Bula do Zetia para o Profissional

ZETIATM

ezetimiba

Schering-Plough Indústria

Farmacêutica Ltda.

comprimidos

10 mg

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

APRESENTAÇÕES

Comprimidos de

- 10 mg em embalagem com 10 ou 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

10 mg:

Cada comprimido contém 10 mg de ezetimiba.

Excipientes: croscarmelose sódica, lactose monoidratada, estearato de magnésio, celulose microcristalina, povidona e

laurilsulfato de sódio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Hipercolesterolemia Primária: ZETIATM

, administrado em associação com um inibidor da enzima HMG-CoA

redutase (estatina) ou isoladamente, é indicado como terapia adjuvante à dieta para a redução dos níveis elevados de

colesterol total, de colesterol da lipoproteína de baixa densidade (colesterol LDL), da apolipoproteína B (Apo B), dos

triglicérides (TG), e de colesterol da lipoproteína de não-alta densidade (não-HDL-C) e para aumentar o colesterol da

lipoproteína de alta densidade (colesterol HDL) em pacientes com hipercolesterolemia primária (familiar

heterozigótica e não familiar).

ZETIA™, administrado em combinação com o fenofibrato, é indicado como terapia adjuvante à dieta para a redução

dos níveis elevados de colesterol total, de LDL-C, de Apo B e de colesterol não-HDL em pacientes com

hiperlipidemia mista.

Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica (HFHo): ZETIATM

administrado em associação com uma estatina é

indicado para a redução dos níveis elevados de colesterol total e do colesterol LDL em pacientes com HFHo. Os

pacientes também poderão receber tratamentos adjuvantes (por exemplo, aférese de LDL).

Sitosterolemia Homozigótica (Fitosterolemia): ZETIATM

é indicado para a redução dos níveis elevados de

sitosterol e campesterol em pacientes com sitosterolemia familiar homozigótica.

Prevenção de Eventos Cardiovasculares Maiores na Doença Renal Crônica

ZETIATM

, administrado com sinvastatina, é indicado para reduzir o risco de eventos cardiovasculares maiores em

pacientes com doença renal crônica.

Hipercolesterolemia Primária

Monoterapia: em dois estudos multicêntricos, duplos-cegos, controlados com placebo, com 12 semanas de duração e

que envolveram 1.719 pacientes com hipercolesterolemia primária, ZETIATM

10 mg reduziu de forma significativa os

níveis de colesterol total, colesterol LDL, Apo B, colesterol não-HDL-C e TG e aumentou os níveis de colesterol

HDL em comparação com o placebo (Tabela 1). A redução do LDL–C foi uniforme em todas as idades, sexos, etnias

e níveis basais de colesterol LDL. Além disso, ZETIATM

não exerceu efeito sobre a concentração plasmática das

vitaminas lipossolúveis A, D e E ou sobre o tempo de protrombina e não comprometeu a produção de hormônios

esteroides adrenocorticais.

Tabela 1: Resposta Média de Pacientes com Hipercolesterolemia Primária (Alteração % Média em Relação ao

Período Basal) a ZETIATM

Grupo de

Tratamento

N

colesterol

total

LDL

Apo B

não-HDL

TGa colesterol

HDL

Estudo 1

Placebo

ZETIATM

205

622

+1

-12

-18

-1

-15

-16

-7

Estudo 2

226

666

+2

-9

-2

Dados

combinados

(Estudos 1 e 2)

431

1.288

0

-13

-8

a

Alteração % mediana em relação ao período basal

Coadministração com uma estatina

Iniciado Concomitantemente com uma estatina: em quatro estudos multicêntricos, duplos-cegos,

controlados com placebo, com 12 semanas de duração e que envolveram 1.187 pacientes com hipercolesterolemia,

10 mg foi administrado isoladamente ou com várias doses de atorvastatina, sinvastatina, pravastatina ou

lovastatina. Em geral, o efeito aumentado sobre a redução de colesterol LDL foi independente da dose ou estatina

específica utilizada. Além disso, a redução do colesterol LDL com ZETIATM

coadministrado com a dose mais baixa

testada (10 mg) de qualquer uma das estatinas foi semelhante ou maior que a redução do colesterol LDL observada

com a dose mais alta testada da estatina correspondente administrada isoladamente (Tabela 2).

Tabela 2: Alteração % Média em Relação ao Período Basal na Concentração Plasmática do colesterol

LDL Calculado para ZETIATM

Administrado com estatinas

Estudo

atorvastatina

sinvastatina

pravastatina

lovastatina

Placebo +4 -1 -1 0

-20 -19 -20 -19

estatina 10 mg -37 -27 -21 -20

+ estatina 10 mg -53 -46 -34 -34

vastatina 20 mg -42 -36 -23 -26

+ estatina 20 mg -54 -46 -40 -41

estatina 40 mg -45 -38 -31 -30

+ estatina 40 mg -56 -56 -42 -46

estatina 80 mg -54 -45 - -

+ estatina 80 mg -61 -58 - -

Dados combinados: todas

as doses de estatinas

-44 -36 -25 -25

as doses de ZETIATM

+

estatina

-56 -51 -39 -40

Em uma análise combinada de ZETIATM

+ todas as doses de estatina, ZETIATM

exerceu efeito benéfico sobre o

colesterol total, a Apo B, os TG e o colesterol HDL (Tabela 3).

Tabela 3: Análise Combinada da Alteração % Média em Relação ao Período Basal no Colesterol Total, Apo B,

Colesterol Não-HDL, TG e colesterol HDL

-41 -45 -52 -33 +7

isoladamente

-32 -36 -41 -24 +4

-37 -41 -47 -29 +9

-26 -30 -34 -20 +7

-27 -30 -36 -21 +8

-17 -20 -23 -14 +7

-29 -33 -38 -25 +9

-18 -21 -23 -12 +4

Ateração % mediana

Adicionado ao Tratamento Preexistente com estatina: em um estudo multicêntrico, duplo-cego,

controlado com placebo, com 8 semanas de duração, 769 pacientes com hipercolesterolemia que já recebiam

monoterapia com estatina e cujos níveis de colesterol LDL não atendiam às metas estabelecidas pelo National

Cholesterol Education Program (NCEP) (meta de colesterol LDL de 100 a 160 mg/dL, dependendo das

características basais) foram distribuídos de modo randômico para receber ZETIATM

10 mg ou placebo, além do

tratamento já em andamento com estatina.

Entre os pacientes que recebiam estatina e cujos níveis basais de colesterol LDL não atendiam à meta (~82%), 72% e

19% dos pacientes distribuídos de modo randômico para ZETIATM

e placebo, respectivamente, atingiram a meta no

final do estudo.

adicionado ao tratamento preexistente com estatina reduziu significativamente os níveis de colesterol total,

colesterol LDL, Apo B, colesterol não-HDL, e TG e aumentou o nível de colesterol HDL em comparação com o

placebo (Tabela 4). A redução de colesterol LDL foi uniforme entre todas as estatinas.

Tabela 4: Resposta Média de Pacientes com Hipercolesterolemia (Alteração % Média em Relação ao

Período Basal) à Adição de ZETIATM

ao Tratamento Preexistente com estatinaa

(Dose Diária)

colestero

l

TGb colesterol

estatina em

andamento +

placebo

390 -2

-4

(-6 mg/dL c

)

-3

379 -17

-25

(-36 mg/dLc

-19 -14 -14 +3

Porcentagens de pacientes que recebiam cada estatina: 40% atorvastatina, 31% sinvastatina, 29% outras

(pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, lovastatina)

b

c

Alteração do colesterol LDL a partir do período basal (138 mg/dL e 139 mg/dL para estatina +

e estatina + placebo, respectivamente)

ou placebo adicionado ao tratamento com estatina reduziram a proteína C reativa em 10% ou 0% em

relação ao período basal, respectivamente (valores medianos).

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, com 14 semanas de duração, 621 pacientes com hipercolesterolemia que

recebiam 10 mg/dia de atorvastatina e cujos níveis de colesterol LDL estavam acima de 130 mg/dL foram

distribuídos de modo randômico para receber 20 mg de atorvastatina ou 10 mg de ZETIATM

adicionado ao tratamento

com atorvastatina 10 mg. A dose de atorvastatina poderia ser titulada até 80 mg no grupo da atorvastatina e até 40 mg

no grupo da coadministração de ZETIATM

mais atorvastatina, com base nos pacientes que não atingiram a meta de

colesterol LDL (<100 mg/dL). A média de colesterol LDL no período basal era de 187 mg/dL e aproximadamente

60% dos pacientes apresentavam hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HFHe). Ao final do estudo, houve

diferença significativa na obtenção da meta de colesterol LDL entre os pacientes que receberam a coadministração de

(22%) e os que receberam monoterapia com atorvastatina (7%). Na 4ª semana houve diferença significativa

nas reduções de colesterol LDL entre os pacientes que receberam a coadministração (24%; ZETIATM

+ atorvastatina

10 mg) e os que receberam monoterapia (9%; atorvastatina 20 mg). No subgrupo de pacientes com HFHe, foram

obtidos resultados semelhantes em termos de obtenção da meta de colesterol LDL e de redução dos níveis de

colesterol LDL.

Em um estudo delineado de forma semelhante que envolveu 100 pacientes com hipercolesterolemia que recebiam 20

mg de sinvastatina e cujos níveis de colesterol LDL não atendiam à meta, a adição de ZETIATM

10 mg associada à

titulação das doses da sinvastatina em comparação com a titulação da sinvastatina isoladamente resultou em

vantagens semelhantes às observadas no estudo da atorvastatina descrito acima. Por exemplo, foram obtidas

diferenças significativas em relação à obtenção da meta de colesterol LDL (27% para ZETIATM

+ sinvastatina vs. 3%

para sinvastatina isoladamente) e à redução de colesterol LDL (24% para ZETIATM

+ sinvastatina vs. 11% para

sinvastatina isoladamente).

Coadministração com Fenofibratos: em um estudo clínico multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, que

envolveu pacientes com hiperlipidemia mista, 625 pacientes foram avaliados durante até 12 semanas e 576, durante

até 1 ano. Os pacientes foram distribuídos de modo randômico para receber placebo, ZETIATM

isoladamente, 160 mg

de fenofibrato isoladamente ou ZETIATM

e 160 mg de fenofibrato.

coadministrado com fenofibrato reduziu significativamente o colesterol total, o LDL-C, a Apo B e o

colesterol não-HDL em comparação com a monoterapia com fenofibrato. A redução porcentual dos TGs e o aumento

porcentual do HDL-C obtidos pela coadministração de ZETIATM

com fenofibrato foram comparáveis aos observados

com o fenofibrato administrado isoladamente (veja a tabela 5).

Tabela 5: Resposta ao ZETIATM

e ao fenofibrato iniciados simultaneamente para pacientes com

hiperlipidemia mista (alteração % médiaa

em relação ao período basal, sem tratamentob

na 12ª semana)

N Total-C LDL-C Apo B TGa

HDL-C

Col.

não-

Placebo 63 0 0 -1 -9 +3 0

185 -12 -13 -11 -11 +4 -15

Fenofibrato 160 mg 188 -11 -6 -15 -43 +19 -16

Fenofibrato 160 mg

183 -22 -20 -26 -44 +19 -30

Para os triglicérides, alteração % mediana a partir do período basal.

Período basal - sem medicamento redutor de lípides

As melhoras nos endpoints lipídicos após 1 ano de tratamento foram consistentes com os dados obtidos na 12ª

semana mostrados acima.

Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica (HFHo)

Foi conduzido um estudo para avaliar a eficácia de ZETIATM

no tratamento da HFHo. Nesse estudo duplo-cego,

randômico, de 12 semanas de duração, foram admitidos 50 pacientes com diagnóstico clínico e/ou genotípico de

HFHo, submetidos ou não à aférese concomitante de LDL, que já recebiam atorvastatina ou sinvastatina (40 mg). Os

pacientes foram distribuídos de modo randômico para um de três grupos de tratamento: atorvastatina ou sinvastatina

(80 mg), ZETIATM

10 mg administrado com atorvastatina ou sinvastatina (40 mg) ou ZETIATM

10 mg administrado

com atorvastatina ou sinvastatina (80 mg). Os resultados são apresentados na tabela 6. A coadministração de

e atorvastatina (40 mg ou 80 mg) ou sinvastatina (40 mg ou 80 mg) reduziu significativamente o colesterol

LDL em comparação com a titulação da dose da sinvastatina ou da atorvastatina em monoterapia (de 40 mg para

80 mg).

Tabela 6: Resposta Média de Pacientes com HFHo (Alteração % Média em Relação ao Período Basal) a

atorvastatina (80 mg) ou

sinvastatina (80 mg)

17 -7

+ atorvastatina (40 mg,

80 mg) ou sinvastatina (40 mg,

80 mg)

33 -21

Análise de subgrupo:

(80 mg) ou sinvastatina (80 mg)

17 -27

Prevenção de Eventos Vasculares Maiores na Doença Renal Crônica (DRC)

O Estudo de Proteção Cardíaca e Renal (SHARP) foi um estudo multinacional, randômico, controlado com placebo,

duplo-cego conduzido em 9438 pacientes com doença renal crônica, um terço dos quais estava em diálise no período

basal. Para o primeiro ano, os pacientes foram distribuídos de modo randômico em uma proporção de 4:4:1,

respectivamente, para uma combinação de dose fixa de ZETIATM

10 mg com sinvastatina 20 mg, placebo, ou

sinvastatina 20 mg/dia. O braço de 1 ano com sinvastatina foi incluído para possibilitar a comparação de ZETIATM

em combinação com sinvastatina com a sinvastatina isoladamente quanto à segurança e aos lipídios. Com 1 ano, o

braço com sinvastatina isoladamente foi distribuído de modo randômico novamente em uma proporção de 1:1 para

uma combinação de dose fixa de ZETIATM

10 mg com sinvastatina 20 mg ou placebo. No total, 4.650 pacientes

foram alocados para receber ZETIATM

10 mg em combinação com sinvastatina e 4.620 para placebo, e foram

acompanhados por um período de tempo mediano de 4,9 anos. Os pacientes tinham idade média de 62 anos, e 63%

eram homens, 72% caucasianos, 23% diabéticos e, para aqueles que não estavam em diálise, a taxa de filtração

glomerular média estimada (eGFR) foi de 26,5 mL/min/1,73 m2

. Não houve nenhum critério de entrada para lipídios.

O nível médio de colesterol LDL no período basal foi de 108 mg/dL. Até a medida de 1 ano, o colesterol LDL foi

reduzido em 26% em relação ao placebo pela sinvastatina 20 mg isoladamente e em 38% por ZETIATM

10 mg em

combinação com sinvastatina 20 mg. No meio do estudo (2,5 anos) a redução média de colesterol LDL em todos os

pacientes distribuídos de modo randômico para ZETIATM

em combinação com sinvastatina em relação ao placebo foi

de 32%. Todas as medições lipídicas incluíram pacientes que não estavam mais tomando o medicamento do estudo.

A comparação primária especificada pelo protocolo SHARP foi uma análise de intenção de tratamento dos "eventos

vasculares maiores" (definidos como IM não-fatal ou morte cardíaca, derrame, ou qualquer procedimento de

revascularização) apenas nos pacientes inicialmente distribuídos de modo randômico para os grupos de ZETIATM

em

combinação com sinvastatina (n=4.193) ou placebo (n=4.191). As análises secundárias incluíram o mesmo composto

analisado para a coorte total distribuída de modo randômico (no período basal do estudo ou no ano 1) para ZETIATM

em combinação com sinvastatina (n=4.650) ou placebo (n=4.620), bem como os componentes deste composto.

A análise do desfecho primário mostrou que ZETIATM

em combinação com sinvastatina reduziu significativamente o

risco de eventos vasculares maiores (749 pacientes com eventos no grupo placebo versus 639 no grupo de ZETIATM

em combinação com sinvastatina) com uma redução do risco relativo de 16% (p=0,001) (veja Figura 1).

A redução do risco para o composto de eventos vasculares maiores foi direcionalmente consistente (isto é, ZETIATM

em combinação com sinvastatina foi numericamente superior ao placebo) com a de toda a coorte de pacientes para os

seguintes subgrupos principais pré-definidos no período basal: idade, sexo, diálise versus não-diálise, eGFR, diabetes,

doença aterosclerótica pré-existente, pressão arterial, ou tercis dos valores basais de colesterol LDL.

Figura 1: Efeito de Ezetimiba Combinada com Sinvastatina sobre o Desfecho Primário de Risco de Eventos

Vasculares Maiores.

Os componentes individuais de eventos vasculares maiores em todos os pacientes distribuídos de modo randômico

são apresentados na Tabela 7. ZETIATM

em combinação com sinvastatina reduziu significativamente o risco de

derrame e de qualquer revascularização, com diferenças numéricas não-significativas a favor de ZETIATM

combinação com sinvastatina para IM não-fatal e morte cardíaca.

Tabela 7

Eventos Vasculares Importantes por Grupo de Tratamento em Todos os Pacientes distribuídos de modo

randômico no SHARPa

Desfecho ZETIATM

10/20

(N=4650)

(N=4620)

Razão de Risco

(IC 95%)

Valor de P

Eventos Vasculares Maiores 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,001

IM Não-fatal 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12

Morte Cardíaca 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,38

Qualquer Derrame 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038

Derrame Não-hemorrágico 131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011

Derrame Hemorrágico 45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,40

Qualquer Revascularização 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,004

Eventos Ateroscleróticos Maioresb

526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002

Análise de Intenção de Tratamento em todos os pacientes do estudo SHARP distribuídos de modo randômico para

em combinação com sinvastatina ou placebo tanto no período basal como no ano 1.

Eventos Ateroscleróticos Maiores definido como o composto de infarto do miocárdio não-fatal, morte coronária,

derrame não-hemorrágico, ou qualquer revascularização.

Sitosterolemia Homozigótica (Fitosterolemia)

no tratamento de sitosterolemia homozigótica. Neste

estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, com 8 semanas de duração, 37 pacientes com

Anos de Acompanhamento

Placebo (Pbo)

Ezetimiba/sinvastatina (E/S)

Eventos vasculares maiores

Pacientescomeventos(%)

Em Risco

sitosterolemia homozigótica foram distribuídos de modo randômico para ZETIATM

10 mg (n= 30) ou placebo (n= 7).

reduziu de forma significativa os dois principais fitosterois – o sitosterol e o campesterol – em 21% e 24%

em relação ao período basal, respectivamente. Em contrapartida, os pacientes que receberam placebo apresentaram

aumento do nível de sitosterol e de campesterol de 4% e 3% em relação ao período basal, respectivamente. Quanto

aos pacientes que receberam ZETIATM

, a redução dos níveis de fitosterois foi progressiva ao longo do estudo.

A redução dos níveis de sitosterol e de campesterol foi consistente entre os pacientes que receberam ZETIATM

concomitantemente com sequestrantes de ácidos biliares (n= 8) e os pacientes que não receberam esses agentes (n=

21).

Mecanismo de Ação: ZETIATM

pertence a uma nova classe de compostos hipolipemiantes que inibem de forma

seletiva a absorção intestinal de colesterol e de fitosterois relacionados.

ZETIATM

é ativo e potente por via oral e apresenta mecanismo de ação exclusivo, que difere de outras classes de

compostos redutores do colesterol (por exemplo, estatinas, sequestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados do

ácido fíbrico e fitosterois). A meta molecular da ezetimiba é o transportador de esterol, Niemann-Pick C1-Like 1

(NPC1L1), responsável pela captação intestinal de colesterol e de fitosterois.

A ezetimiba localiza-se na borda em escova dos enterócitos do intestino delgado, onde inibe a absorção do colesterol,

promovendo redução do Aporte de colesterol do intestino para o fígado. Isto leva à redução do estoque de colesterol

hepático e ao aumento da depuração do colesterol sanguíneo. A ezetimiba não aumenta a excreção de ácido biliar

(como os sequestrantes de ácidos biliares) e não inibe a síntese hepática de colesterol (como as estatinas).

Em um estudo clínico com duração de 2 semanas que envolveu 18 pacientes hipercolesterolêmicos, ZETIATM

inibiu a

absorção intestinal de colesterol em 54% em comparação ao placebo; ao inibir a absorção do colesterol intestinal, a

ezetimiba reduz o Aporte de colesterol para o fígado. As estatinas reduzem a síntese hepática de colesterol. Juntos,

esses mecanismos distintos promovem redução complementar do colesterol. Administrado com uma estatina,

reduz o colesterol total (colesterol total), o colesterol da lipoproteína de baixa densidade (colesterol LDL),

a apolipoproteína B (Apo B), colesterol da lipoproteína de não-alta densidade (colesterol não-HDL), e os triglicérides

(TG) e aumenta o colesterol da lipoproteína de alta densidade (colesterol HDL) em pacientes com

hipercolesterolemia mais do que cada tratamento isoladamente. A administração de ZETIATM

com fenofibrato é

eficaz para melhorar os níveis séricos de colesterol total, de LDL-C, de Apo B, de triglicérides, de HDL-C e de

colesterol não-HDL em pacientes com hiperlipidemia mista.

Estudos clínicos demonstram que níveis elevados de colesterol total, colesterol LDL e Apo B – o principal

constituinte proteico da LDL – promovem a aterosclerose humana. Além disso, níveis reduzidos de colesterol HDL

estão associados ao desenvolvimento de aterosclerose. Estudos epidemiológicos estabeleceram que a morbidade e a

mortalidade cardiovasculares variam diretamente conforme o nível de colesterol total e de colesterol LDL e

inversamente conforme o nível de colesterol HDL. A exemplo da LDL, lipoproteínas ricas em TG e enriquecidas com

colesterol, incluindo as lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) e as lipoproteínas de densidade intermediária

(IDL) e remanescentes também podem causar aterosclerose.

Inúmeros estudos pré-clínicos foram realizados para determinar a seletividade da ezetimiba na inibição da absorção

do colesterol. A ezetimiba inibiu a absorção do [14

C]-colesterol sem exercer efeito sobre a absorção de TG, ácidos

graxos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol ou vitaminas lipossolúveis A e D.

Farmacocinética

Absorção: após administração oral, a ezetimiba é rapidamente absorvida e extensivamente conjugada a um

glicuronídeo fenólico farmacologicamente ativo (glicuronídeo da ezetimiba), cuja concentração plasmática máxima

(Cmáx) média ocorre em 1 a 2 horas; já para a ezetimiba, essa concentração é atingida em 4 a 12 horas. A

biodisponibilidade absoluta da ezetimiba não pode ser determinada, já que o composto é praticamente insolúvel em

meios aquosos próprios para injeção.

A administração concomitante de alimentos (com altos teores de gorduras ou sem gordura) não exerceu efeito sobre a

biodisponibilidade oral da ezetimiba presente nos comprimidos de 10 mg de ZETIATM

. ZETIATM

pode ser

administrado com ou sem alimentos.

Distribuição: a ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba estão 99,7% e 88% a 92% ligados às proteínas plasmáticas

de seres humanos, respectivamente.

Metabolismo: a ezetimiba é metabolizada principalmente no intestino delgado e no fígado, por meio da conjugação

do glicuronídeo (uma reação de fase II) e da excreção biliar subsequente. Observou-se metabolismo oxidativo

mínimo (uma reação de fase I) em todas as espécies avaliadas. A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba são os

principais derivados do fármaco detectados no plasma, constituindo aproximadamente 10% a 20% e 80% a 90% do

total, respectivamente. Tanto a ezetimiba quanto o glicuronídeo da ezetimiba são eliminados lentamente do plasma,

com evidência de recirculação êntero-hepática significativa. A meia-vida da ezetimiba e do glicuronídeo da ezetimiba

é de aproximadamente 22 horas.

Eliminação: após administração oral de [14

C]-ezetimiba 20 mg a seres humanos, a ezetimiba total respondeu por

cerca de 93% da radioatividade plasmática total. Aproximadamente 78% e 11% da carga radioativa administrada foi

recuperada nas fezes e na urina, respectivamente, ao longo de um período de coleta de 10 dias. Após 48 horas, os

níveis plasmáticos de radioatividade eram indetectáveis.

Hipersensibilidade a qualquer componente desta medicação.

Quando ZETIATM

for administrado com uma estatina ou com fenofibrato, deve-se consultar a bula desse

medicamento em particular.

Enzimas Hepáticas: em estudos controlados para avaliar a coadministração de ZETIATM

e uma estatina, foram

observadas elevações consecutivas das transaminases (≥ 3 vezes o limite superior da normalidade [LSN]). Quando

ZETIATM

for coadministrado com uma estatina, deverão ser realizados testes de função hepática no início do

tratamento e de acordo com as recomendações para a estatina (veja “9. REAÇÕES ADVERSAS”).

Em um estudo clínico controlado no qual mais de 9.000 pacientes com doença renal crônica foram distribuídos de

modo randômico para receber ZETIATM

10 mg combinado com sinvastatina 20 mg diariamente (n=4650) ou placebo

(n=4620) (período de acompanhamento mediano de 4,9 anos), a incidência de elevações consecutivas de

transaminases (3 X LSN) foi de 0,7% para ZETIATM

combinado com sinvastatina e 0,6% para placebo. (Veja “9.

REAÇÕES ADVERSAS”.)

Musculoesquelético: em estudos clínicos, não foi verificado excesso de miopatia ou rabdomiólise associados a

em comparação com o braço controle (placebo ou estatina isoladamente). Entretanto, miopatia e

rabdomiólise são reações adversas conhecidas das estatinas e de outros fármacos redutores de lipídes. Em estudos

clínicos, a incidência de CPK > 10 vezes o LSN foi de 0,2% para ZETIATM

versus 0,1% para o placebo, e de 0,1%

para ZETIATM

coadministrado com uma estatina versus 0,4% para as estatinas isoladamente.

Na experiência pós-comercialização com ZETIATM

, foram relatados casos de miopatia e rabdomiólise,

independentemente da causalidade. A maioria dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise recebiam uma estatina

antes de iniciar o tratamento com ZETIATM

. No entanto, a rabdomiólise foi relatada muito raramente com a

monoterapia com ZETIATM

ou com a adição de ZETIATM

a agentes conhecidamente associados a risco aumentado de

rabdomiólise. Todos os pacientes que iniciam tratamento com ZETIATM

devem ser alertados sobre o risco de

miopatia e instruídos a relatar imediatamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicada. ZETIATM

e qualquer estatina que o paciente esteja tomando concomitantemente devem ser imediatamente descontinuados se

houver suspeita de ou for comprovada a miopatia. A presença desses sintomas e um nível de creatina fosfoquinase

(CPK) > 10 vezes o LSN indica miopatia.

Em um estudo clínico no qual mais de 9.000 pacientes com doença renal crônica foram distribuídos de modo

randômico para receber ZETIATM

10 mg em combinação com com sinvastatina 20 mg diariamente (n=4.650) ou

placebo (n=4.620) (período de acompanhamento mediano de 4,9 anos), a incidência de miopatia/rabdomiólise foi de

0,2% para ZETIATM

em combinação com sinvastatina e 0,1% para placebo. (Veja “9. REAÇÕES ADVERSAS”.)

Insuficiência Hepática: uma vez que os efeitos da maior exposição à ezetimiba em pacientes com insuficiência

hepática moderada ou grave são desconhecidos, ZETIATM

não é recomendado para esses pacientes.

Após uma dose única de 10 mg de ezetimiba, a média da área sob a curva (AUC) para ezetimiba total aumentou

aproximadamente 1,7 vez em pacientes com insuficiência hepática leve (escore Child-Pugh de 5 ou 6), em

comparação com indivíduos saudáveis. Em um estudo de doses múltiplas de 14 dias de duração (10 mg/dia) em

pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC média para ezetimiba total

aumentou aproximadamente 4 vezes no 1º e no 14º dia em comparação com indivíduos saudáveis. Não é necessário

nenhum ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática leve. Em razão dos efeitos desconhecidos da

exposição aumentada à ezetimiba em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (escore de Child-Pugh

> 9), a ezetimiba não é recomendada para esses pacientes.

Fibratos: a coadministração da ezetimiba com fibratos não foi estudada. Portanto, a coadministração de ZETIATM

e

fibratos (exceto o fenofibrato) não é recomendada (veja “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Fenofibrato: se houver suspeita de colelitíase em um paciente recebendo ZETIATM

e fenofibrato, a vesícula biliar

deve ser examinada e a prescrição de outro tratamento redutor de colesterol deve ser considerada (veja “9.

REAÇÕES ADVERSAS” e a bula do fenofibrato).ciclosporina: deve-se ter cautela ao prescrever ezetimiba para

pacientes que utilizam ciclosporina; a concentração de ciclosporina deve ser monitorada nesses pacientes (veja “6.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”).

Anticoagulantes: se ZETIATM

for acrescentado ao tratamento com varfarina, outro anticoagulante cumarínico ou

fluindiona, a Razão Normalizada Internacional (International Normalized Ratio - INR) deve ser adequadamente

monitorada (veja “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”).

Gravidez e Lactação

Categoria C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-

dentista.

Não há dados clínicos disponíveis sobre a exposição durante a gravidez. Estudos em animais sobre a administração

isolada de ezetimiba não indicam efeitos nocivos, diretos ou indiretos, no que diz respeito à gravidez, ao

desenvolvimento embrionário/fetal, ao parto ou ao desenvolvimento pós-natal, entretanto deve-se ter cautela ao

prescrever o medicamento a gestantes.

Quando se administrou ezetimiba com lovastatina, sinvastatina, pravastatina ou atorvastatina, não foram observados

efeitos teratogênicos em estudos de desenvolvimento embriofetal conduzidos em ratas prenhas. Em coelhas prenhas,

observou-se incidência baixa de malformações esqueléticas.

Quando a ezetimiba for administrada com uma estatina, a bula dessa estatina em particular deverá ser

consultada.

Estudos conduzidos em ratas demonstraram que a ezetimiba é excretada no leite. Não se sabe se a ezetimiba é

excretada no leite de seres humanos, portanto ZETIATM

não deverá ser administrado a nutrizes a não ser que o

potencial benefício justifique o provável risco para o lactente.

Crianças: a absorção e o metabolismo da ezetimiba são semelhantes entre crianças, adolescentes (10 a 18 anos) e

adultos. Com base na ezetimiba total, não existem diferenças farmacocinéticas entre adolescentes e adultos. Não

estão disponíveis dados farmacocinéticos na população pediátrica < 10 anos de idade. A experiência clínica em

pacientes pediátricos e adolescentes (idade entre 9 e 17 anos) limitou-se a pacientes com HFHo ou sitosterolemia.

Idosos: a concentração plasmática da ezetimiba total é, aproximadamente, 2 vezes mais elevada nos indivíduos

idosos ( 65 anos de idade) em relação aos jovens (18 a 45 anos de idade). A redução de colesterol LDL e o perfil de

segurança são comparáveis em indivíduos idosos e jovens que recebem ZETIATM

. Não é necessário, portanto, ajuste

posológico para pacientes idosos.

Insuficiência Renal: após uma dose única de 10 mg de ezetimiba em pacientes com doença renal grave (n= 8; CrCl

médio ≤ 30 mL/min/1,73 m2

), a AUC média para ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,5 vez, em

comparação com indivíduos saudáveis (n= 9). Esse resultado não é considerado clinicamente significativo. Não é

necessário nenhum ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal.

Um outro paciente desse estudo (pós-transplante renal e sob administração de múltiplos medicamentos, incluindo

ciclosporina) teve exposição 12 vezes maior à ezetimiba total.

Sexo: a concentração plasmática da ezetimiba é pouco maior (< 20%) em mulheres do que em homens. A redução do

colesterol LDL e do perfil de segurança é comparável entre homens e mulheres tratados com ezetimiba. Portanto, não

é necessário nenhum ajuste de dose com base no sexo.

Raça: com base em uma metanálise de estudos farmacocinéticos, não houve diferenças farmacocinéticas entre negros

e caucasianos.

Dirigir ou operar máquinas: não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos e

operar máquinas. Contudo, certas reações adversas que foram relatadas com ZETIATM

podem afetar a capacidade de

alguns pacientes para dirigir ou operar máquinas. As respostas individuais a ZETIATM

podem variar (veja “9.

Em estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz enzimas de metabolização do citocromo P-450.

Não foram observadas interações farmacocinéticas clinicamente relevantes entre a ezetimiba e os medicamentos

reconhecidamente metabolizados pelos citocromos P-450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 ou N-acetiltransferase.

A ezetimiba não exerceu efeito sobre a farmacocinética dos seguintes compostos: dapsona, dextrometorfano,

digoxina, anticoncepcionais orais (etinilestradiol e levonorgestrel), glipizida, tolbutamida ou midazolam durante a

coadministração. A cimetidina, coadministrada com a ezetimiba, não exerceu efeito sobre a biodisponibilidade da

ezetimiba.

Antiácidos: a administração concomitante de antiácidos reduziu a taxa de absorção da ezetimiba, embora não tenha

exercido efeito sobre a biodisponibilidade. Essa redução da taxa de absorção não é considerada clinicamente

relevante.

Colestiramina: a administração concomitante de colestiramina reduziu a AUC média da ezetimiba total (ezetimiba +

glicuronídeo de ezetimiba) em aproximadamente 55%. A redução adicional do colesterol LDL pelo acréscimo da

ezetimiba à colestiramina pode ser minimizada por essa interação.

Ciclosporina: em um estudo que envolveu oito pacientes submetidos a transplante renal, com clearance de creatinina

> 50 mL/min e que estavam recebendo dose estável de ciclosporina, uma única dose de 10 mg de ezetimiba resultou

em aumento de 3,4 vezes (variação de 2,3 a 7,9 vezes) da AUC média da ezetimiba total em comparação com uma

população de controle sadia de outro estudo (n= 17). Em um estudo diferente, um paciente submetido a transplante

renal com insuficiência renal grave (clearance de creatinina de 13,2 mL/min/1,73 m2

) que estava recebendo diversos

medicamentos, inclusive ciclosporina, apresentou exposição 12 vezes maior à ezetimiba total em comparação com os

controles de comparação. Em um estudo cruzado de dois períodos, a administração diária de 20 mg de ezetimiba

durante 8 dias com uma única dose de 100 mg de ciclosporina no 7º dia a 20 indivíduos saudáveis resultou em

aumento de 15%, em média, na AUC da ciclosporina (variação de 10% de redução a 51% de aumento) em

comparação a uma dose única de 100 mg de ciclosporina isoladamente (veja “5. ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES”).

Fibratos: a segurança e a eficácia da coadministração de ezetimiba e fenofibrato foram avaliadas em um estudo

clínico (veja “9. REAÇÕES ADVERSAS” e "2. RESULTADOS DE EFICÁCIA, Coadministração com

Fenofibrato"); a coadministração da ezetimiba com outros fibratos não foi estudada. Os fibratos podem aumentar a

excreção biliar de colesterol, levando à colelitíase. Em um estudo pré-clínico conduzido em cães, a ezetimiba

aumentou as concentrações de colesterol na vesícula biliar. Embora a importância desse achado pré-clínico seja

desconhecida no caso do uso em humanos, a coadministração de ZETIATM

com fibratos (exceto com o fenofibrato)

não é recomendada até que o uso em pacientes seja estudado.

Fenofibratos: em um estudo farmacocinético, a administração concomitante de fenofibrato aumentou as

concentrações de ezetimiba total em aproximadamente 1,5 vezes. Esse aumento não foi considerado clinicamente

significativo.

Genfibrozila: em um estudo farmacocinético, a administração concomitante de genfibrozila aumentou a

concentração total de ezetimiba em aproximadamente 1,7 vez. Esse aumento não é considerado clinicamente

significativo. Não há dados clínicos disponíveis.

Estatinas: não foram observadas interações farmacocinéticas clinicamente importantes quando a ezetimiba foi

coadministrada com atorvastatina, sinvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina ou rosuvastatina.

Anticoagulantes: a administração concomitante de ezetimiba (10 mg em dose única diária) não apresentou efeito

significativo sobre a biodisponibilidade da varfarina e sobre o tempo de protrombina em um estudo que incluiu doze

adultos saudáveis do sexo masculino. Houve relatos pós-comercialização de Razão Normalizada Internacional (INR)

aumentada em pacientes para os quais ZETIATM

foi adicionado à varfarina ou à fluindiona. A maioria desses

pacientes também estava recebendo outros medicamentos (veja “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Conservar em temperatura até 30ºC.

O prazo de valide do medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aparência: ZETIATM

é um comprimido branco a esbranquiçado, de forma capsular, com um dos lados liso e o outro

com a inscrição 414 em baixo relevo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

O paciente deve estar sob dieta redutora de lípides adequada e deve continuá-la durante o tratamento com ZETIATM

.

A dose recomendada de ZETIATM

é de 10 mg uma vez ao dia, isoladamente ou em associação com uma estatina ou

com fenofibrato. ZETIATM

pode ser administrado em qualquer horário do dia, independentemente do horário de

ingestão de alimentos.

Uso na Insuficiência Renal/Doença Renal Crônica

Monoterapia

Não é necessário ajuste posológico para pacientes com disfunção renal (Veja “5. ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES, Insuficiência Renal”).

Terapia de Combinação com Sinvastatina

Em pacientes com insuficiência renal leve (GFR estimada ≥60 mL/min/1,73 m2

), não é necessário ajuste posológico

para ZETIATM

ou para a sinvastatina. Em pacientes com doença renal crônica e taxa de filtração glomerular estimada

<60 mL/min/1,73 m2

, a dose de ZETIATM

é de 10 mg e a dose de sinvastatina é de 20 mg uma vez ao dia à noite.

Nesses pacientes não foi estudado o uso de doses mais altas de sinvastatina. (veja “5. ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES, Insuficiência Renal” e RESULTADOS DE EFICÁCIA, Prevenção de Eventos Cardiovasculares

Importantes na Doença Renal Crônica.)

Uso em Idosos: não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos (veja “5. ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES, Idosos”).

Uso Pediátrico: não é necessário ajuste posológico para crianças e adolescentes com idade ≥ 10 anos (veja “5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Crianças”). O tratamento com ZETIATM

não é recomendado para crianças

com menos de 10 anos de idade.

Uso na Insuficiência Hepática: não é necessário ajuste posológico para pacientes com insuficiência hepática leve

(escore de Child-Pugh de 5 a 6). O tratamento com a ezetimiba não é recomendado para pacientes com insuficiência

hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9) ou grave (escore de Child-Pugh > 9) (veja “5. ADVERTÊNCIAS

E PRECAUÇÕES, Insuficiência Hepática”).

Estudos clínicos com até 112 semanas de duração, nos quais ZETIATM

10 mg/dia foi administrado isoladamente (n =

2.396), com uma estatina (n = 11.308) ou com fenofibrato (n=185) demonstraram que ZETIATM

foi bem tolerado de

modo geral, as reações adversas foram usualmente leves e temporárias, a incidência global das reações adversas

relatadas com o uso de ZETIATM

foi semelhante àquela relatada com o placebo e a taxa de descontinuação por

reações adversas foi comparável entre ZETIATM

e o placebo.

A seguir, as reações adversas comuns ( 1/100, < 1/10) ou incomuns ( 1/1.000, < 1/100) relacionadas à medicação,

relatadas por pacientes que utilizavam ZETIATM

isoladamente (n = 2.396) e com incidência maior que o placebo (n =

1.159), ou em pacientes que utilizavam ZETIATM

com uma estatina (n = 11.308) e com incidência maior que a

estatina isolada (n = 9.361).

ZETIATM

administrado isoladamente:

Investigações:

Incomuns: aumento de ALT e/ou AST; aumento de CPK no sangue; aumento de gama-glutamiltransferase; teste

anormal de função hepática

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e do Mediastino:

Incomuns: tosse

Distúrbios Gastrintestinais:

Comuns: dor abdominal; diarreia; flatulência

Incomuns: dispepsia; doença do refluxo gastroesofágico; náusea

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo:

Incomuns: artralgia; espasmos musculares; dor cervical

Distúrbios Metabólicos e Nutricionais:

Incomuns: diminuição do apetite

Distúrbios Vasculares:

Incomuns: fogacho; hipertensão

Distúrbios Gerais e Condições no Local de Aplicação:

Comuns: fadiga

Incomuns: dor torácica; dor

coadministrado com uma estatina:

Comuns: aumento de ALT e/ou AST

Distúrbios do Sistema Nervoso:

Comuns: cefaleia

Incomuns: parestesia

Incomuns: boca seca; gastrite

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo:

Incomuns: prurido; erupção cutânea; urticária

Comuns: mialgia

Incomuns: lombalgia; fraqueza muscular; dor nas extremidades

Incomuns: astenia; edema periférico

coadministrado com fenofibrato:

Comuns: dor abdominal

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo que envolveu pacientes com hiperlipidemia mista,

625 pacientes foram tratados durante até 12 semanas e 576, durante até 1 ano. Esse estudo não foi projetado para

comparar eventos infreqüentes entre os grupos de tratamento. As taxas de incidência (IC de 95%) de elevações

clinicamente importantesdas transaminases séricas (> 3 vezes o LSN consecutivas) foram 4,5% (1,9; 8,8) e 2,7%

(1,2; 5,4) para a monoterapia com fenofibrato e para a coadministração de ZETIATM

com fenofibrato,

respectivamente, ajustado para A exposição ao tratamento. As taxas correspondentes de incidência de colecistectomia

foram 0,6% (0,0; 3,1) e 1,7% (0,6; 4,0) para a monoterapia com fenofibrato e para a coadministração de ZETIATM

com fenofibrato, respectivamente (veja “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”). Não ocorreram elevações de

CPK > 10 vezes o LSN em nenhum dos grupos de tratamento nesse estudo.

Pacientes com Doença Renal Crônica

No Estudo de Proteção Cardíaca e Renal (SHARP) (veja "2. RESULTADOS DE EFICÁCIA, Prevenção de Eventos

Vasculares Importantes na Doença Renal Crônica (DRC)"), envolvendo mais de 9.000 pacientes tratados com uma

combinação fixa de ZETIATM

10 mg com sinvastatina 20 mg diariamente (n=4.650) ou placebo (n=4.620), os perfis

de segurança foram comparáveis durante um período de acompanhamento mediano de 4,9 anos. Nesse estudo, foram

registrados apenas os eventos adversos sérios e as descontinuações devido a qualquer evento adverso. As taxas de

descontinuação devido a eventos adversos foram comparáveis (10,4% em pacientes tratados com ZETIATM

em

combinação com sinvastatina, 9,8% em pacientes tratados com placebo). A incidência de miopatia/rabdomiólise foi

de 0,2% em pacientes tratados com ZETIATM

em combinação com sinvastatina e 0,1% em pacientes tratados com

placebo. Elevações consecutivas de transaminases (> 3X LSN) ocorreram em 0,7% dos pacientes tratados com

em combinação com sinvastatina em comparação com 0,6% dos pacientes tratados com placebo. Neste

estudo, não houve nenhum aumento estatisticamente significativo na incidência de eventos adversos pré-

especificados, incluindo câncer (9,4% para ZETIATM

em combinação com sinvastatina, 9,5% para placebo), hepatite,

colecistectomia ou complicações de cálculos biliares ou pancreatite.

Valores Laboratoriais

Em estudos clínicos controlados nos quais utilizou-se monoterapia, a incidência de aumento clinicamente importante

das transaminases séricas (ALT e/ou AST  3x LSN, consecutivas) foi semelhante entre ZETIATM

(0,5%) e placebo

(0,3%). Em estudos nos quais utilizou-se coadministração, a incidência foi de 1,3% para pacientes que receberam

em combinação com uma estatina e de 0,4% para pacientes que receberam estatina isoladamente. Esses

aumentos em geral foram assintomáticos, não associados à colestase e retornaram aos valores do período basal após a

descontinuação do tratamento ou mediante tratamento contínuo (veja “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Aumentos clinicamente importantes de CPK ( 10x LSN) em pacientes que receberam ZETIATM

isoladamente ou co-

administrado com uma estatina foram semelhantes aos observados com o placebo ou com uma estatina administrada

isoladamente, respectivamente.

Experiência Pós-comercialização

Após a comercialização foram relatadas as seguintes reações adversas, independentemente da determinação de

causalidade:

Distúrbios do Sangue e Sistema Linfático: trombocitopenia

Distúrbios do Sistema Nervoso: tontura; parestesia

Distúrbios Gastrintestinais: pancreatite; constipação

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo: eritema multiforme

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo: mialgia; miopatia/rabdomiólise (veja “5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”)

Distúrbios Gerais e Condições no Local de Aplicação: astenia

Distúrbios do Sistema Imunológico: reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, angioedema, erupções

cutâneas e urticária

Distúrbios Hepatobiliares: hepatite; colelitíase; colecistite

Distúrbios Psiquiátricos: depressão

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.

A administração de 50 mg/dia de ezetimiba a 15 indivíduos sadios durante até 14 dias, de 40 mg/dia a 18 pacientes

com hipercolesterolemia primária por até 56 dias e 40 mg/dia a 27 pacientes com sitosterolemia homozigótica

durante 26 semanas, foi, em geral, bem tolerada. Foram relatados poucos casos de superdosagem com ZETIATM

, dos

quais a maioria não foi associada a reações adversas. As reações adversas relatadas não foram graves. No caso de

superdosagem deverão ser instituídas medidas sintomáticas e de suporte.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.