Bula do Zemplar produzido pelo laboratorio Abbvie Farmacêutica Ltda.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
LO
AbbVie Farmacêutica LTDA
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Santo Amaro
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ZEMPLAR®
(paricalcitol)
ABBVIE FARMACÊUTICA LTDA
SOLUÇÃO INJETÁVEL
5 MCG/ML
ZEMPLAR_Bula_Profissional 1
MODELO DE BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE
I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
paricalcitol
APRESENTAÇÕES
Solução injetável de:
- 5,0 mcg/mL: embalagens com 5 ampolas de 1 mL
VIA INTRAVENOSA
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
(paricalcitol):
Cada mL de solução injetável contém:
paricalcitol............................................................................................. 5 mcg
Excipientes: álcool etílico, propilenoglicol e água para injetáveis.
II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
ZEMPLAR®
(paricalcitol) é destinado ao tratamento e prevenção do
hiperparatireoidismo secundário, associado à insuficiência renal crônica.
Estudos em pacientes com insuficiência renal crônica (IRC) estágio 5 mostraram que
paricalcitol suprime o paratormônio (PTHi) sem diferenças significantes na
incidência de hipercalcemia ou hiperfosfatemia quando comparado com o placebo.
No entanto, os níveis séricos de fósforo, cálcio e o produto CaXP podem aumentar
quando paricalcitol é administrado.
Em três estudos placebo-controlado1
, Fase III, de 12 semanas, em pacientes com
insuficiência renal crônica em diálise, paricalcitol foi introduzido a 0,04 mcg/kg, três
vezes por semana. A dose foi aumentada em 0,04 mcg/kg, a cada duas semanas até
que os níveis de PTHi diminuíssem pelo menos 30% sobre o valor basal, ou até que
o quinto aumento levasse a uma dose de 0,24 mcg/kg, ou que o PTHi caísse para
menos que 100 pg/mL, ou ainda, o produto Ca x P fosse maior que 75, num período
de duas semanas, ou o cálcio sérico ultrapasse 11,5 mg/dL, em qualquer momento.
ZEMPLAR_Bula_Profissional 2
Os pacientes tratados com paricalcitol alcançaram uma redução média de PTHi de
30% em seis semanas. Nesses estudos, não houve diferença significativa na
incidência de hipercalcemia ou de hiperfosfatemia entre pacientes tratados com
paricalcitol e placebo. Os resultados destes estudos estão resumidos abaixo (Tabela
1):
Tabela 1
Resultados dos estudos1
:
Grupo (Número
de Pacientes)
Valor Basal
Médio (faixa)
Média (EP) de
alteração do valor
basal ao resultado
final
PTHi (pg/mL) Paricalcitol (n=40) 783 (291 - 2076) -379 (43.7)
Placebo (n=38) 745 (320 - 1671) -69.6 (44.8)
Fosfatase alcalina
(U/L)
Paricalcitol (n=31) 150 (40 - 600) -41.5 (10.6)
Placebo (n=34) 169 (56 - 911) +2.6 (10.1)
Cálcio (mg/dL) Paricalcitol (n=40) 9.3 (7.2 - 10.4) +0.47 (0.1)
Placebo (n=38) 9.1 (7.8 - 10.7) +0.02 (0.1)
Fósfoto (mg/dL) Paricalcitol (n=40) 5.8 (3.7 - 10.2) +0.47 (0.3)
Placebo (n=38) 6.0 (2.8 - 8.8) -0.47 (0.3)
Produto Cálcio X
Fósforo
Paricalcitol (n=40) 54 (32 - 106) +7.9 (2.2)
Placebo (n=38) 54 (26 - 77) -3.9 (2.3)
Em um estudo de 12 semanas2
, fase IV, duplo cego, randomizado, multicêntrico,
paricalcitol, foi administrado em uma dose inicial de 0,04 mcg/kg ou de PTHi
basal/80, três vezes por semana, para pacientes com insuficiência renal crônica (IRC
estágio 5) em diálise. A dose foi aumentada em 2 mcg a cada 2 semanas até que os
níveis de PTHi fossem reduzidos em 30% a 60% em relação aos níveis basais ou que
o PTHi reduzisse para valores inferiores a 100pg/dL, ou o produto Ca x P
aumentasse para acima de 75 por duas mensurações consecutivas, ou o cálcio sérico
se elevasse para níveis superiores a 11,5 mg/dL em qualquer momento. Os pacientes
completariam o estudo se atingissem redução do PTH ≥ 30% em relação aos níveis
basais em quatro mensurações consecutivas, ou se apresentassem um único episódio
de hipercalcemia, ou completassem 12 semanas de tratamento. Não foram
observados episódios de hipercalcemia em ambos os grupos de tratamento. Ambos
os métodos de determinação da dose se mostraram seguros e efetivos. Os resultados
estão apresentados abaixo (Tabela 2):
Tabela 2
Resultados do estudo2
Parâmetro PTH/80 0,04 mcg/kg
ZEMPLAR_Bula_Profissional 3
(n=64) (n=61)
Incidência de hipercalcemia 0 0
Mediana de Dias para a Primeira de 4 Reduções
do PTHi≥ 30%
31a
45
Mediana do Número de Ajustes de Doseb
2 3
Incidências de Ca x P > 75 5 (7.8%) 2 (3.3%)
a
Estatísticamente significativo (p=0.0306)
b
Para a primeira redução de 4 ≥ 30% do PTHi.
Um estudo de segurança aberto de longo prazo em 164 pacientes com insuficiência
renal crônica estágio 5 (dose média de 7,5 mcg três vezes por semana) demonstrou
que os níveis séricos médios de Ca, P e do produto Ca x P ficaram com faixas
clinicamente apropriadas com a redução do PTH (redução média de 319 pg/mL no
13º mês).3
Referências Bibliográficas:
1 - Martin KJ, González EA, Gellens M, Hamm LL, Abboud H, Lindberg J. 19-Nor-
1--25-Dihydroxyvitamin D2 (Paricalcitol) Safely and Effectively Reduces the
ZEMPLAR_Bula_Profissional 4
Levels of Intact Parathyroid Hormone in Patients on Hemodialysis. J Am Soc
Nephrol. 1998; 9:1427-1432.
2 - Martin KJ, González E, Lindberg JS, et al. Paricalcitol Dosing According to
Body Weight or Severity of Hyperparathyroidism: a Double-Blind, Multicenter,
Randomized Study. Am J Kid Dis. 2001 38(5):S57-63.
3 - Lindberg J, Martin KJ, Gonzáles EA, Acchiardo SR, et al. A long-term,
multicenter study of the efficacy of paricalcitol in end-stage renal disease. Clin
Nephrol.2001;56(4):315-323.
Descrição
O paricalcitol, princípio ativo de ZEMPLAR®
(paricalcitol), é um análogo sintético
do calcitriol, a forma metabolicamente ativa da vitamina D com modificações na
cadeia lateral (D2) e A (19-nor) do anel. O paricalcitol é um pó branco e cristalino
quimicamente denominado como 19-nor-1,3,25-tri-hidróxi-9,10 secoergosta-
5(Z),7(E),22(E)-trieno (C27H44O3).
Propriedades Farmacodinâmicas
O hiperparatireoidismo secundário é caracterizado por uma elevação do hormônio
paratireoidiano (PTH) associada a níveis inadequados de vitamina D ativa. A fonte
de vitamina D no organismo é a síntese pela pele como Vitamina D3 e a dieta com
Vitamina D2 ou D3. Ambas as vitaminas D2 e D3 necessitam de duas hidroxilações
sequenciais no fígado e nos rins para se ligar e ativar o receptor de vitamina D
(VDR). O ativador endógeno do VDR, calcitriol, é um hormônio que se liga aos
VDRs presentes na glândula paratireoide, intestino, rins e ossos para manter o
funcionamento da paratireoide e homeostase de cálcio e fósforo e aos VDRs que se
encontram em muitos outros tecidos, incluindo próstata, endotélio e células imunes.
A ativação do VDR é essencial para a formação e manutenção óssea adequadas. Em
rins deficientes, a ativação da vitamina D é diminuída, resultando no aumento de
PTH e, consequentemente, levando ao hiperparatireoidismo secundário e a
distúrbios na homeostase do cálcio e fósforo. A diminuição nos níveis de calcitriol e
o aumento nos níveis de PTH precedem anormalidades de cálcio e fósforo séricos e
afetam a taxa de turnover ósseo, o que pode resultar em osteodistrofia renal. Em
pacientes com insuficiência renal crônica, reduções no PTH estão associadas a um
impacto favorável na fosfatase alcalina ósseo-específica, turnover ósseo e fibrose
ZEMPLAR_Bula_Profissional 5
óssea. Além de reduzir os níveis de PTH e corrigir o turnover ósseo, a terapia com
vitamina D ativa pode prevenir outras consequências da deficiência de vitamina D.
Mecanismo de ação
Estudos pré-clínicos e in vitro demonstraram que as ações biológicas do paricalcitol
são mediadas pela ligação com o VDR, que resulta na ativação seletiva da via de
resposta da Vitamina D. Vitamina D e paricalcitol demonstraram reduzir os níveis
do hormônio paratireoidiano através da inibição da síntese e secreção de PTH.
Níveis reduzidos de 1,25 (OH)2D3 foram observados nos estágios iniciais da
insuficiência renal crônica.
O tempo estimado para início da ação terapêutica do paricalcitol é dependente dos
níveis de PTH basal e resposta individual de cada paciente.
No entanto, 3 estudos clínicos Fase 3, duplo-cego, placebo-controlado, pacientes
tratados com paricalcitol, com dose baseada no peso corporal, atingiram uma
redução média de PTHi de 30% em 6 semanas. Adicionalmente, em um estudo Fase
4, duplo-cego, duração de 12 semanas, com dose baseada tanto nos níveis de PTHi
basal quanto no peso corporal, o tempo médio para a primeira entre quatro reduções
≥ 30% de PTHi foi de 31 dias para a dose baseada no PTHi e 45 dias para a dose
baseada no peso corporal.
Farmacocinética
Duas horas após a administração de doses que variam de 0,04 a 0,24 mcg/kg, as
concentrações de paricalcitol diminuíram rapidamente; depois disso, as
concentrações de paricalcitol declinaram log-linearmente, com meia-vida média de
cerca de 15 horas. Nenhum acúmulo de paricalcitol foi observado após doses
múltiplas.
Distribuição: paricalcitol é extensamente ligado a proteínas do plasma (>99%). Em
voluntários sadios, o volume de distribuição no estado de equilíbrio (steady state) é
de aproximadamente 23,8 L. Após uma dose de 0,24 mcg/kg de paricalcitol em
pacientes com insuficiência renal crônica estágio 5 com necessidade de hemodiálise
e diálise peritoneal, a média do volume aparente de distribuição é de
aproximadamente 31 a 35 L. A farmacocinética de paricalcitol foi investigada em
pacientes com insuficiência renal crônica (IRC), com necessidade de hemodiálise. O
paricalcitol é administrado como injeção in bolus intravenosa.
Metabolismo: muitos metabólitos foram detectados na urina e fezes. Paricalcitol
não foi detectado na urina. Dados in vitro sugerem que paricalcitol é metabolizado
por várias enzimas hepáticas e não hepáticas, incluindo CYP24 mitocondrial, assim
como CYP3A4 e UGT1A4. Os metabólitos identificados incluem o produto da
24(R)-hidroxilação (presente em baixos níveis no plasma), assim como 24,26- e
24,28-di-hidroxilação e glicuronidação direta. Paricalcitol não é um inibidor de
CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1
ZEMPLAR_Bula_Profissional 6
ou CYP3A em concentrações de até 50nM (21ng/mL). Notou-se menos de duas
induções com CYP2B6, CYP2C9 e CYP3A4 em concentrações semelhantes de
paricalcitol
Eliminação: paricalcitol é eliminado principalmente por excreção hepato-biliar.
Aproximadamente 63% da radioatividade foi eliminada nas fezes e 19% foi
recuperada na urina em voluntários sadios. Nesses voluntários, a média de
eliminação da meia-vida de paricalcitol é cerca de 5 a 7 horas na faixa da dose
estudada de 0,04 a 0,16 mcg/kg.
Tabela 3
Parâmetros Farmacocinéticos em pacientes com insuficiência renal crônica
(IRC) estágio 5 (dose única de 0,24 mcg/kg in bolus intravenosa)
IRC estágio 5-HD
(n=14)
IRC estágio 5-PD
(n=8)
Cmáx (ng/mL) 1,680 ± 0,511 1,832 ± 0,315
AUC(0-∞) (ng.h/mL) 14,51 ± 4,12 16,01 ± 5,98
β (1/h) 0,050 ± 0,023 0,045 ± 0,026
t1/2 (h)a
13,9 ± 7,3 15,4 ± 10,5
CL (L/h) 1,49 ± 0,60 1,54 ± 0,95
Vdβ (L) 30,8 ± 7,5 34,9 ± 9,5
HD: hemodiálise
PD: diálise peritoneal
a: média harmônica
±: pseudo desvio padrão
Populações especiais
Idosos: a farmacocinética de paricalcitol não foi estudada em pacientes idosos com
idade superior a 65 anos.
Crianças: a farmacocinética de paricalcitol não foi estudada em pacientes com
idade inferior a 18 anos.
Sexo: a farmacocinética de paricalcitol é independente do sexo.
Interações Medicamentosas
Um estudo in vitro indicou que paricalcitol não é um inibidor da CYP1A2,
CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 OU CYP3A
em concentrações acima de 50nM (21 ng/mL) (aproximadamente 20 vezes maior do
que o obtido após a maior dose testada). Em culturas primárias frescas de
hepatócitos, a indução observada em concentrações de paricalcitol maiores que
50nM foi menor que duas induções para CYP2B6, CYP2C9 OU CYP3A, onde os
controles positivos resultaram em indução de seis a nove vezes. Portanto, não é
esperado que paricalcitol iniba ou induza a eliminação de drogas metabolizadas por
estas enzimas.
ZEMPLAR_Bula_Profissional 7
Interações de injeção de paricalcitol não foram estudados.
O efeito de múltiplas doses de cetoconazol administradas como 200 mg duas vezes
ao dia por cinco dias na farmacocinética de paricalcitol cápsulas foi estudada em
indivíduos sadios. A Cmax. de paricalcitol foi minimamente afetada, porém a AUC0-∞
aproximadamente dobrou na presença de cetoconazol. A meia-vida média do
paricalcitol foi de 17,0 horas na presença de cetoconazol comparado com 9,8 horas
quando paricalcitol é administrado isoladamente.
ZEMPLAR®
(paricalcitol) não deve ser administrado a pacientes com evidência de
toxicidade por vitamina D, hipercalcemia ou hipersensibilidade a algum componente
deste produto.
Superdosagem aguda de paricalcitol pode produzir hipercalcemia e levar à
necessidade de cuidados de emergência. Durante o ajuste de dose, os níveis séricos
de cálcio e fósforo devem ser cuidadosamente monitorados (ex., duas vezes por
semana). Se hipercalcemia clinicamente significante se desenvolver, a dose deverá
ser reduzida ou interrompida. A administração crônica de paricalcitol pode expor os
pacientes ao risco de hipercalcemia, à elevação do produto Ca x P e à calcificação
metastática.
A hipercalcemia crônica pode levar a calcificação vascular generalizada e outras
calcificações em tecidos moles.
O tratamento de pacientes com hipercalcemia clinicamente significativa consiste em
redução imediata da dose ou sua interrupção e inclui uma dieta pobre em cálcio,
suspensão de suplementos com cálcio, mobilização do paciente, atenção aos
desequilíbrios de fluidos e eletrólitos, avaliação das anormalidades
eletrocardiográficas (crítico em pacientes recebendo digitálicos), e hemodiálise ou
diálise peritoneal com um dialisato sem cálcio, se justificado. Os níveis séricos de
cálcio devem ser monitorados até que se estabeleça a normocalcemia.
Fosfatos ou compostos relacionados à vitamina D não devem ser ingeridos
concomitantemente ao paricalcitol.
A toxicidade por digitálicos é potencializada pela hipercalcemia de qualquer causa;
desse modo, cautela deve ser tomada quando compostos digitálicos são prescritos
concomitantemente a paricalcitol.
Lesões ósseas adinâmicas podem se desenvolver se os níveis de PTH forem
suprimidos em níveis anormais.
Cuidados e advertências para populações especiais:
Uso na Gravidez: o paricalcitol demonstrou produzir diminuições mínimas na
viabilidade fetal (5%) quando metade da dose humana de 0,24 mcg/kg (baseada na
superfície corporal, mcg/m2
) foi administrada diariamente em coelhos e quando 2
ZEMPLAR_Bula_Profissional 8
vezes a dose humana de 0,24 mcg/kg (baseada nos níveis plasmáticos de exposição)
foi administrada em ratos. Na maior dose investigada (20 mcg/kg, três vezes por
semana em ratos, 13 vezes a dose humana de 0,24 mcg/kg baseada na superfície
corporal), houve um aumento significativo na mortalidade dos ratos recém-nascidos
nas doses que foram maternalmente tóxicas (hipercalcemia). Nenhum outro efeito no
desenvolvimento dos filhotes foi observado. O paricalcitol não foi teratogênico nas
doses investigadas.
Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. O paricalcitol
deve ser administrado durante a gravidez apenas se os benefícios justificarem o risco
potencial ao feto.
Categoria de risco: C
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação
médica ou do cirurgião-dentista.
Uso na lactação: estudos em ratos demonstraram que paricalcitol está presente no
leite. Não se sabe se o paricalcitol é excretado no leite humano. A decisão de
descontinuar a amamentação ou descontinuar o medicamento deve ser tomada
levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.
Uso Pediátrico: a segurança e a eficácia de paricalcitol em pacientes menores de 18
anos não foram estabelecidas. Há pouca experiência de uso do medicamento nesta
população.
Uso em idosos: de 40 pacientes recebendo paricalcitol em um estudo fase 3, placebo
controlado, de insuficiência renal crônica, 10 pacientes tinham idade superior a 65
anos. Nesses estudos, não houve grandes diferenças de eficácia e segurança entre
pacientes com idade superior a 65 anos e pacientes mais jovens.
Testes laboratoriais
Durante o ajuste de dose e antes que a dose de paricalcitol seja estabelecida, testes
laboratoriais devem ser realizados com mais frequência. Uma vez que a dosagem
tenha sido estabelecida, cálcio e fósforo séricos devem ser medidos, no mínimo
mensalmente. Recomenda-se que a medição de PTH sérico ou plasmático seja
realizada a cada três meses.
Insuficiência hepática: a disposição do paricalcitol (0,24 mcg/kg) foi comparada
em pacientes com insuficiência hepática leve (n=5) e moderada (n=5) (avaliados
segundo critérios de Child-Pugh) e voluntários com função hepática normal (n=10).
A farmacocinética de paricalcitol não ligado foi similar nos grupos avaliados neste
estudo. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve
a moderada. A influência da insuficiência hepática grave na farmacocinética do
paricalcitol não foi avaliada.
ZEMPLAR_Bula_Profissional 9
Insuficiência renal: a farmacocinética de paricalcitol foi estudada em pacientes
com insuficiência renal crônica (IRC) estágio 5 que necessitavam de hemodiálise
e/ou diálise peritoneal. O procedimento de hemodiálise não interfere na eliminação
de paricalcitol. No entanto, em comparação a voluntários sadios, pacientes com IRC
demonstraram uma diminuição na depuração e aumento na meia-vida.
Carcinogênese
Em um estudo de carcinogênese de 104 semanas em camundongos CD-1, foi
observado um aumento na incidência de leiomiossarcoma e leiomioma uterino a
doses subcutâneas de 1, 3, 10 mcg/kg (2 a 15 vezes a AUC da dose humana de 14
mcg, equivalente a 0,24 mcg/kg baseado na AUC). A taxa de incidência de
leiomioma uterino foi significantemente diferente comparando-se ao grupo controle
com uma dose máxima de 10 mcg/kg.
Em um estudo de carcinogênese de 104 semanas em ratos, foi observado um
aumento na incidência de feocromocitoma adrenal benigno a doses subcutâneas de
0,15; 0,5; 1,5 mcg/kg (< 1 a 7 vezes a dose humana de 14 mcg, equivalente a 0,24
mcg/kg baseado na AUC). O aumento na incidência do feocromocitoma em ratos
pode estar relacionado à alteração da homeostase do cálcio causada pelo paricalcitol.
Mutagênese
O paricalcitol não apresentou toxicidade genética in vitro, com ou sem ativação
metabólica, no ensaio de mutagênese microbiana (teste de Ames), no ensaio de
mutagênese em linfoma de camundongo (L5178Y) ou no ensaio de aberrações
cromossômicas em linfócito humano. Também não houve evidência de toxicidade
genética em um ensaio in vivo com micronúcleos de camundongos.
Prejuízo à Fertilidade
O paricalcitol não teve efeito sobre a fertilidade (em machos ou fêmeas) em ratos
nas doses intravenosas de até 20 mcg/kg/dose [equivalente a 13 vezes a maior dose
humana recomendada (0,24 mcg/kg), com base na área de superfície corporal,
mcg/m2
Estudos específicos de interação medicamentosa não foram conduzidos com
paricalcitol injetável.
Um estudo de interação fármaco-fármaco de múltiplas doses com cetoconazol e
paricalcitol cápsulas demonstraram que cetoconazol praticamente dobrou a AUC(0-∞)
de paricalcitol (veja em Características farmacológicas). Como o paricalcitol é
ZEMPLAR_Bula_Profissional 10
parcialmente metabolizado por CYP3A e sabe-se que o cetoconazol é um forte
inibidor do citocromo P450 3A, deve-se ter cautela ao administrar paricalcitol com
cetoconazol ou outro forte inibidor de P450 3A.
Prescrições baseadas em fosfatos ou produtos contendo vitamina D não devem ser
utilizados concomitantemente a paricalcitol devido ao aumento do risco de
hipercalcemia e elevação do produto Ca x P.
A coadministração de altas doses de preparações contendo cálcio ou diuréticos
tiazídicos e paricalcitol podem aumentar o risco de hipercalcemia.
Preparações contendo magnésio (ex. antiácidos) não devem ser utilizadas em
combinação com preparações de vitamina D pois pode ocorrer hipermagnesemia.
Preparações contendo alumínio (ex. antiácidos, aglutinantes de fosfato) não devem
ser administrados cronicamente com produtos medicinais contendo vitamina D, pois
pode ocorrer aumento dos níveis de alumínio no sangue e toxicidade de alumínio
nos ossos.
Não se espera que o paricalcitol iniba a depuração de fármacos metabolizados pelo
citocromo P450, enzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A; e tão pouco induza a depuração de
fármacos metabolizados por CYP2B6, CYP2C9 ou CYP3A.
ZEMPLAR®
(paricalcitol) deve ser armazenado em temperatura ambiente
(temperatura entre 15 e 30°C).
Prazo de validade: se armazenado nas condições indicadas, o medicamento se
manterá próprio para consumo pelo prazo de validade de 24 meses, a partir da data
de fabricação impressa na embalagem externa do produto.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua
embalagem original.
Observação: produtos parenterais devem ser inspecionados visualmente antes da
administração quanto a material particulado e descoloração, sempre que a solução e
o recipiente permitirem. Soluções que não estejam límpidas e incolores não devem
ser usadas. Descartar as porções não utilizadas.
Depois de aberto, este medicamento deve ser utilizado imediatamente.
Características físicas e organolépticas:
ZEMPLAR_Bula_Profissional 11
(paricalcitol) apresenta-se como solução aquosa estéril, límpida e
incolor.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
A via de administração usual de ZEMPLAR®
(paricalcitol) é pelo acesso para
hemodiálise. Para pacientes sem acesso para hemodiálise, ZEMPLAR®
(paricalcitol)
deve ser administrado por via intravenosa, com injeção lenta, com pelo menos 30
segundos de duração, para minimizar a dor.
Posologia
Há dois métodos para determinação da dose inicial de ZEMPLAR®
(paricalcitol). A
dose máxima administrada com segurança nos estudos clínicos foi de 40
microgramas.
Dose inicial baseada na massa corpórea
A dose inicial recomendada de ZEMPLAR®
(paricalcitol) é de 0,04 mcg/kg a 0,1
mcg/kg (2,8 – 7 mcg), administrada como dose in bolus, não mais frequentemente
do que em dias alternados, a qualquer momento durante a diálise.
Dose inicial baseada nos níveis de PTHi
Ensaios de segunda geração para PTH [PTH intacto (PTHi)] foram utilizados para
dosagem de PTH biologicamente ativo em pacientes com insuficiência renal crônica.
A dose inicial é calculada pela fórmula abaixo e administrada por via intravenosa
como dose in bolus, não mais frequentemente do que em dias alternados a qualquer
momento durante a diálise:
Dose inicial (microgramas) = nível basal de PTHi (pg/mL)
80
Ajuste da dose
A faixa terapêutica atualmente aceita para os níveis de PTHi em pacientes com IRC
no estágio final sob hemodiálise é de não mais do que 1,5 a 3 vezes o limite superior
normal não-urêmico (150-300 pg/mL para PTHi). Acompanhamento próximo e
doses tituladas individuais são necessários para alcançar parâmetros fisiológicos
apropriados.
ZEMPLAR_Bula_Profissional 12
Durante qualquer período de ajuste de dose, o cálcio (corrigido para
hipoalbuminemia) e fósforo séricos devem ser monitorados mais frequentemente e,
se um nível elevado de cálcio , aumento persistente de fósforo ou aumento
persistente do produto Ca x P maior que 75 forem observados, a dose deve ser
ajustada ou interrompida até que estes parâmetros sejam normalizados. Portanto,
ZEMPLAR®
(paricalcitol) deve ser reiniciado a uma menor dose. Se o paciente está
utilizando quelante de fosfato a base de cálcio, a dose deve ser diminuída ou
interrompida, ou o paciente deve trocar para um quelante de fosfato não cálcico. As
doses poderão ser diminuídas quando os níveis de PTH começarem a diminuir em
resposta à terapia. Assim a dosagem incremental deve ser individualizada.
Se uma resposta satisfatória não for observada, a dose poderá ser elevada em 2 a 4
mcg, a intervalos de duas a quatro semanas. Se, em qualquer momento, o nível de
PTHi diminuir para menos de 150 pg/mL, a dosagem de ZEMPLAR®
deve ser diminuída.
A Tabela 4 a seguir é uma abordagem sugerida para a titulação de dose:
Tabela 4
Diretrizes de doses sugeridas
Nível de PTHi Dose de ZEMPLAR®
o mesmo ou em elevação Aumentar em 2 ou 4 mcg
em diminuição menor do que 30% Aumentar em 2 ou 4 mcg
em diminuição maior do que 30% e menor do
que 60%
Manter
em diminuição maior do que 60% Diminuir em 2 ou 4 mcg
Menor do que 150 pg/mL Diminuir em 2 ou 4 mcg
uma e meia a três vezes o limite superior
normal (150 a 300 pg/mL)
Reações adversas em estudos clínicos placebo ou ativo controlado Fase
II a Fase IV:
Duzentos e noventa pacientes foram tratados com ZEMPLAR®
(paricalcitol) em
estudos clínicos placebo ou ativo controlado Fase II-IV. O evento adverso mais
comum associado com a terapia de ZEMPLAR®
(paricalcitol) foi a hipercalcemia
ZEMPLAR_Bula_Profissional 13
ocorrendo em 4,1% dos pacientes. Hipercalcemia é dependente dos níveis de
supressão intensa do PTH e pode ser minimizado pela titulação da dose adequada.
As reações adversas e suas frequências pelo menos, possivelmente relacionadas ao
ZEMPLAR®
(paricalcitol) são apresentadas a seguir:
Os seguintes agrupamentos por frequência foram utilizados: reação muito comum
(>1/10), reação comum (>1/100 e <1/10), reação incomum (>1/1.000 e <1/100),
reação rara (>1/10.000 e <1/1.000), reação muito rara (<1/10000) e de frequência
desconhecida (não foi possível estimar através dos dados disponíveis).
Reação comum (>1/100 e <1/10):
Alterações do metabolismo e nutrição: hipercalcemia.
Alterações do sistema nervoso: disgeusia, cefaleia.
Alterações gastrintestinais: hemorragia gastrintestinal, diarreia, constipação.
Alterações gerais e condições do local da administração: febre, calafrios, dor no
local da injeção.
Reação incomum (>1/1000 e <1/100):
Infecções e infestações: pneumonia, gripe, infeção do trato respiratório superior,
nasofaringite.
Neoplasias benignas e malignas (incluindo cistos e pólipos): câncer de mama.
Alterações do sistema linfático e hematológico: anemia.
Alterações endócrinas: hipoparatireoidismo.
Alterações do metabolismo e nutrição: hipocalcemia, hiperfosfatemia, diminuição
do apetite.
Alterações psiquiátricas: delírio, estado confusional, agitação, insônia, nervosismo,
inquietação.
Alterações do sistema nervoso: acidente vascular cerebral, síncope, mioclonia,
vertigem, hipoestesia, parestesia.
Alterações visuais: conjuntivite.
Alterações cardíacas: parada cardíaca, flutter atrial, palpitação.
Alterações vasculares: hipotensão, hipertensão.
Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino: edema pulmonar, dispneia,
ortopneia, tosse.
Alterações gastrintestinais: isquemia intestinal, hemorragia retal, vômito,
desconforto abdominal, boca seca.
Alterações de pele e tecido subcutâneas: alopécia, rash com prurido, prurido,
sensação de queimação da pele, bolhas.
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Alterações musculoesqueléticas, tecido conectivo e ósseo: artralgia, rigidez
articular, mialgia, contrações musculares.
Alterações no sistema reprodutivo: disfunção erétil, dor nas mamas.
Alterações gerais e condições do local da administração: alterações na marcha,
inchaço, astenia, mal estar, fadiga, condições agravadas.
Investigações: aumento da aspartato aminotransferase, teste laboratorial anormal,
perda de peso.
Palpitação, hemorragia gastrointestinal, e calafrios são eventos adversos que foram
observados em uma frequência maior que o placebo.
Reações adversas em estudos clínicos fase IV, outros estudos clínicos ou
pós-comercialização:
Infecções e infestações: sépsis, infecção vaginal.
Alterações do sistema linfático e hematológico: linfoadenopatia.
Alterações do sistema imunológico: hipersensibilidade, angioedema, edema de
laringe.
Alterações endócrinas: hiperparatireoidismo.
Alterações do metabolismo e nutrição: hipercalemia
Alterações do sistema nervoso: indiferença (sem resposta) ao estímulo.
Alterações visuais: glaucoma, hiperemia ocular.
Alterações do ouvido e labirinto: desconforto no ouvido.
Alterações cardíacas: arritmia.
Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino: chiado.
Alterações gastrointestinais: disfagia, gastrite, náusea.
Alterações de pele e tecido subcutâneo: hirsutismo, suores noturnos, rash,
urticária.
Alterações gerais e condições do local da administração: desconforto no peito,
dor no peito, edema, sensação anormal, extravasamento no local da injeção, edema
periférico, dor, sede.
Investigações: tempo de sangramento prolongado, frequência cardíaca irregular.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado
corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.
Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em
Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em
http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa /index.htm, ou para a Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.