutrofílica e neutrófilos no fluido de

revestimento epitelial do pulmão em comparação com indivíduos normais PiMM, e alguns indivíduos

PiSZ com A1AT acima de 11 μM apresentam enfisema relacionado à deficiência de A1AT. 1

Estas

observações reforçam a incerteza quanto ao nível sérico terapêutico adequado de A1AT durante a

terapia de reposição.

Propriedades Farmacodinâmicas:

A doença pulmonar, particularmente o enfisema, é a manifestação mais frequente da deficiência de

alfa1antitripsina (A1AT)5

. Acredita-se que a patogênese do enfisema evolui conforme descrito no

modelo de "desequilíbrio entre protease e antiprotease". A alfa1antitripsina é considerada atualmente

a principal antiprotease no trato respiratório inferior, onde inibe a elastase neutrofílica (EN)10

.

Indivíduos normais saudáveis produzem quantidade de A1AT suficiente para controlar a EN

produzida por neutrófilos ativados e são, portanto, capazes de impedir a proteólise inadequada do

tecido pulmonar pela EN. Condições que aumentam o acúmulo de neutrófilos e a ativação no pulmão,

tais como infecções respiratórias e tabagismo aumentarão sucessivamente os níveis de EN. No

entanto, os indivíduos com deficiência endógena grave de A1AT são incapazes de manter uma defesa

antiprotease adequada e, por isso, ficam sujeitos à proteólise mais rápida das paredes dos alvéolos,

levando à doença pulmonar crônica. Zemaira®

funciona como terapia de reposição da A1AT nesta

população de pacientes, agindo para aumentar e manter os níveis de A1AT no soro e no fluido de

revestimento epitelial do pulmão.

Propriedades Farmacocinéticas:

Em 18 indivíduos tratados com uma dose única de Zemaira®

(60 mg/kg), a área média sob a curva

(ASC) e o desvio padrão (DP) foram 144 μM × dia (DP 27), a concentração sérica máxima foi de 44,1

μM (DP 10,8), a depuração foi de 603 mL por dia (DP 129) e a meia-vida terminal foi de 5,1 dias (DP

2,4).

Infusões semanais repetidas de A1AT, na dose de 60 mg/kg, resultaram em níveis séricos de A1AT

acima do valor histórico pretendido mínimo de 11 μM.

O benefício clínico do aumento nos níveis sanguíneos de A1AT na dose recomendada, para qualquer

produto contendo A1AT, não foi estabelecido.

Referências:

1. Turino GM, Barker AF, Brantly ML, et al: Clinical Features of Individuals with PI*SZ Phenotype

of α1 Antitrypsin Deficiency. Am J Respir Crit Care Med 154:1718-1725, 1996.

2. Stoller JK, Brantly M, et al. Formation and current results of a patient-organized registry for 1-

antitrypsin deficiency. Chest 118(3):843-848, 2000.

3. McElvaney NG, Stoller JK, et al. Baseline Characteristics of Enrollees in the National Heart, Lung,

and Blood Institute Registry of 1-Antitrypsin Deficiency. Chest 111:394-403, 1997.

4. Crystal RG. α1-Antitrypsin Deficiency, Emphysema, and Liver Disease; Genetic Basis and

Strategies for Therapy. J Clin Invest 85:1343-1352, 1990.

5. World Health Organization. Alpha-1-Antitrypsin Deficiency; Report of a WHO Meeting. Geneva.

18-20 March 1996.

6. Eriksson S. Pulmonary Emphysema and Alpha1-Antitrypsin Deficiency. ACTA Med Scand

175(2):197-205, 1964.

7. Eriksson S. Studies in α1-antitrypsin deficiency. ACTA Med Scan Suppl. 432:1-85, 1965.

8. Gadek JE, Crystal RG. α1-Antitrypsin Deficiency. In: The Metabolic Basis of Inherited Disease

5th ed. Stanbury JB, Wyngaarden JB, Frederickson DS, et al., eds: New York, McGraw-Hill. 1983;

pp. 1450-1467.

9. American Thoracic Society. Guidelines for the Approach to the Patient with Severe Hereditary

Alpha-1-Antitrypsin Deficiency. Am Rev Respir Dis 140:1494-1497, 1989.

10. Gadek JE, Fells GA, Zimmerman RL, Rennard SI, Crystal RG. Antielastases of the Human

Alveolar Structures; Implications for the Protease-Antiprotease Theory of Emphysema. J Clin Invest

68:889-898, 1981.

Zemaira®

é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos seus

componentes. Zemaira®

também é contraindicado em pacientes com histórico de anafilaxia ou

resposta sistêmica grave aos produtos contendo alfa1antitripsina.

é contraindicado em pacientes com deficiência de IgA com anticorpos contra IgA, devido

ao risco de hipersensibilidade grave.

Categoria C: este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação

médica ou do cirurgião-dentista.

Zemaira®

pode conter traços de IgA. Os pacientes que conhecidamente apresentam anticorpos contra

IgA, os quais podem estar presentes em pacientes com deficiência seletiva ou grave de IgA, têm um

maior risco de desenvolvimento de hipersensibilidade potencialmente grave e reações anafiláticas.

é contraindicado em pacientes com anticorpos contra a IgA devido ao risco de

hipersensibilidade grave.

A velocidade de infusão de Zemaira®

e o estado clínico do paciente devem ser cuidadosamente

monitorizados durante a infusão. O paciente deve ser observado quanto aos sinais de reações

relacionadas à infusão.

Assim como ocorre com qualquer solução coloidal, pode haver um aumento do volume plasmático

após a administração intravenosa de Zemaira®

. Deve-se ter cuidado em pacientes sob risco de

sobrecarga circulatória.

Os pacientes devem ser informados sobre os sinais precoces das reações de hipersensibilidade,

incluindo urticária, urticária generalizada, aperto no peito, dispneia, sibilos, sensação de desmaio,

hipotensão e anafilaxia. Se estes sintomas ocorrerem, o uso do produto deve ser interrompido e o

paciente deverá consultar o seu médico e / ou procurar um pronto socorro, dependendo da gravidade

da reação.

Assim como ocorre com todos os produtos derivados do plasma, alguns vírus, como o parvovírus

B19, são particularmente difíceis de remover ou inativar. O parvovírus B19 pode afetar seriamente

mulheres grávidas e indivíduos imunocomprometidos. Os sintomas de parvovírus B19 incluem febre,

sonolência, calafrio, corrimento nasal seguidos, duas semanas depois, por uma erupção cutânea e dor

nas articulações. Os pacientes devem ser orientados a consultar seu médico se estes sintomas

ocorrerem.

Os pacientes devem ser informados de que foi demonstrado que a administração de Zemaira®

aumenta o nível plasmático de A1AT, mas que o efeito desse aumento sobre a frequência das

agravações pulmonares e sobre a velocidade de progressão do enfisema não foi estabelecido em

estudos clínicos.

Gravidez:

Categoria C de risco na gravidez: não foram realizados estudos de reprodução animal com Zemaira®

.

Também não se sabe se Zemaira®

pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres

grávidas ou se pode afetar a capacidade reprodutiva. Zemaira®

deve ser administrado a mulheres

grávidas somente se claramente necessário.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista.

Lactação:

Não se sabe se Zemaira®

é excretado no leite humano. Uma vez que muitas drogas são excretadas no

leite humano, deve-se ter cuidado quando Zemaira®

for administrado a uma mulher lactante.

Uso pediátrico:

A segurança e a eficácia na população pediátrica não foram estabelecidas.

Uso geriátrico:

Os estudos clínicos de Zemaira®

não incluíram número suficiente de indivíduos com 65 anos de

idade ou mais para determinar se os pacientes idosos respondem diferentemente dos pacientes mais

jovens. Assim como ocorre para todos os pacientes, a dose para os pacientes geriátricos deve ser

adequada ao seu estado geral.

Segurança viral:

é fabricado a partir do plasma humano. Os produtos feitos a partir do plasma humano

podem conter agentes infecciosos, como vírus, que podem causar doenças. Uma vez que Zemaira®

é

fabricado a partir de sangue humano, pode apresentar o risco de transmissão de agentes infecciosos,

como vírus e, teoricamente, o agente da doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD). O risco de tais produtos

transmitirem um agente infeccioso é reduzido pela triagem dos doadores de plasma quanto à

exposição prévia a certos vírus, testando-se a presença de certas infecções virais atuais e pela

inativação e/ou remoção de certos vírus durante a fabricação.

Todo plasma utilizado na fabricação deste produto é testado pela Técnica de Amplificação de Ácido

Nucleico (NAT) para HCV e HIV-1 e confirmado como não reativo (negativo).

Um teste NAT para HBV também é realizado em todo plasma usado na fabricação deste produto e

confirmado como não reativo (negativo). O objetivo do teste de HBV é detectar baixos níveis de

material viral, no entanto, a importância de um resultado não reativo (negativo) não foi estabelecida.

Duas etapas de redução viral são empregadas na fabricação de Zemaira®

: a pasteurização a 60 ºC por

10 horas, em uma solução aquosa com estabilizantes e nanofiltração. Estas etapas de redução viral

foram validadas em uma série de experimentos in vitro quanto a sua capacidade de inativar ou

remover uma ampla gama de vírus de características físico-químicas diversas tais como: Vírus da

Imunodeficiência Humana (HIV), Vírus do Nilo Ocidental (WNV), Vírus da Hepatite A (HAV),

Parvovírus B19 e os seguintes modelos virais: Vírus da Diarréia Viral Bovina (BVDV) como um

modelo para o vírus HCV, Vírus Pseudorrábico (PRV) como um modelo viral não específico para

vírus de DNA grande, por exemplo, herpes, e Parvovírus Canino (CPV) como um modelo viral para o

Parvovírus B19. O total de reduções log10 varia de ≥ 6,4 a ≥ 16,7 log10, conforme demonstrado na

Tabela a seguir:

Fatores de Redução Viral

Fator de Redução da

Pasteurização*

[log10]

Nanofiltração

Fator de Redução

Cumulativo [log10]

HIV-1 ≥ 6,8 ≥ 5,5 ≥ 12,3

WNV ≥ 8,3 ≥ 8,4 ≥ 16,7

BVDV ≥ 5,2 ≥ 5,4 ≥ 10,6

PRV 4,4 ≥ 6,3 ≥ 10,7

HAV ≥ 5,4 ≥ 5,3 ≥ 10,7

CPV N.A. ≥ 6,4 ≥ 6,4

N.A.: Não se aplica

* Além disso, a depuração viral do Parvovírus B19 Humano pela etapa de pasteurização foi

investigada. O fator de redução log10 estimado foi de 1,9.

Apesar das medidas para reduzir o risco de transmissão viral, derivados do plasma humano ainda

podem potencialmente conter agentes patogênicos humanos, incluindo aqueles ainda não conhecidos

ou identificados. Assim, o risco de transmissão de agentes infecciosos não pode ser totalmente

eliminado. Qualquer infecção considerada por um profissional de saúde como possivelmente

transmitida por este produto deve ser comunicada à CSL Behring através do Serviço de Atendimento

ao Cliente. O médico deve discutir os riscos e benefícios deste produto com o paciente.

Indivíduos que recebem infusões de produtos derivados do sangue ou plasma podem desenvolver

sinais e / ou sintomas de algumas infecções virais.

Durante os estudos clínicos, nenhum caso de hepatite A, B, C ou infecção viral por HIV foi relatado

Os pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) tomam regularmente uma variedade

de medicamentos para aliviar os sintomas da doença pulmonar. Estes incluem frequentemente

broncodilatadores, corticoides e anti-infecciosos. Não foram observadas interações medicamentosas

com estas medicações concomitantes utilizadas durante os estudos clínicos.

Conservar sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8°C). Evitar o congelamento, pois poderá danificar

o recipiente para o diluente. O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação, quando

armazenado conforme recomendado.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

O produto reconstituído deve ser utilizado dentro de 3 horas.

Zemaira®

apresenta-se como um pó liofilizado branco a quase branco. Após reconstituição com água

para injetáveis, o produto apresenta-se como uma solução transparente, incolor a levemente

amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Cada frasco de Zemaira®

contém a quantidade de alfa1antitripsina funcionalmente ativa em

miligramas indicada no rótulo do produto, determinada conforme a capacidade de neutralizar a

elastase neutrofílica humana. A dose recomendada de Zemaira®

é de 60 mg/kg de peso corporal,

administrada uma vez por semana. Estudos de variação da dose utilizando parâmetros de eficácia não

foram realizados com qualquer produto contendo alfa1antitripsina.

Após a reconstituição conforme indicado, Zemaira®

pode ser administrado por via intravenosa a uma

velocidade de aproximadamente 0,08 mL/kg/min., de acordo com a resposta e o conforto do paciente.

A infusão da dose recomendada de 60 mg/kg de peso corporal leva aproximadamente 15 minutos.

Preparação:

Cada embalagem do produto contém um frasco de Zemaira®

de uso único, um frasco de diluente com

20 mL de água para injetáveis e um dispositivo de transferência codificado por cores com orifício de

entrada de ar com filtro. Administrar dentro de três horas após a reconstituição.

Reconstituição:

1. Deixar o frasco do produto (tampa verde) e o frasco do diluente (tampa branca) atingirem a

temperatura ambiente antes da reconstituição.

2. Retirar as tampas flip-top de plástico dos frascos. Limpar assepticamente as tampas de borracha

com uma solução antisséptica e deixar secar.

NOTA: O dispositivo de transferência (Fig. 1) fornecido na embalagem é composto por uma

extremidade branca (lado do diluente), que tem um orifício duplo e uma extremidade verde (lado do

produto), que tem um orifício único. O uso incorreto do dispositivo de transferência resultará em

perda de vácuo e impedirá a transferência do diluente e, consequentemente, a reconstituição do

produto.

O dispositivo de transferência é estéril. Não tocar nas extremidades pontiagudas expostas após a

remoção da tampa protetora.

3. Retirar a tampa protetora da extremidade branca do dispositivo de transferência (lado do diluente).

Inserir a extremidade branca do dispositivo de transferência no centro da tampa de borracha do frasco

do diluente na posição vertical, em primeiro lugar (Fig. 2).

4. Retirar a tampa protetora da extremidade verde do dispositivo de transferência (lado do produto).

Inverter o frasco do diluente com o dispositivo de transferência conectado e, usando o mínimo de

força, inserir a extremidade verde do dispositivo de transferência no centro da tampa de borracha do

frasco de Zemaira®

na posição vertical (Fig. 3). O flange do dispositivo de transferência deverá ficar

sobre a superfície da tampa de modo que o diluente flua para o frasco de Zemaira®

.

5. Permitir que o vácuo no frasco de Zemaira®

aspire o diluente para dentro do frasco do produto.

6. Durante a transferência do diluente, molhar completamente o produto liofilizado inclinando

levemente o frasco de Zemaira®

(Fig. 4). Não permitir que o filtro de entrada de ar fique virado para

baixo. Deve-se tomar cuidado para não perder o vácuo, pois isso irá prolongar a reconstituição do

7. Após o término da transferência do diluente, o dispositivo de transferência permitirá a entrada de ar

filtrado no frasco de Zemaira®

através do filtro de ar. Não é necessária a ventilação adicional do

frasco do produto após a transferência completa do diluente. Quando a transferência do diluente

estiver completa, retirar o dispositivo de transferência e o frasco do diluente e descartar

adequadamente em conformidade com os procedimentos de risco biológico.

8. Girar suavemente o frasco de Zemaira®

até o pó ficar completamente dissolvido (Fig. 5). NÃO

AGITAR.

9. Inspecionar os medicamentos de uso parenteral visualmente quanto a partículas e alteração da cor

antes da administração. Administrar à temperatura ambiente dentro de três horas após a

reconstituição.

Mistura de vários frascos do produto reconstituído:

Se mais de um frasco de Zemaira®

for necessário para atingir a dose requerida, usar uma técnica

asséptica para transferir as soluções reconstituídas dos frascos para dentro do recipiente de

administração (por exemplo, bolsa de infusão IV vazia ou frasco de vidro).

Administração:

As preparações de medicamentos de uso parenteral devem ser inspecionadas visualmente quanto a

partículas e alteração de cor antes da administração. Administrar à temperatura ambiente dentro de

três horas após a reconstituição.

Filtrar a solução reconstituída durante a administração. Para garantir a filtragem adequada de

Zemaira®

, usar um sistema de administração IV com um filtro de infusão adequado de 5 micra (não

fornecido com o produto). Seguir o procedimento adequado para a administração intravenosa.

Após a administração, qualquer solução não utilizada e os equipamentos de administração devem ser

descartados de acordo com os procedimentos de risco biológico.

Em estudos clínicos, as seguintes reações adversas, consideradas como relacionadas ao tratamento

pelo investigador, foram relatadas após a administração intravenosa semanal de Zemaira®

, 60 mg/kg:

astenia, dor no local da injeção, tonturas, dores de cabeça, parestesia e prurido. Cada um desses

eventos adversos relacionados ao tratamento foi observado em 1 de 89 pacientes (1%). As reações

adversas foram moderadas.

Caso seja observada evidência de uma reação de hipersensibilidade aguda, a infusão deve ser

interrompida imediatamente e medidas apropriadas para combater e tratar os sintomas devem ser

administradas.

A Tabela a seguir resume os dados de eventos adversos obtidos com doses únicas e múltiplas de

Zemaira®

e Prolastin®

, durante estudos clínicos. Não foram detectadas diferenças clinicamente

significativas entre os dois grupos de tratamento.

Resumo dos Eventos Adversos

Prolastin®

Nº de pacientes tratados 89 32

Nº de pacientes com eventos adversos

independentemente da causalidade (%)

69 (78%) 20 (63%)

relacionados ao tratamento (%)

5 (6%) 4 (13%)

Nº de pacientes com eventos adversos sérios

relacionados ao tratamento

0 0

Nº de infusões 1.296 160

Nº de eventos adversos independentemente da

causalidade (taxas por infusão)

298 (0,230) 83 (0,519)

N º de eventos adversos relacionados ao

tratamento (taxas por infusão)

6 (0,005) 5 (0,031)

As frequências de eventos adversos por infusão, que foram ≥ 0,4% nos pacientes tratados com

, independentemente da causalidade foram: cefaleia (33 eventos por 1.296 infusões, 2,5%),

infecção do trato respiratório superior (1,6%), sinusite (1,5%), hemorragia no local da injeção (0,9%),

dor de garganta (0,9%), bronquite (0,8%), astenia (0,6%), febre (0,6%), dor (0,5%), rinite (0,5%),

broncoespasmo (0,5%), dor no peito (0,5%), aumento da tosse (0,4%), erupção cutânea (0,4%) e

infecção (0,4%).

Os seguintes eventos adversos, independentemente da causalidade, ocorreram com uma frequência de

0,2% a <0,4%, por infusão: dor abdominal, diarreia, tonturas, equimose, mialgia, prurido,

vasodilatação, lesões acidentais, dor nas costas, dispepsia, dispneia, hemorragia, reação no local da

injeção, doença pulmonar, enxaqueca, náusea e parestesia.

Foi observada doença pulmonar intersticial difusa em um raio-x de tórax de rotina de um paciente na

24ª semana. A causalidade não pôde ser determinada.

Em uma análise retrospectiva, durante a parte cega da 10ª semana do estudo clínico de 24 semanas, 6

pacientes (20%) dos 30 tratados com Zemaira®

tiveram um total de 7 agravações da doença pulmonar

obstrutiva crônica (DPOC). Nove pacientes (64%) dos 14 tratados com Prolastin®

tiveram um total

de 11 agravações da DPOC. A diferença observada entre os grupos foi de 44% (intervalo de confiança

de 95%, de 8% a 70%). Durante todo o período de tratamento de 24 semanas, dos 30 pacientes no

grupo de tratamento com Zemaira®

, 7 (23%) tiveram um total de 11 agravações da DPOC.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.

Não foram relatados casos de superdose. Uma única dose de 120 mg/kg, duas vezes a dose

recomendada de 60 mg/kg, foi administrada de acordo com o protocolo a 6 indivíduos, sem

ocorrência de efeitos adversos relacionados com a droga.

Uma vez que Zemaira®

é um componente endógeno do sangue humano, os efeitos agudos mais

prováveis da superdose seriam uma reação no local da injeção, febre e reações imunológicas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.