Bula do Ziagenavir produzido pelo laboratorio Glaxosmithkline Brasil Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Ziagenavir
GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Comprimidos revestidos
300 mg
Modelo de texto de bula – Profissionais da Saúde
Ziagenavir® comprimidos
1
LEIA ESTA BULA ATENTAMENTE ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO.
I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Ziagenavir®
sulfato de abacavir
APRESENTAÇÃO
é apresentado na forma de comprimidos revestidos, que contêm 300 mg de abacavir (como sulfato de abacavir), em
embalagem com 60 unidades.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO (ACIMA DE 3 MESES)
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido contém:
abacavir ........................... 300 mg (equivalente a 351 mg de sulfato de abacavir)
excipientes* ............................................. q.s.p. 1 comprimido
* Excipientes: celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, sílica coloidal anidra, Opadry®
amarelo YS-
1-12789-A (metil-hidroxipropilcelulose, triacetina, dióxido de titânio, polissorbato 80 e óxido de ferro amarelo).
II – INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Ziagenavir®
é indicado, na terapêutica antirretroviral combinada, para tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana
(HIV) em adultos e crianças.
Em um estudo comparativo de abacavir/lamivudina e zidovudina/lamivudina (ambos prescritos 2 vezes ao dia e associados ao efavirenz),
os participantes de ambos os braços alcançaram respostas virológicas semelhantes. Os participantes em tratamento com abacavir
obtiveram maior incremento na contagem de células T-CD4 ao final de 48 semanas1
.
1. DeJesus E, Herrera G, Teofilo E, et al. Abacavir versus zidovudine combined with lamivudine and efavirenz, for the treatment of
antiretroviral-naive HIV-infected adults. Clin Infect Dis. 2004;39(7):1038-1046).
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico análogo de nucleosídeo.
Mecanismo de ação
O abacavir é um análogo de nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa. É um potente agente antiviral inibidor seletivo dos vírus HIV-1
e HIV-2, inclusive dos isolados de HIV-1 com susceptibilidade reduzida a lamivudina, zidovudina, zalcitabina, didanosina ou nevirapina.
O abacavir é metabolizado no meio intracelular em carbovir 5-trifosfato (TP).
Estudos in vitro demonstraram que o mecanismo de ação consiste na inibição da enzima transcriptase reversa do HIV, o que resulta na
finalização da cadeia de ácido nucleico e na interrupção do ciclo de replicação viral. Em cultura de células, a atividade antiviral do
abacavir não foi antagonizada quando em combinação com os inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (ITRNs), didanosina,
entricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina ou zidovudina; nem com o inibidor não-nucleosídeo da transcriptase reversa
(ITRNN), nevirapina, ou com o inibidor de protease (IP), amprenavir..
Em um estudo com 20 pacientes vivendo com HIV sob tratamento com Ziagenavir®
300 mg duas vezes ao dia, com apenas uma dose de
300 mg administrada antes do período de 24 horas de amostragem, a média geométrica terminal da meia-vida de carbovir-TP intracelular
em estado de equilíbrio foi de 20,6 horas em comparação com a média geométrica da meia-vida de abacavir no plasma que foi de 2,6
horas . As propriedades farmacocinéticas em estado de equilíbrio de Ziagenavir®
600 mg uma vez ao dia foram comparadas às de
Ziagenavir®
300 mg duas vezes ao dia em um estudo cruzado com 27 pacientes vivendo com HIV. As exposições intracelulares ao
trifosfato de carbovir em células mononucleares do sangue periférico foram maiores com Ziagenavir®
600 mg uma vez ao dia referente à
área sob a curva (AUC) 24,ss (32 % maior), Cmáx 24,ss (99% maior) e por meio de valores mínimos (18% maior em comparação ao
regime de 300 mg duas vezes ao dia. Esses dados apoiam o uso de Ziagenavir®
600 mg uma vez ao dia no tratamento de pacientes
vivendo com. Além disso, um estudo clínico pivotal demonstrou a eficácia e a segurança de Ziagenavir®
em administração de uma dose
diária.
Isolados de HIV resistentes ao abacavir foram selecionados in vitro e estão associados a alterações genotípicas específicas dos códons
(M184V, K65R, L74V e Y115F) da transcriptase reversa (TR). A resistência ao abacavir desenvolve-se de modo relativamente lento, in
vitro e in vivo, exigindo mutações múltiplas para atingir aumento de oito vezes da Cl50 sobre o vírus selvagem, o que pode ser um nível
clinicamente relevante. Isolados virais resistentes ao abacavir também podem demonstrar sensibilidade reduzida a lamivudina, zalcitabina
e/ou didanosina, mas permanecem sensíveis à zidovudina e à estavudina. A ocorrência de resistência cruzada entre o abacavir e os
inibidores da protease ou os inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos não é provável. O fracasso do tratamento após terapia
inicial com abacavir, lamivudina e zidovudina está principalmente associado ao M184V isolado, mantendo-se, portanto, muitas outras
opções para um esquema terapêutico de segunda linha.
Modelo de texto de bula – Profissionais de Saúde
Ziagenavir® solução oral
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O abacavir penetra no líquor (ver, em Características Farmacológicas, o item Propriedades Farmacocinéticas), e os estudos evidenciam
sua capacidade de reduzir os níveis de RNA do HIV-1 nesse meio. O abacavir pode desempenhar seu papel na prevenção das
complicações neurológicas relacionadas à infecção pelo HIV e retardar o desenvolvimento da resistência no líquor quando associado a
outros antirretrovirais.
Experiência clínica
Num estudo clínico duplo cego de 48 semanas, em pacientes adultos sem tratamento prévio, a combinação de abacavir, lamivudina e
zidovudina mostrou um efeito antiviral equivalente à combinação de indinavir, lamivudina e zidovudina na análise primária de eficácia.
Numa análise secundária em pacientes com níveis plasmáticos basais de RNA do HIV-1 acima de 100.000 cópias/mL, os pacientes
recebendo a combinação contendo indinavir apresentaram uma resposta superior. Pacientes com RNA do HIV-1 abaixo de 100.000
cópias/mL apresentaram respostas equivalentes em ambos os tratamentos.
Um regime de de abacavir e lamivudina uma vez ao dia foi investigado em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado (CNA30021)
de 770 pacientes adultos vivendo com HIV e sem tratamento prévio. Eles foram randomizados para receber Ziagenavir®
600 mg uma
vez ao dia ou 300 mg duas vezes ao dia, ambos em associação com lamivudina 300 mg uma vez ao dia e efavirenz 600 mg uma vez ao
dia. Os pacientes foram estratificados na linha de base de acordo com o RNA de HIV-1 no plasma inferior ou igual a 100.000 cópias/mL
ou mais de 100.000 cópias mL. A duração do tratamento duplo-cego foi de, pelo menos, 48 semanas. Os resultados estão resumidos na
tabela abaixo.
Resposta Virológica Baseada no RNA de HIV-1 no plasma de menos de 50 cópias/mL da População ITT exposta na Semana 48
População
ABC uma vez ao dia + 3TC +
EFV
(N = 384 )
ABC duas vezes ao dia + 3TC
+ EFV
(N = 386 )
Subgrupo pelo RNA na linha
de base
Menor ou igual a 100.000
cópias/mL
141/217 (65%) 145/217 (67%)
Maior que 100.000 cópias/mL 112/167 (67%) 116/169 (69%)
População total 253/384 (66%) 261/386 (68%)
O grupo com abacavir uma vez ao dia demonstrou ser não-inferior quando comparado ao grupo de administração duas vezes ao dia nos
subgrupos de carga viral global e linha de base. A incidência de eventos adversos relatados foi similar nos dois grupos de tratamento.
A análise genotípica foi testada para todos os indivíduos com falência virológica(confirmado com RNA do HIV maior de 50 cópias/mL).
Houve uma incidência global baixa de falência virológica em ambos os grupos de tratamento (10% para o grupo com administração uma
vez ao dia e 8% para o grupo com administração duas vezes ao dia).
Adicionalmente, a genotipagem foi restrita a amostras de RNA de HIV-1 no plasma maiores que 500 cópias/mL. Esses fatores resultaram
em um pequeno tamanho de amostra. Portanto, não poderiam ser tiradas conclusões definitivas sobre as diferenças nas mutações
emergentes ao tratamento entre os dois grupos tratados. O resíduo 184 de aminoácidos da transcriptase reversa foi, consistentemente, a
posição mais frequente das mutações associadas a resistência aos ITRN (M184V ou M184I). A segunda mutação mais frequente foi
L74V. Mutações Y115F e K65R eram incomuns.
Num estudo comparando combinações ITRN não cegas (com ou sem nelfinavir cego) em crianças, uma porção significativamente maior
tratada com abacavir e lamivudina (73%) ou abacavir e zidovudina (70%) apresentou níveis de RNA do HIV-1 ≤ 400 cópias/mL em 24
semanas, comparados àqueles tratados com lamivudina e zidovudina (44%). Em criança com extensa exposição antirretroviral, um efeito
modesto, porém sustentado foi observado com a combinação de abacavir, lamivudina e zidovudina.
Na terapêutica de pacientes previamente tratados, dados limitados demonstram que a associação de abacavir aos nucleosídeos inibidores
da transcriptase reversa garante um benefício adicional na redução da carga viral e no aumento da contagem de células CD4. O grau de
benefício dependerá da natureza e duração do tratamento anterior, o qual poderá ter induzido resistência cruzada ao abacavir.
The Antiretroviral Pregnancy Registry
O Antiretroviral Pregnancy Registry recebeu relatos prospectivos de mais de 2.000 casos de exposição ao abacavir durante a gravidez
que resultaram em bebês nascidos com vida. Estes compreendem mais de 800 exposições durante o primeiro trimestre e mais de 1.100
exposições durante o segundo/terceiro trimestre, sendo o número de nascimentos com deficiências congênitas de 27 e 32,
respectivamente. A prevalência (95% IC) das deficiências congênitas no primeiro trimestres foi de 3,1% (2,0; 4,4%) e no
segundo/terceiro trimestre de 2,7% (1,9; 3,9%). Dentre as grávidas da população de referência, a taxa de base das deficiências congênitas
foi de 2,7%. Não houve associação entre o abacavir e o número geral de deficiências congênitas observadas nos registros (Pregnancy
Registry) do abacavir.
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Propriedades farmacocinéticas
Absorção
O abacavir é rapidamente absorvido após a administração oral e sua biodisponibilidade absoluta, nos pacientes adultos, é de cerca de
83%. Após a administração oral, o tempo médio (tmáx) do alcance das concentrações séricas máximas do abacavir é de aproximadamente
1,5 hora com os comprimidos e de cerca de 1 hora com a solução oral. Não se observaram diferenças entre a área sob a curva (AUC)
obtida com os comprimidos e a obtida com a solução oral. Nas doses terapêuticas (300 mg duas vezes ao dia), a Cmáx estável obtida com
os comprimidos de abacavir é de aproximadamente 3 µg/mL e a AUC durante um intervalo de administração de 12 horas é de cerca de
6,02 µg.h/mL (AUC diária de aproximadamente 12,0 µg.h/mL). O valor da Cmáx obtido com a administração da solução oral é
ligeiramente superior ao obtido com os comprimidos. Após uma dose de 600 mg de Ziagenavir®
comprimidos, a Cmáx média do abacavir
foi de aproximadamente 4,26 µg/mL e a AUC média foi de 11,95 µg.h/mL.
A ingestão de alimentos retarda a absorção e diminui a Cmáx, mas, de modo geral, não afeta as concentrações plasmáticas (AUC).
Portanto, Ziagenavir®
pode ser administrado com ou sem alimentos.
Distribuição
Após a administração intravenosa, o volume aparente de distribuição foi de cerca de 0,8 L/kg, e isso indica que o abacavir penetra
livremente nos tecidos corporais. Estudos realizados em pacientes vivendo como HIV demonstraram que o abacavir apresenta boa
penetração no líquor, e a proporção líquor/AUC plasmática oscila entre 30% e 44%. Um estudo de Fase I sobre farmacocinética
investigou a penetração do abacavir no líquor após a administração de 300 mg duas vezes ao dia. Uma hora e meia após a administração,
a concentração média do abacavir no líquor foi de 0,14 µg/mL. Em outro estudo sobre farmacocinética no qual houve administração de
doses de 600 mg duas vezes ao dia, a concentração de abacavir no líquor aumentou, com o tempo, de cerca de 0,13 µg/mL entre 0,5 e 1
hora após a administração para aproximadamente 0,74 µg/mL após 3 a 4 horas. Embora as concentrações máximas possam não ser
atingidas em 4 horas, os valores observados são nove vezes mais altos que a Cl50 do abacavir, de 0,08 µg/mL ou 0,26 µM. Estudos in
vitro indicam que o abacavir, nas concentrações terapêuticas, liga-se apenas em níveis baixos ou moderados às proteínas plasmáticas
(~49%). Isso indica baixa probabilidade de ocorrência de interações medicamentosas por deslocamento das ligações às proteínas
plasmáticas.
Metabolismo
O abacavir é metabolizado principalmente pelo fígado, com excreção renal de menos de 2% da dose, como composto inalterado. As
principais vias de metabolização no homem se dão através da desidrogenase alcoólica e da glicuronidação, produzindo-se 5’-carboxílico e
5’-glicuronídeo, que representam cerca de 66% da dose excretada na urina.
Eliminação
A meia vida do abacavir é de aproximadamente 1,5 hora. Após múltiplas doses orais de 300 mg duas vezes ao dia, não existe acúmulo
significativo da droga. O abacavir é eliminado através do metabolismo hepático, com subsequente excreção urinária dos principais
metabólitos. Os metabólitos e o abacavir não metabolizados representam 83% da dose excretada na urina; o remanescente é eliminado
através das fezes.
Populações Especiais
Crianças
Esses pacientes absorvem o abacavir satisfatória e rapidamente após a administração da solução oral. Os parâmetros farmacocinéticos em
crianças são comparáveis aos dos adultos, com variabilidade mínima das concentrações plasmáticas (ver Posologia). A dose recomendada
para crianças de 3 meses a 12 anos de idade é de 8 mg/kg duas vezes ao dia, o que propicia concentrações plasmáticas médias
ligeiramente mais altas. Isso assegura que a maioria dos pacientes atinja concentrações terapêuticas equivalentes às obtidas em adultos
tratados com 300 mg duas vezes ao dia.
Os dados de segurança existentes são insuficientes para recomendar o uso de Ziagenavir®
em crianças com menos de 3 meses de idade.
Os limitados dados disponíveis indicam que uma dose de 2 mg/kg em recém-nascidos com menos de 30 dias de vida fornece AUC
similares ou maiores em comparação à dose de 8 mg/kg administrada a crianças mais velhas.
Idosos
A farmacocinética do abacavir não foi estudada em pacientes com mais de 65 anos de idade. No tratamento de idosos, deve-se considerar
que os casos de redução da função hepática, renal e cardíaca, bem como de doenças concomitantes e de uso de outros tratamentos
medicamentosos, são mais frequentes.
Pacientes com insuficiência renal
O abacavir é primariamente metabolizado pelo fígado, e cerca de 2% é excretado na urina como fármaco inalterado. Sua farmacocinética
em pacientes com insuficiência renal grave é similar à dos que apresentam função renal normal. Portanto, não existe necessidade de
ajuste de dose para pacientes com disfunção renal.
Pacientes com insuficiência hepática
O abacavir é metabolizado principalmente no fígado. Sua farmacocinética foi estudada em pacientes com insuficiência hepática leve
(pontuação Child-Pugh de 5 a 6). Os resultados demonstraram aumento médio de 1,89 vez da AUC do abacavir e de 1,58 vez de sua meia
vida. As AUC dos metabólitos do abacavir não foram modificadas pela insuficiência hepática. No entanto, ocorreu redução das taxas de
formação e eliminação.
Para alcançar níveis de exposição que estejam dentro da faixa terapêutica de pacientes sem disfunção hepática, deve-se administrar 200
mg de abacavir duas vezes ao dia a indivíduos com insuficiência hepática leve. Não se estudou a farmacocinética em pacientes que
apresentam insuficiência hepática moderada ou grave. Dessa forma, Ziagenavir®
não é recomendado para esse grupo.
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O uso de Ziagenavir®
é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida ao abacavir ou a qualquer componente da
fórmula.
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência hepática grave ou moderada.
O abacavir está associado a um risco de reação de hipersensibilidade, caracterizada por febre e/ou rash com aparecimento de outros
sintomas que indicam comprometimento de múltiplos órgãos. As reações de hipersensibilidade podem ser uma ameaça à vida e, em raros
casos, fatais quando não controladas adequadamente. O risco de ocorrer reação de hipersensibilidade com abacavir é aumentado
significativamente em pacientes positivos para o alelo HLA-B*5701. Entretanto, essas reações ao abacavir têm sido relatadas em menor
frequência em pacientes que não possuem este alelo.
O seguinte deve ser respeitado:
• O status relativo ao teste de HLA-B * 5701 deve ser considerado antes de se iniciar o tratamento com abacavir e também antes de
reiniciar o tratamento com este medicamento em pacientes com status desconhecido do alelo HLA-B * 5701, ainda que previamente
tenham tolerado o abacavir.
• Ziagenavir®
não é recomendado para pacientes com o alelo HLA-B * 5701, ou em pacientes que tiveram suspeita de reação de
hipersensibilidade ao abacavir enquanto faziam uso de qualquer outro medicamento contendo abacavir, independente do status relativo
ao HLA-B * 5701.
• Todos os pacientes devem ser lembrados de ler a bula que vem na embalagem de Ziagenavir®
. Devem também ter em mente a
importância de remover o Cartão de Alerta da embalagem e de mantê-lo sempre consigo.
• Em todo paciente tratado com Ziagenavir®
, o diagnóstico clínico de suspeita de reação de hipersensibilidade deve apoiar a tomada de
decisão clínica.
deve ser interrompido imediatamente, mesmo na ausência do alelo HLA-B * 5701, caso haja suspeita de reação de
hipersensibilidade. O atraso na suspensão do tratamento com Ziagenavir®
após o início da hipersensibilidade pode resultar em uma
reação com risco de vida.
• Os pacientes que tenham sofrido uma reação de hipersensibilidade devem ser instruídos a inutilizar os comprimidos Ziagenavir®
, a fim
de evitar o reinício do tratamento com abacavir.
• Reiniciar o tratamento com medicamentos contendo abacavir seguido de uma suspeita de reação de hipersensibilidade ao fármaco pode
resultar no retorno imediato dos sintomas em algumas horas, incluindo hipotensão com risco à vida e óbito.
• Independentemente do status relativo ao HLA-B*5701 do paciente, se a terapia com qualquer produto contendo abacavir foi
interrompida e o reinício da terapia com Ziagenavir®
estiver sob consideração, deve-se estabelecer o motivo da interrupção. Se não for
possível excluir a reação de hipersensibilidade, o uso de Ziagenavir®
, assim como de qualquer outro produto medicamentoso que
contenha abacavir, não deve ser reiniciado.
• Se a reação de hipersensibilidade for descartada, os pacientes podem reiniciar o tratamento com Ziagenavir®
. Raramente, os pacientes
que descontinuaram o uso de abacavir também tiveram reações com risco à vida dentro de horas após o reinício da terapia com abacavir
por outras razões que não tenham sido sintomas da reação de hipersensibilidade (ver Reações Adversas). Os pacientes devem ser
informados de que a reação de hipersensibilidade pode ocorrer com a reintrodução de Ziagenavir®
ou com qualquer outro medicamento
contendo abacavir e a reintrodução desses medicamentos deve ser feito somente se o atendimento médico for de fácil acesso.
Descrição clínica da reação de hipersensibilidade ao abacavir
A reação de hipersensibilidade ao abacavir foi bem caracterizada durante os estudos clínicos e durante o acompanhamento após
comercialização. Os sintomas aparecem usualmente nas primeiras seis semanas (tempo médio para início de 11 dias) após início do
tratamento com abacavir, embora estas reações podem ocorrer a qualquer momento durante a terapia.
Quase todas as reações de hipersensibilidade ao abacavir incluem febre ou erupção cutânea como parte da síndrome.
Outros sinais e sintomas que foram observados como hipersensibilidade ao abacavir incluem sintomas respiratórios e gastrointestinais, o
que pode levar a um diagnóstico errado da reação de hipersensibilidade como sendo doença respiratória (pneumonia, bronquite, faringite)
ou gastroenterite (ver Reações Adversas). Os sintomas relacionados à hipersensibilidade se agravam com a continuação do tratamento e
podem representar risco à vida. Mas, de modo geral, desaparecem com a descontinuação do uso de Ziagenavir®
.
Acidose láctica/hepatomegalia grave com esteatose
Houve relatos de casos de acidose láctica e de hepatomegalia grave com esteatose (alguns fatais) devido ao uso de antirretrovirais
análogos de nucleosídeos, isolados ou em combinação, inclusive o abacavir, no tratamento da infecção pelo HIV. A maioria dos casos
ocorreu entre as mulheres.
As características clínicas que podem ser indicativas de desenvolvimento de acidose láctica incluem fraqueza generalizada, anorexia e
perda de peso súbita e inexplicável, além de sintomas gastrintestinais e respiratórios (dispneia e taquipneia).
Deve-se ter cuidado ao administrar Ziagenavir®
, sobretudo àqueles pacientes que apresentam fatores de risco conhecidos de doenças
hepáticas. O tratamento com Ziagenavir®
deve ser suspenso se o paciente apresentar sintomas clínicos ou laboratoriais sugestivos de
acidose láctica, com ou sem hepatite(que podem incluir hepatomegalia e esteatose mesmo na ausência de elevações marcantes de
transaminases).
Modelo de texto de bula – Profissionais de Saúde
Ziagenavir® solução oral
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Redistribuição de gordura
Observaram-se, separadamente ou em associação, redistribuição ou acúmulo de gordura corporal, incluindo-se obesidade central,
acúmulo de gordura dorsocervical (Giba), emagrecimento periférico, emagrecimento facial, hipertrofia das mamas, níveis elevados de
lipídeos no soro e glicose no sangue, foram observados separadamente ou em associação, em alguns pacientes sob tratamento
antirretroviral combinado (ver Reações Adversas).
Embora todos os membros das classes de produtos medicinais dos inibidores da protease (PI) e dos inibidores da transcriptase reversa
análogos de nucleosídeos (ITRN) tenham sido associados a um ou mais desses eventos adversos específicos ligados a uma síndrome geral
comumente denominada de lipodistrofia, os dados indicam haver diferenças de riscos entre os membros individuais das respectivas
classes terapêuticas.
Além disso, a síndrome de lipodistrofia tem etiologia multifatorial. Tanto o status da doença por HIV quanto a idade mais avançada e a
duração do tratamento antirretroviral, por exemplo, desempenham papel importante, possivelmente sinérgico.
As consequências de longo prazo desses eventos são atualmente desconhecidas.
O exame clínico deve incluir a avaliação de sinais físicos de redistribuição de gordura. É preciso considerar a medição dos níveis séricos
de lipídeos e dos níveis sanguíneos de glicose. Os distúrbios relacionados aos lipídeos devem receber tratamento clínico apropriado.
Síndrome da reconstituição imune
Podem surgir, nos pacientes vivendo com HIV com deficiência imune grave na ocasião do início do tratamento antirretroviral (TARV),
reações inflamatórias a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais causadoras de sérios problemas clínicos ou do agravamento de
sintomas. Essas reações foram tipicamente observadas nas primeiras semanas (ou meses) após o início do TARV. Exemplos relevantes
disso são retinite por citomegalovírus, infecções micobacterianas generalizadas ou focais e pneumonia por Pneumocystis jiroveci (P.
carinii). Quaisquer sintomas inflamatórios devem ser avaliados sem demora, dando-se início ao tratamento quando necessário. Distúrbios
autoimunes (como doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barre) também foram relatados por ocorrerem na reconstituição
imune. Contudo, o tempo de início é variável, e pode ocorrer vários meses após o início do tratamento e, algumas vezes, podem ter uma
apresentação atípica.
Infecções oportunistas
Os pacientes sob tratamento com Ziagenavir®
ou qualquer outro antirretroviral podem desenvolver infecções oportunistas e outras
complicações relacionadas à infecção pelo HIV. Portanto, esses pacientes devem permanecer sob acompanhamento clínico de médicos
especializados no tratamento de doenças associadas à infecção pelo HIV.
Transmissão da infecção
É preciso advertir os pacientes de que os atuais tratamentos antirretrovirais, incluindo-se Ziagenavir®
, não evitam o risco de transmissão
do HIV através de contato sexual ou contaminação sanguínea. Deve-se continuar tomando as precauções apropriadas.
Infarto do miocárdio
Um estudo epidemiológico prospectivo, observacional, planejado para investigar o índice de infarto do miocárdio em pacientes sob
tratamento antirretroviral combinado, correlacionou o uso de abacavir, no período anterior de seis meses, com o aumento do risco de
infarto do miocárdio. Em uma análise combinada de estudos clínicos patrocinados pela GSK, não se observou nenhum aumento do risco
de infarto do miocárdio devido ao uso de abacavir. Não há nenhum mecanismo biológico conhecido que explique o aumento potencial do
risco de infarto do miocárdio. De modo geral, os dados disponíveis de coortes observacionais e de estudos clínicos controlados não são
conclusivos no que diz respeito à relação entre o tratamento com abacavir e o risco de infarto do miocárdio.
Como precaução, deve-se levar em consideração o risco subjacente de cardiopatia coronariana na prescrição de tratamentos com
antirretrovirais, inclusive o abacavir, tomando-se as medidas apropriadas para minimizar todos os fatores de risco modificáveis (como
hipertensão, hiperlipidemia, diabetes mellitus e tabagismo).
Solução oral
Ziagenavir®
solução oral contém sorbitol, que pode causar dor abdominal e diarreia. O sorbitol é metabolizado para frutose e se mostra,
portanto, inadequado para pacientes com intolerância hereditária a esse tipo de açúcar.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas
Não há dados atualmente disponíveis que sugiram que Ziagenavir®
afeta a capacidade de dirigir veículos ou de operar máquinas.
Carcinogênese/mutagênese
O abacavir não foi mutagênico nos testes bacterianos, mas mostrou atividade in vitro no teste de aberrações cromossômicas em linfócitos
humanos, no teste de linfoma em camundongos e no teste de micronúcleo in vivo. Isso é compatível com a atividade conhecida de outros
análogos de nucleosídeos. Esses resultados indicam que o abacavir é um clastógeno fraco, in vitro e in vivo, nas elevadas concentrações
do teste.
Os estudos sobre carcinogenicidade com abacavir em administração oral a camundongos e ratos mostraram aumento da incidência de
tumores malignos e não malignos. Os tumores malignos ocorreram na glândula prepucial dos machos e na glândula clitoridiana das
fêmeas das duas espécies e no fígado, na bexiga, nos gânglios linfáticos e na hipoderme das fêmeas de ratos.
A maioria desses tumores ocorreu com a dose mais elevada de abacavir, de 330 mg/kg/dia em camundongos e de 600 mg/kg/dia em ratos.
Essas doses equivalem à proporção de 24 a 32 vezes a exposição sistêmica esperada em seres humanos. A exceção foi o tumor da
glândula prepucial, que ocorreu com a dose de 110 mg/kg. Isso equivale a seis vezes a exposição sistêmica esperada em seres humanos.
Não há nenhuma contrapartida estrutural dessa glândula na espécie humana. Embora o potencial carcinogênico no ser humano seja
desconhecido, os dados sugerem que esse risco é superado pelo benefício clínico potencial.
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Toxicologia Reprodutiva
Demonstrou-se que pode haver transferência placentária do abacavir e/ou dos metabólitos a ele relacionados em animais. Evidências de
toxicidade para os embriões e fetos em desenvolvimento ocorreram apenas em ratos cujas mães receberam doses tóxicas de 500
mg/kg/dia ou mais. Essa dosagem equivale à proporção de 32 a 35 vezes a exposição terapêutica humana baseada na AUC. Os achados
incluíram edema fetal, variações e malformações, reabsorções, diminuição do peso fetal e aumento de natimortos. A dose com a qual não
houve efeitos sobre o desenvolvimento pré ou pós-natal foi de 160 mg/kg/dia. Essa dosagem é equivalente a uma exposição cerca de dez
vezes maior que a dos seres humanos. Não se observaram resultados similares em coelhos.
Um estudo sobre fertilidade em ratos mostrou que doses de até 500 mg/kg de abacavir não surtiram efeito sobre a fertilidade masculina
nem feminina.
Toxicologia e/ou farmacologia animal
Observou-se leve degeneração do miocárdio de camundongos e ratos após a administração de abacavir durante dois anos. As exposições
sistêmicas equivaleram à proporção de 7 a 24 vezes a exposição sistêmica esperada em seres humanos. A relevância clínica de tal achado
ainda não foi determinada.
Gravidez e lactação
foi avaliado a partir do The Antiretroviral Pregnancy Registry em mais de 2.000 mulheres durante a gravidez e no pós-parto.
Dados de estudos em humanos disponíveis a partir do Antiretroviral Pregnancy Registry não mostraram um aumento do risco dos
principais deficiências congênitas para abacavir em comparação com a taxa de base (ver Experiência Clínica, em Características
Farmacológicas). No entanto, não existem ensaios adequados e bem controlados em mulheres grávidas e a segurança do uso de
durante a gravidez não foi estabelecida. O abacavir tem sido associado a achados de estudos reprodutivos em animais (ver
acima em Carcinogênese/mutagênese, Toxicologia Reprodutiva e Toxicologia e/ou Farmacologia Animal). Portanto, a administração de
na gravidez deve ser considerada somente se o benefício para a mãe for maior que o risco para o feto.
Houve relatos de elevações transitórias leves dos níveis séricos de lactato, talvez causadas por disfunção mitocondrial, em recém-
nascidos e bebês expostos in utero ou no periparto a ITRN. A relevância clínica dessas elevações é desconhecida. Houve também relatos
de casos muito raros de atraso do desenvolvimento, convulsões e outras doenças neurológicas. No entanto, não se estabeleceu relação
causal entre esses eventos e a exposição a ITRN in utero ou no periparto. Tais achados não afetam as atuais recomendações relativas ao
tratamento antirretroviral de mulheres grávidas para prevenir a transmissão vertical do HIV.
Alguns especialistas recomendam que a mulher possivelmente vivendo com HIV não amamente, , para evitar a transmissão do vírus.
Em situações em que o uso de fórmulas infantis não é viável e o aleitamento materno durante o tratamento antirretroviral for
considerado, os guias locais para amamentação e tratamento devem ser seguidos.
Em um estudo após administração oral repetida de 300 mg de abacavir duas vezes ao dia (administrado como a associação abacavir +
lamivudina + zidovudina), a proporção leite materno: soro materno foi de 0,9. A maioria das crianças (8 de 9) não apresentaram
níveis detectáveis de abacavir (ensaio de sensibilidade 16ng/mL). Não foram avaliados os níveis intracelulares de trifosfato de
carbovir (metabólito ativo do abacavir) em crianças pós-amamentação, portanto, a relevância clínica das concentrações séricas desses
componentes é desconhecida.
Categoria C de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando sem orientação médica ou do
O abacavir tem baixo potencial de interações medicamentosas, considerando-se os resultados dos estudos in vitro e suas principais vias
metabólicas conhecidas. Esse fármaco não demonstrou potencial para inibir o metabolismo mediado pela enzima 3A4 do citocromo P450.
Nos estudos in vitro, o abacavir tampouco demonstrou interagir com as drogas metabolizadas pelas enzimas CYP3A4, CYP2C9 ou
CYP2D6.
Não se observou indução do metabolismo hepático nos estudos clínicos. Portanto, é baixo o potencial de interações medicamentosas com
antirretrovirais inibidores da protease e de outras substâncias metabolizadas pelas principais enzimas do sistema P450. Estudos clínicos
demonstram que não há interações clinicamente significativas entre o abacavir, a zidovudina e a lamivudina.
etanol
O metabolismo do abacavir é alterado pelo uso concomitante de etanol, e isso resulta no aumento de aproximadamente 41% da AUC do
abacavir. Dado o padrão de segurança desse fármaco, tais achados não são clinicamente significativos. O abacavir não altera o
metabolismo do etanol.
metadona
Em um estudo sobre farmacocinética, a administração concomitante de 600 mg de abacavir duas vezes ao dia e de metadona mostrou
redução de 35% da Cmáx do abacavir e atraso do Tmáx de uma hora. A AUC do abacavir, porém, não foi afetada. Essas alterações da
farmacocinética do abacavir não são clinicamente significativas. Nesse estudo, o abacavir aumentou o clearance sistêmico médio da
metadona em aproximadamente 22%. A alteração não é clinicamente relevante para a maioria dos pacientes, mas um ajuste de dosagem
da metadona pode ser ocasionalmente necessário.
Retinoides
Compostos retinoicos, como a isotretinoína, são eliminados através da desidrogenase alcoólica. A interação com o abacavir é possível,
porém não foi estudada.
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Cuidados de armazenamento
Mantenha o produto em sua embalagem original, em temperatura ambiente, entre 15°C e 30°C. O prazo de validade do produto é de 24
meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem.
Ziagenavir®
solução oral deve ser descartado após 2 meses de aberto.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem
Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original
Após aberto, válido por 2 meses.
Aspecto físico/características organolépticas
Solução amarelada, límpida a ligeiramente opalescente, com odor de fruta.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Modo de usar
Ziagenavir®
pode ser ingerido com ou sem alimentos. Ziagenavir®
está disponível nas formulações comprimido e solução oral. A
terapia deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento de infecções por HIV.
Use a seringa para dosagem oral incluída na embalagem para medir a dose com precisão.
1. Retire a tampa do frasco.
2. Empurre o adaptador de plástico para o gargalo do frasco, segurando o frasco com firmeza.
3. Insira a seringa firmemente no adaptador.
4. Gire o frasco para baixo.
5. Puxe o êmbolo da seringa até que a quantidade correta seja retirada.
6. Recoloque o frasco na posição vertical e retire a seringa do adaptador.
7. Recoloque a tampa no frasco e aperte-a.
8. Administre a dose na boca, colocando a ponta da seringa contra a parte interna da bochecha. Pressione o êmbolo lentamente,
enquanto engole. Um rápido esguicho na parte posterior da garganta pode fazê-lo engasgar.
Depois do uso, a seringa não deve ser deixada no fraco e deve ser cuidadosamente lavada com água limpa.
Posologia
Adultos e adolescentes maiores de 12 anos
A dose recomendada de Ziagenavir®
é de 300 mg (15 mL) duas vezes ao dia.
Crianças com idade de 3 meses a 12 anos
é de 8 mg/kg duas vezes ao dia, até a dose máxima de 600 mg (30 mL) ao dia.
Crianças com menos de 3 meses de idade
Não existem dados disponíveis sobre o uso de Ziagenavir®
em pacientes nesta faixa etária (ver, em Características Farmacológicas, o
item Propriedades Farmacocinéticas).
pode ser ingerido com ou sem alimentos.
está disponível nas formulações comprimido e solução oral. A terapia deve ser iniciada por um médico com experiência no
tratamento de infecções por HIV.
Pacientes com insuficiência renal
Não há necessidade de ajuste de dose (ver, em Características Farmacológicas, o item Propriedades Farmacocinéticas).
Pacientes com insuficiência hepática
O abacavir é metabolizado primariamente pelo fígado. A dose recomendada de Ziagenavir®
a pacientes com insuficiência hepática leve
(pontuação Child-Pugh de 5 a 6) é de 200 mg (10 mL) duas vezes ao dia A fim de permitir ajuste de dose para esses pacientes,
recomenda-se a utilização de Ziagenavir®
solução oral..
Não estão disponíveis dados de segurança e de farmacocinética relacionados ao uso de Ziagenavir®
em pacientes com insuficiência
hepática moderada ou severa (ver, em Características Farmacológicas, o item Propriedades farmacocinéticas). Portanto, não é
recomendado o uso de Ziagenavir®
para esse grupo de pacientes, a não ser que o benefício seja superior ao risco.
Não está claro se muitos dos outros eventos adversos relatados relacionam-se ao uso de Ziagenavir®
, da ampla gama de medicamentos
utilizados no tratamento de controle da infecção por HIV ou à própria doença.
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Ziagenavir® solução oral
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Muitos dos eventos relacionados abaixo (náuseas, vômito, diarreia, febre, fadiga ou erupção cutânea) ocorrem normalmente como parte
da reação de hipersensibilidade ao abacavir. Assim, os pacientes que manifestam algum desses sintomas devem ser cuidadosamente
avaliados no que diz respeito à reação de hipersensibilidade. Se houve descontinuação do uso de Ziagenavir®
no caso de pacientes que
apresentaram algum desses sintomas e se decida introduzi-lo novamente, isso só deve ser feito sob supervisão médica direta (ver, em
Advertências e Precauções, o item Considerações Especiais Após a Interrupção do Tratamento com Ziagenavir®
).
A maioria das reações adversas listadas abaixo não foi limitante do tratamento. Usou-se a seguinte convenção para classificá-las: muito
comuns (>1/10), comuns (>1/100, <1/10), incomuns (>1/1.000, <1/100), raras (>1/10.000, <1/1.000) e muito raras (<1/10.000).
Dados de estudos clínicos
Reações comuns >1/100 e <1/10): anorexia, dor de cabeça, náusea, vômito ou diarreia, febre, letargia ou fadiga
Em estudos clínicos controlados, foram raras as anormalidades laboratoriais relacionadas ao tratamento com Ziagenavir®
. Não houve
diferenças entre a incidência observada nos pacientes tratados com o medicamento e a dos grupos de controle.
Dados pós-comercialização
Reações comuns (>1/100 e <1/10): hiperlactatemia e erupção cutânea (sem sintomas sistêmicos)
Reações raras (>1/10.000 e <1.000): acidose láctica (ver Advertências e Precauções) e pancreatite (não se estabeleceu relação causal
com o uso de Ziagenavir®
)
Reações muito raras (<1/10.000): eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson enecrólise epidérmica tóxica
Também foi relatado redistribuição/acúmulo de gordura corporal; a incidência desse evento depende de múltiplos fatores, entre eles a
combinação específica de agentes antirretrovirais (ver Advertências e Precauções)
Descrição de Reações Adversas selecionadas
Hipersensibilidade (ver também Advertências e Precauções)
A reação de sensibilidade ao abacavir foi identificada como uma reação adversa comum do tratamento. Os sinais e sintomas das reações
de hipersensibilidade estão descritos abaixo. Estes foram identificados tanto a partir de estudos clínicos ou vigilância após a
comercialização.
Quase todos os pacientes que desenvolvem reações de hipersensibilidade têm febre e/ou exantema (em geral maculopapular ou de
urticária) como parte da síndrome. Contudo, as reações ocorreram sem exantema nem febre.
Outros sintomas principais incluem sintomas gastrointestinais, respiratórios ou constitucionais tais como letargia e mal-estar.
Pele: exantema* (em geral maculopapular ou de urticária)
Trato gastrintestinal: náusea*, vômitos*, diarreia*, dor abdominal*, ulcerações na boca
Trato respiratório: dispneia*, tosse*, dor de garganta*, síndrome da angústia respiratória do adulto, insuficiência
respiratória
Diversos: febre*, fadiga*, mal-estar*, edema, linfadenopatia, hipotensão, conjuntivite, anafilaxia
Psiquiatria/neurologia: cefaleia*, parestesia
Hematologia: linfopenia*
Fígado/pâncreas: testes de elevação de função hepática*, insuficiência hepática
Musculoesqueléticos: mialgia*, raramente miólise, artralgia, elevação da creatina fosfocinase
Urologia: elevação da creatinina, insuficiência renal
*ocorreram em pelo menos 10% dos pacientes
A reintrodução do abacavir depois de uma reação de hipersensibilidade resulta no retorno dos sintomas em questão de horas. Essa
recorrência da reação de hipersensibilidade pode ser mais grave que a apresentação inicial, envolvendo hipotensão, que representa risco à
vida, e óbito.
Reações também ocorreram com pouca frequência após reiniciar abacavir em pacientes que tiveram apenas um dos sintomas principais
de hipersensibilidade (ver acima) antes de interromper o abacavir; e em ocasiões muito raras também têm sido observados em pacientes
que reiniciaram a terapêutica sem sintomas precedentes de hipersensibilidade (ou seja, os pacientes previamente considerados tolerantes
ao abacavir).
Para mais informações sobre o manejo clínico em caso de suspeita de reação de hipersensibilidade ao abacavir, ver Advertências e
Precauções.
Em caso de eventos adversos, notifique o Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em
http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.