Bula do Copaxone para o Profissional

COPAXONE®

(acetato de glatirâmer)

Teva Farmacêutica Ltda.

Solução Injetável

20 mg/mL

TEVA FARMACÊUTICA LTDA. - BRASIL.

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acetato de glatirâmer

APRESENTAÇÕES

Solução injetável 20 mg/mL em seringa preenchida.

(acetato de glatirâmer) é apresentado em embalagem contendo 28 seringas preenchidas de uso único

(agulhas 29 G½”) com 1,0 mL de solução estéril para injeção.

USO SUBCUTÂNEO

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada seringa preenchida de 1,0 mL de COPAXONE®

(acetato de glatirâmer) contém:

acetato de glatirâmer* ................................................20 mg

Excipientes: manitol, água para injetáveis.

* Acetato de glatirâmer, a substância ativa de COPAXONE®

, também conhecido como copolímero-1, é o sal acetato de

polipeptídeos sintéticos, contendo 4 aminoácidos de ocorrência natural: ácido L-glutâmico, L-alanina, L-tirosina e L-lisina,

em fração molar média de 0,141; 0,427; 0,095 e 0,338, respectivamente. O peso molecular médio do acetato de glatirâmer

está entre 5.000 e 9.000 daltons.

Cada 20 mg de acetato de glatirâmer equivalem a 18 mg de glatirâmer.

O pH da solução injetável é de aproximadamente 5,5 a 7,0.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

COPAXONE®

(acetato de glatirâmer) é indicado para reduzir a frequência de recidivas nos pacientes com esclerose

múltipla remissiva recidivante* (EMRR). Ainda não existem estudos comprovando o benefício do COPAXONE®

em outras

formas de esclerose múltipla.

também é indicado no tratamento de pacientes que apresentaram primeiro episódio clínico bem definido e

que apresentem alto risco de desenvolver esclerose múltipla clinicamente definida (EMCD).

* O termo remissiva recidivante é equivalente ao termo remitente-recorrente.

As evidências clínicas que suportam a eficácia do acetato de glatirâmer na redução da frequência de surtos em pacientes

com esclerose múltipla remissiva recidivante (EMRR) estão fundamentadas em dois estudos clínicos pivotais controlados

por placebo, ambos usando dosagens de acetato de glatirâmer equivalentes a 20 mg/dia (nenhuma outra dosagem foi

estudada em estudos clínicos controlados por placebo em esclerose múltipla remissiva recidivante), além de outros estudos

complementares:

Estudo 1

Estudo clínico realizado em centro único, que incluiu 50 pacientes (acetato de glatirâmer n=25; placebo n=25)

randomizados para receber doses diárias de 20 mg de acetato de glatirâmer por via subcutânea ou placebo. Os pacientes

foram diagnosticados, pelos critérios correntes, como portadores de EMRR e tinham sido acometidos por, pelo menos, duas

exacerbações nos últimos dois anos que precederam à seleção para o estudo. Os pacientes podiam se movimentar, conforme

evidenciado pela graduação não superior a 6 da Escala Expandida de Incapacitação de Kurtzke (EDSS), uma escala padrão

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variando de 0 = normal a 10 = morte, válida para esclerose múltipla (EM). Graduação 6 significa que o paciente pode

movimentar-se com assistência; graduação 7 significa que o paciente necessita de cadeira de rodas.

Os pacientes foram vistos a cada 3 meses, por um período de 2 anos, assim como em todas as vezes que foram acometidos

por uma suposta exacerbação. Para que tivesse havido confirmação de uma exacerbação, um neurologista não informado

sobre o estudo clínico deveria documentar sinais neurológicos objetivos, bem como documentar a existência de outros

critérios (por exemplo, a persistência de sinais neurológicos por, pelo menos, 48 horas).

O resultado inicial para avaliação, especificado no protocolo, era a proporção de pacientes em cada grupo de tratamento que

tivesse permanecido livre de exacerbações durante os dois anos de estudo, mas outros dois resultados também foram

especificados como objetivos: 1) a frequência das exacerbações durante o estudo; e 2) a mudança do número de

exacerbações, em comparação com a frequência de exacerbações nos dois anos anteriores.

A tabela abaixo mostra o resultado das análises dos três resultados acima descritos, bem como diversas outras avaliações

secundárias especificadas no protocolo. Tais análises estão baseadas na população passível de tratamento (isto é, pacientes

que tenham recebido ao menos uma dose de tratamento e que tenham tido, pelo menos, uma avaliação de tratamento).

Resultado acetato de glatirâmer (n = 25) Placebo (n = 25) Valor (p)

% Pacientes Sem Recidiva 14 / 25 (56%) 7 / 25 (28%) 0,085

Frequência Média de Recidiva 0,6 / 2 anos 2,4 / 2 anos 0,005

Redução da Taxa de Recidiva comparada ao

Pré-Estudo

3,2 1,6 0,025

Tempo Médio da Primeira Recidiva (dias) > 700 150 0,03

% Pacientes Sem Progressão* 20 / 25 (80%) 13 / 25 (52%) 0,07

* Progressão definida como aumento de, pelo menos, um ponto na EDSS, que persiste por, pelo menos, 3 meses

consecutivos.

Estudo 2

O segundo estudo foi estudo clínico multicêntrico de projeto similar ao primeiro, desenvolvido em 11 centros norte-

americanos. Um total de 251 pacientes (acetato de glatirâmer n=125; placebo n=126) participaram do estudo. O resultado

inicial era a taxa média de recidiva em dois anos. A tabela abaixo apresenta os resultados da análise desses resultados dessa

população passível de tratamento, bem como, outras avaliações secundárias.

Resultado

acetato de glatirâmer

(n = 125)

Placebo (n = 126) Valor (p)

Taxa Média de Recidiva 1,19 / 2 anos 1,68 / 2 anos 0,055

% Pacientes Sem Recidiva 42 / 125 (34%) 34 / 126 (27%) 0,25

Tempo Médio da Primeira Recidiva (dias) 287 198 0,23

% Pacientes Sem Progressão* 98 / 125 (78%) 95 / 126 (75%) 0,48

Alteração Média em EDSS - 0,05 + 0,21 0,023

Em ambos os estudos, o acetato de glatirâmer demonstrou efeito benéfico claro na taxa de recidivas; com base nestas

evidências, demonstra-se a eficácia do acetato de glatirâmer.

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Estudo 3

Um terceiro estudo foi um estudo multinacional , no qual parâmetros de ressonância magnética foram utilizados como

parâmetros primários e secundários. Um total de 239 pacientes com EMRR (acetato de glatirâmer n=119; Placebo n=120)

foram randomizados para tratamento. O critério adotado foi similar ao do segundo estudo, incluindo apenas um critério

adicional em que o paciente teria que ter pelo menos uma lesão Gd realçada na ressonância magnética inicial. Os pacientes

foram tratados através de modo duplo-cego por 9 meses; durante o tratamento eram submetidos mensalmente a uma

ressonância magnética. O parâmetro primário para a fase duplo-cega do estudo foi o número total cumulativo de lesões T1

realçadas por Gd durante os nove meses. A tabela abaixo apresenta os resultados do parâmetro primário, obtidos durante a

monitoração da coorte de intenção de tratamento (ITT).

(n = 119)

Placebo (n = 120) Valor (p)

Média de Números Cumulativos de Lesões

T1 Gd realçadas

11 17 0,0030

Estudo 4

Um estudo controlado com placebo incluindo 481 pacientes (acetato de glatirâmer n=243, placebo n=238) foi realizado em

pacientes com episódio único bem definido de manifestação neurológica unifocal e com achados de ressonância nuclear

magnética (RNM) sugestivos de esclerose múltipla (pelo menos duas lesões cerebrais com mais de 6 mm de diâmetro na

imagem da RNM em T2). Qualquer outra doença que não fosse esclerose múltipla e que pudesse melhor explicar os sinais e

sintomas daquele paciente foram excluídas.

Durante o período controlado com placebo de até três anos, o acetato de glatirâmer retardou a progressão do primeiro

evento clínico para esclerose múltipla clinicamente definida (EMCD) de acordo com os critérios de Poser de uma forma

estatisticamente significativa e clinicamente importante, correspondendo a uma redução de risco de 45% (Razão de risco =

0,55; 95% CI [0,40; 0,77], valor de p = 0,0005). A proporção de pacientes que converteu para EMCD foi 43% no grupo

placebo e 25% no grupo acetato de glatirâmer. O efeito favorável do tratamento com acetato de glatirâmer sobre o placebo

também foi demonstrado em dois desfechos na RNM, isto é, no número de novas lesões em T2 e no volume das lesões de

T2. As análises dos subgrupos post-hoc foram realizadas em pacientes com várias características no momento da inclusão

para identificar uma população de maior risco de desenvolvimento de um segundo surto. Para aqueles indivíduos com RNM

de base apresentando pelo menos uma lesão Gd realçada e 9 ou mais lesões em T2, a conversão para EMCD foi evidente em

50% dos pacientes no grupo placebo vs. 28% dos pacientes no grupo acetato de glatirâmer em 2,4 anos. Para aqueles

indivíduos com 9 ou mais lesões em T2 de base, a conversão para EMCD foi evidente em 45% dos pacientes no grupo

placebo vs. 26% nos pacientes com acetato de glatirâmer em 2,4 anos. No entanto, o impacto do tratamento precoce com

COPAXONE®

na evolução em longo prazo não é conhecido mesmo nestes grupos de alto risco, porque o estudo foi

basicamente idealizado para avaliar o período de tempo até um segundo evento. De qualquer forma, o tratamento somente

deve ser considerado para pacientes classificados como sendo de alto risco.

Grupo Farmacoterapêutico: Outras Citocinas e Imunomoduladores.

Código ATC: L03AX13.

O acetato de glatirâmer é considerado um agente imunomodulador que altera as respostas autoimunes específicas da

esclerose múltipla.

A atividade biológica do COPAXONE®

(acetato de glatirâmer) não é totalmente conhecida, mas tem a habilidade de

bloquear a indução de EAE (encefalomielite alérgica) em ratos.

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Características Químicas

Acetato de glatirâmer, a substância ativa de COPAXONE®

, também conhecido como copolímero-1, é o sal acetato de

polipeptídeos sintéticos, contendo 4 aminoácidos de ocorrência natural: ácido L-glutâmico, L-alanina, L-tirosina e L-lisina,

em fração molar média de 0,141; 0,427; 0,095 e 0,338, respectivamente. O peso molecular médio do acetato de glatirâmer

está entre 5.000 e 9.000 daltons.

O acetato de glatirâmer é designado polímero do ácido L-glutâmico com acetato (sal) de L-alanina, L-lisina e L-tirosina.

Sua fórmula estrutural é:

(Glu,Ala,Lys,Tyr)x • x CH 3COOH

(C5H9NO4 • C3H7NO2 • C6H14N2O2 • C9H11NO3) x • x C2H4O2

CAS -147245-92-9

Propriedades Farmacodinâmicas

Resultados pré-clínicos sugerem um mecanismo de ação específico. O acetato de glatirâmer reage de forma cruzada com a

proteína básica da mielina (PBM) nos níveis humoral e celular. Além disso, o acetato de glatirâmer liga-se com grande

afinidade às proteínas do MHC (Complexo de Histocompatibilidade) de Classe II na superfície das células apresentadoras

de antígenos. Estudos in vitro demonstram que a afinidade do acetato de glatirâmer é suficiente para competir e, até mesmo,

deslocar a proteína básica de mielina (PBM), a glicoproteína oligodendrócito mielínica (GOM) e a proteína proteolipídica

(PPL) da ligação ao MHC II. A patogênese da Esclerose Múltipla é melhorada por dois efeitos específicos das ligações do

acetato de glatirâmer ao MHC de Classe II sobre as células apresentadoras de antígeno:

- Ativação das células-T supressoras (antígeno-específicas) que irão mediar mecanismos de supressão da doença.

- Competição direta ou mesmo deslocamento da PBM e outros componentes encefalitogênicos associados à mielina para

ligar-se ao MHC de classe II, com subsequente inibição das etapas de indução da resposta celular antígeno-específicas,

como proliferação de células, secreção de linfocinas e citotoxicidade.

Ambos os efeitos, imagina-se, são iniciados pelas células linfoides próximas ao local da injeção. Não há evidências de que o

acetato de glatirâmer cause imunossupressão geral.

Sabendo-se que o acetato de glatirâmer pode alterar funções imunológicas, há preocupações sobre seu potencial para alterar

as respostas imunológicas de ocorrência natural. Os resultados de uma bateria limitada de testes projetados para avaliar o

risco não chegaram a produzir resultados preocupantes nesse sentido; todavia, não há como excluir definitivamente tal

possibilidade.

O acetato de glatirâmer é identificado por anticorpos específicos.

Efeitos Farmacodinâmicos

O fármaco demonstrou ser eficaz e não tóxico tanto curando, suprimindo, prevenindo ou reduzindo a gravidade da

encefalomielite alérgica (EAE) aguda ou crônica recidivante experimental, induzidas por substância branca cerebral

completa ou por diversas proteínas mielínicas (PMB, PPL) com adjuvante de Freund, nas seguintes espécies de animais:

- Camundongos;

- Ratos;

- Preás (adultos e jovens);

- Coelhos;

- Primatas (macacos rhesus e babuínos).

Propriedades Farmacocinéticas

Os resultados obtidos nos estudos farmacocinéticos, realizados em humanos (voluntários saudáveis) e animais, suportam a

hipótese de que uma fração substancial da dose terapêutica administrada aos pacientes via subcutânea é hidrolisada

localmente. Contudo, fragmentos grandes de acetato de glatirâmer podem ser reconhecidos pelos anticorpos reativos ao

acetato de glatirâmer. Alguma fração do material injetado, intacto ou parcialmente hidrolisado, é supostamente distribuída

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na circulação linfática, possibilitando o alcance de linfonodos na região, e alguns podem entrar intactos na circulação

sistêmica.

Os efeitos terapêuticos são, então, mediados pela distribuição sistêmica das células-T ativadas no local. Portanto, mesmo se

forem detectados os níveis sanguíneos do acetato de glatirâmer ou de seus metabólitos, não se espera que sejam capazes de

prover o efeito terapêutico.

Foram realizadas tentativas de caracterizar a biodisponibilidade através da administração subcutânea do 125

I-acetato de

glatirâmer em animais. Os estudos demonstraram que o acetato de glatirâmer é absorvido rapidamente no local da injeção

subcutânea.

Amostras de soro foram analisadas qualitativamente por Cromatografia Liquida de Alta Eficiência (HPLC) para estimar a

proporção de acetato de glatirâmer intacto e de fragmentos peptídicos relacionados ao acetato de glatirâmer ao longo do

tempo. O padrão de eluição do HPLC foi compatível com o do acetato de glatirâmer, três minutos após a injeção. Aos 15

minutos, o padrão de eluição desviou-se para duas espécies menores, distintas e para iodeto livre. Não chegou a ficar claro

se as duas espécies menores representavam metabólitos do 125

I-acetato de glatirâmer ou outras espécies iodetadas não

relacionadas, como resultado da troca de iodeto. Tais estudos não foram repetidos em humanos.

COPAXONE®

(acetato de glatirâmer) é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida ao acetato de

glatirâmer ou manitol.

A administração de COPAXONE®

(acetato de glatirâmer) deve ser realizada exclusivamente por via subcutânea.

COPAXONE®

não deve ser administrado por via intravenosa ou via intramuscular.

Precauções Gerais

Os pacientes devem ser instruídos sobre técnicas de autoaplicação da injeção de COPAXONE®

para garantir a segurança da

administração.

Baseado nos dados atuais, não é necessária nenhuma precaução especial para pacientes envolvidos em atividades que

requerem alerta mental, como dirigir veículos ou operar máquinas.

Não existem evidências ou experiências que sugerem que a terapia com COPAXONE®

provoca abuso ou dependência;

entretanto, o risco de dependência não foi sistematicamente avaliado.

O médico deve informar ao paciente que os seguintes sintomas: vasodilatação (rubor), dor torácica, dispneia, palpitações ou

taquicardia, podem ocorrer dentro de minutos após a aplicação de COPAXONE®

. A maioria desses sintomas é de curta

duração e se resolvem espontaneamente sem sequelas.

Reações graves de hipersensibilidade (tais como broncoespasmo, anafilaxia ou urticária) podem ocorrer raramente. Se as

reações forem severas, tratamento apropriado deve ser estabelecido e o tratamento com COPAXONE®

deve ser

descontinuado.

Considerações envolvendo o uso de um produto capaz de modificar a resposta imune

Como o acetato de glatirâmer pode modificar a resposta imunológica, deve-se considerar a possibilidade de que ele possa

interferir com a função imunológica. Por exemplo, o tratamento com acetato de glatirâmer poderia, em teoria, interferir com

o reconhecimento de antígenos estranhos em uma via que impediria as defesas do organismo contra infecções e o

desenvolvimento de tumores. Não há evidências de que isto aconteça, mas ainda não existem avaliações sistêmicas deste

risco.

Devido ao fato do acetato de glatirâmer ser um material antigênico, é possível que seu uso possa levar à indução de grupos

de respostas indesejadas. Embora não haja evidência de que isto ocorra em humanos, não se deve descartar uma vigilância

sistemática sobre tais efeitos.

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Embora o acetato de glatirâmer seja utilizado para minimizar as respostas autoimunes para a mielina, há a possibilidade de

que uma alteração contínua da imunidade celular, devido a um tratamento crônico com acetato de glatirâmer, possa resultar

em efeitos inesperados.

Anticorpos reativos ao acetato de glatirâmer são formados em praticamente todos os pacientes expostos a um tratamento

diário com a dose recomendada. Estudos em ratos e macacos têm sugerido que os complexos imunes são depositados nos

glomérulos renais. Além disso, em um ensaio controlado com 125 pacientes portadores de EMRR tratados com 20 mg de

acetato de glatirâmer, via subcutânea, todos os dias durante 2 anos, os níveis séricos de IgG alcançaram pelo menos 3 vezes

os valores iniciais, em 80% dos pacientes após 3 meses do início do tratamento. Após 12 meses de tratamento, entretanto,

30% dos pacientes mantém os níveis de IgG de pelo menos 3 vezes os valores iniciais; e 90% mostram níveis acima dos

valores iniciais aos 12 meses. Os anticorpos são exclusivamente do subtipo-IgG e predominantemente do subtipo-IgG 1.

Nenhum anticorpo tipo IgE pôde ser detectado em nenhum dos 94 testes séricos; contudo, a anafilaxia pode ser associada

com a administração da maioria das substâncias desconhecidas, consequentemente, o risco não pode ser excluído. Os dados

coletados durante o desenvolvimento pré-comercialização não sugerem a necessidade de um monitoramento laboratorial de

rotina.

Populações Especiais

Pacientes idosos

não foi estudado especificamente em pacientes idosos.

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia de COPAXONE®

em pacientes com idade inferior a 18 anos ainda não foram estabelecidas.

Não foram realizados estudos clínicos prospectivos, randomizados, controlados ou farmacocinéticos em crianças ou

adolescentes. No entanto, dados publicados limitados sugerem que o perfil de segurança em adolescentes com idade entre

12 e 18 anos recebendo COPAXONE®

20 mg por via subcutânea diariamente é semelhante ao observado em adultos. No

entanto, não existem informações suficientes sobre o uso de COPAXONE®

em crianças com menos de 12 anos de idade que

permita a recomendação deste uso. Assim sendo, COPAXONE®

não deve ser utilizado nesta população.

Pacientes com insuficiência renal

não foi estudado especificamente em pacientes com insuficiência renal.

Gravidez

Categoria B de risco na gravidez: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação

médica ou do cirurgião-dentista.

O acetato de glatirâmer não causou toxicidade ao feto e ao embrião quando administrado a ratos e coelhos durante o período

de organogênese em doses subcutâneas de até 37,5 mg/kg/dia (18 a 36 vezes a dose terapêutica humana em uma base de

mg/m2,

respectivamente). Em um estudo pré-natal e pós-natal no qual ratos receberam acetato de glatirâmer via subcutânea

do 15º dia de gestação até a lactação, não foram observados efeitos significativos sobre o parto ou no crescimento e

desenvolvimento dos filhotes. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Devido ao fato de

estudos de reprodução animal não serem sempre preditivos da resposta em seres humanos, o acetato de glatirâmer deve ser

usado durante a gravidez apenas se claramente necessário.

não é recomendado para uso durante a gravidez.

Lactação

Não é conhecida a extensão da excreção do acetato de glatirâmer ou de seus metabólitos através do leite materno. Como

diversos fármacos são excretados pelo leite materno, deve-se ter prudência ao se administrar COPAXONE®

a uma paciente

em fase de amamentação. Devem ser levados em consideração os riscos e benefícios para a mãe e para a criança.

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Interações entre COPAXONE®

(acetato de glatirâmer) e outros fármacos não foram formalmente avaliadas. Os resultados

dos ensaios clínicos existentes não sugerem quaisquer interações significativas entre COPAXONE®

e as terapias

normalmente utilizadas para pacientes com esclerose múltipla (EM), incluindo o uso concomitante de corticosteróides por

até de 28 dias.

COPAXONE®

não chegou a ser formalmente avaliado em combinação com interferon beta. No entanto, dez pacientes que

passaram da terapia com interferon beta para COPAXONE®

não relataram eventos adversos inesperados que pudessem ser

relacionados ao tratamento.

Interação com alimentos, exames laboratoriais

Não se conhece, até o momento, alguma interação possível de COPAXONE®

com alimentos ou com exames laboratoriais.

Incompatibilidades

não deve ser misturado ou administrado concomitantemente com outros medicamentos.

COPAXONE®

(acetato de glatirâmer) apresenta prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação, devendo ser

conservado sob refrigeração (entre 2°C e 8°C), protegido da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

O tempo e a condição de armazenamento, antes do uso, são responsabilidades do paciente. As seringas preenchidas devem

ser mantidas sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC) e protegidas da luz.

Não congelar o medicamento. Se o medicamento for congelado, ele deve ser descartado.

Se o medicamento não puder ser armazenado sob refrigeração, ele pode ser armazenado em temperatura ambiente (entre

15ºC e 30ºC) por até um mês. O medicamento não deve ser mantido nesta temperatura por mais de um mês. Após este

período de um mês, se o medicamento não for utilizado e estiver em sua embalagem original, ele deve ser armazenado

novamente sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC).

Nota: Este medicamento é sensível à luz, mantenha-o dentro do cartucho.

Não utilize o medicamento, caso ele apresente partículas.

Não utilize o medicamento após a data de validade apresentada na embalagem.

Características físicas e organolépticas: solução límpida, incolor a levemente amarelada, estéril e apirogênica.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

COPAXONE®

(acetato de glatirâmer) foi planejado para autoadministração pelo próprio paciente.

Notas Importantes

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− Administrar exclusivamente por Via Subcutânea. COPAXONE®

não deve ser administrado por via intravenosa ou via

intramuscular.

− As primeiras injeções devem ser realizadas sob a supervisão de um profissional da área de saúde, devidamente

qualificado. As injeções seguintes devem ser realizadas na presença de uma terceira pessoa. Essa pessoa deve estar

presente durante a aplicação e nos 30 minutos que se seguem à aplicação.

− Os pacientes devem ser instruídos sobre o uso de técnicas de assepsia quando da administração de COPAXONE®

.

− Os pacientes devem ser instruídos sobre o descarte seguro de seringas e agulhas.

− Recomenda-se a não reutilização desse material.

− Para reduzir irritação local e dor, o local de aplicação de COPAXONE®

deve ser alterado diariamente. Os locais para

aplicação incluem braços, abdômen, quadris e coxas.

− O entendimento dos pacientes e o uso de técnicas assépticas de autoaplicação e procedimentos devem ser

periodicamente reavaliados.

Instruções de Uso

1. Antes de utilizar COPAXONE®

leia cuidadosamente todas as instruções da bula. Remova somente um blister, contendo

a seringa preenchida com a solução injetável, da embalagem e guarde as demais seringas sob refrigeração (entre 2°C e

8°C).

2. Aguarde, no mínimo 20 minutos, para que a seringa preenchida atinja a temperatura ambiente, para maior conforto

durante a aplicação.

3. Lave suas mãos com água e sabão, para prevenir infecções, e não toque em seu cabelo ou pele após a lavagem.

4. Remova a seringa preenchida do blister retirando a película protetora. Antes do uso, observe o líquido da seringa. Se o

líquido estiver turvo ou tiver alguma partícula, não utilize a seringa e contate para o atendimento ao consumidor. Se o

líquido estiver límpido, coloque a seringa em uma superfície limpa. Se você observar pequenas bolhas de ar dentro da

seringa, para evitar perdas de medicamento, não tente expulsar as bolhas de ar da seringa antes de injetar o

medicamento.

5. Escolha o local de aplicação. Existem 7 áreas possíveis para injeção em seu corpo: braços, coxas, quadris e abdômen.

Alterne o local de injeção todos os dias, isto reduz as chances de irritação ou dor no local da injeção. Não aplique na

mesma área mais que uma vez durante a semana. Existem alguns locais mais difíceis para a autoadministração (como a

parte de trás do braço), por isso você pode necessitar de ajuda.

6. Limpe a área escolhida para a injeção com um algodão umedecido com álcool isopropílico 70% e deixe o local secar.

7. Segure a seringa como se fosse uma caneta. Remova a proteção da agulha.

8. Com a outra mão, pince suavemente uma porção de aproximadamente 5 centímetros de sua pele entre o dedo indicador

e o polegar.

9. Insira a agulha, sob um ângulo de 90º, na pele. Injete o medicamento empurrando o êmbolo constantemente para baixo

até a seringa se esvaziar.

10. Puxe a seringa até a agulha sair totalmente da pele.

11. Pressione um chumaço de algodão seco no local da injeção por alguns segundos. Não massageie o local da injeção.

12. Descarte a seringa em recipiente apropriado.

Descarte do material usado

Os pacientes devem ser instruídos sobre o descarte seguro dos materiais em recipiente adequado, seguro e resistente a

perfurações.

Posologia

A dose recomendada de COPAXONE®

para adultos é de 20 mg de acetato de glatirâmer (uma seringa preenchida),

administrada por via subcutânea, uma vez ao dia.

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Esquecimento de Dose

Caso o paciente se esqueça de aplicar uma dose, deve ser orientado a fazê-lo o mais rápido possível. A dose não deve ser

dobrada para compensar a dose esquecida, devendo a próxima dose ser administrada após 24 horas.

As reações adversas mais frequentemente observadas nos estudos clínicos conduzidos com COPAXONE®

(acetato de

glatirâmer) foram reações no local da injeção, tendo sido relatadas pela maioria dos pacientes em tratamento com

COPAXONE®

. Nos estudos clínicos controlados, a proporção de pacientes que relataram estas reações adversas, ao menos

uma vez, após tratamento com COPAXONE®

(70%) foi superior quando comparado com os pacientes que receberam

placebo (37%). As reações no local da injeção mais comumente relatadas nos estudos clínicos e no período pós-

comercialização foram: eritema, algia, nódulo, prurido, edema, inflamação, hipersensibilidade e raras ocorrências de

lipoatrofia e necrose de pele.

Lipoatrofia e necrose de pele

Nos locais de injeção, lipoatrofia localizada e, raramente, necrose de pele foram relatadas após o período de

comercialização. A lipoatrofia pode ocorrer no início do tratamento (algumas vezes após vários meses) e é considerada

como sendo permanente. Não existe tratamento conhecido para lipoatrofia. Para auxiliar na possível diminuição destes

eventos, o paciente deve ser orientado a seguir adequadamente as técnicas de injeção e fazer rodízio dos locais de injeção

diariamente.

Reação Imediata Pós-Injeção

Reação adversa associada com ao menos um dos seguintes sintomas foi descrita como Reação Imediata Pós-Injeção:

vasodilatação, dor torácica, dispneia, palpitação ou taquicardia, ansiedade, sensação de fechamento da garganta e urticária.

Esta reação pode ocorrer em minutos após a aplicação de COPAXONE®

. Ao menos um dos sintomas componentes da

Reação Imediata Pós-Injeção¹ foi relatada ao menos uma vez por 31% dos pacientes em tratamento com COPAXONE®

,

comparada com 13% dos pacientes que receberam placebo. Em geral, estes sintomas têm seu início vários meses após o

início do tratamento, embora possam ocorrer no início do curso do tratamento e, certos pacientes podem apresentar um ou

vários destes sintomas. Não há certeza se o conjunto desses sintomas chega a constituir uma síndrome específica. Durante o

período de pós-comercialização, houve relatos de pacientes com sintomas similares que receberam atendimento médico de

emergência. Não se sabe se estes episódios são mediados por um mecanismo imunológico ou não, ou se vários episódios

similares observados em um dado paciente têm mecanismos idênticos ou não.

Dor torácica

Em 5 estudos clínicos controlados com placebo, aproximadamente 13% dos pacientes com esclerose múltipla expostos ao

acetato de glatirâmer comparados a 6% dos pacientes expostos ao placebo apresentaram, pelo menos, um episódio que foi

descrito como dor torácica transitória. Enquanto alguns desses episódios ocorreram no contexto das reações imediatas após

injeção, descritas acima, alguns ocorreram em outros momentos. A relação temporal da dor torácica com a injeção do

acetato de glatirâmer não foi estabelecida, embora a dor fosse passageira (geralmente durando apenas alguns minutos) e

muitas vezes não relacionada a outros sintomas, aparentemente sem consequências clinicas. Alguns pacientes apresentaram

mais de um episódio, e os episódios normalmente começaram, pelo menos, um mês depois do início do tratamento. Não se

conhece a patogênese do sintoma.

Estudos Clínicos

Todas as reações adversas que foram mais frequentemente relatadas por pacientes tratados com COPAXONE®

vs. pacientes

que receberam placebo são apresentadas na tabela abaixo. Estes dados foram obtidos de quatro estudos clínicos pivotais,

duplo-cegos, controlados por placebo, nos quais 512 pacientes foram tratados com COPAXONE®

e 509 pacientes

receberam placebo, por até 36 meses. Três estudos clínicos em esclerose múltipla remissiva recidivante (EMRR) incluíram

TEVA FARMACÊUTICA LTDA. - BRASIL.

10

BU_12

269 pacientes tratados com COPAXONE®

e 271 pacientes receberam placebo, por até 35 meses. O quarto estudo clínico,

conduzido em pacientes que apresentaram primeiro episódio clínico bem definido e que apresentavam alto risco de

desenvolver esclerose múltipla clinicamente definida (EMCD), incluiu 243 pacientes em tratamento com COPAXONE®

e

238 pacientes recebendo placebo, por até 36 meses.

Entre os 512 pacientes tratados com COPAXONE®

(acetato de glatirâmer) em estudos controlados com placebo,

aproximadamente 5% deles abandonou o tratamento devido a uma reação adversa. As reações adversas mais comumente

associadas à interrupção foram: reações no local da injeção, dispneia, urticária, vasodilatação, hipersensibilidade, gravidez

não programada, depressão, taquicardia, vertigem e tremor. As reações adversas mais comuns foram: reações no local da

injeção, vasodilatação, vermelhidão na pele, dispneia, e dor torácica.

Uma vez que os estudos são realizados em condições bastante variadas, as taxas de reações adversas observadas durante os

estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparados às taxas de estudos com outro medicamento,

além de poderem não refletir as taxas que são observadas na prática clínica.

¹ Os componentes individuais da Reação Imediata Pós-Injeção são listados na tabela abaixo da respectiva frequência.

As reações adversas relatadas a seguir estão classificadas de acordo com classes de sistemas de órgãos. O agrupamento por

frequência das reações adversas é definido de acordo com a seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100, <

1/10); incomum (≥ 1/1.000, < 1/100); rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muito rara (< 1/10.000), desconhecido: frequência não

pôde ser estimada com base nos dados disponíveis.

Classe de Sistema de Órgãos Muito Comum (> 1/10) Comum (> 1/100, ≤ 1/10)

Incomum (> 1/1.000, ≤

1/100)

Infecções e Infestações Infecção, gripe Bronquite, gastroenterite,

herpes simplex, rinite,

candidíase vaginal*

Abscesso, celulite,

furúnculo, herpes zoster,

pielonefrite

Neoplasias benignos, malignos e

inespecíficos (incluindo cistos e

pólipos)

Neoplasia benigna de

pele, neoplasia

Câncer de pele

Distúrbios do sistema sanguíneo e

linfático

Linfadenopatia* Leucopenia,

esplenomegalia,

trombocitopenia

Distúrbios do sistema imune Hipersensibilidade

Distúrbios endócrinos Bócio, hipertireoidismo

Distúrbios do metabolismo e

nutrição

Aumento de peso* Intolerância ao álcool,

gota

Distúrbios psiquiátricos Ansiedade*, depressão Nervosismo Sonhos anormais,

alucinação, hostilidade,

mania, tentativa de

suicídio

Distúrbios do sistema nervoso Disgeusia, enxaqueca,

alterações da fala,

síncope, tremor*

Convulsão, mioclonia,

estupor, defeitos de

campo visual

Distúrbios oculares Diplopia, distúrbios

oculares*

Catarata, lesão de córnea,

secura ocular, ptose

palpebral, midríase

Distúrbios cardíacos Palpitações*,

taquicardia*

Bradicardia sinusal

Distúrbios vasculares Vasodilatação* Veia varicosa

11

Distúrbios respiratórios, torácicos

e mediastinais

Dispneia* Tosse, rinite sazonal Epistaxe, hiperventilação,

laringoespasmo

Distúrbios gastrintestinais Náusea* Caries dentais, disfagia,

vômito*

Colite, eructação,

ulceração esofageal,

hemorragia retal, aumento

das glândulas salivares

Distúrbios hepatobiliares Teste anormal de função

hepática

Colelitíase, hepatomegalia

Distúrbios da pele e tecido

subcutâneo

Rash* Hiperidrose, prurido,

distúrbios de pele*,

urticária

Angioedema, dermatite de

contato, eritema nodoso

Distúrbios musculoesqueléticos e

tecido conectivo

Artralgia, dorsalgia* Artrite, bursite, dor no

flanco, atrofia muscular

Distúrbios renais e urinários Urgência urinária,

polaciúria

Hematúria, anormalidade

urinária, nefrolitíase

Gravidez, condições puerperais e

perinatais

Aborto

Distúrbios do sistema reprodutivo

e mamário

Ingurgitamento de mama,

disfunção erétil,

priapismo, hemorragia

vaginal, esfregaço

anormal de colo de útero

Distúrbios gerais e condições no

local de administração

Astenia, dor torácica*,

reações no local da

injeção*¹, algia*

Calafrios*, edema da

face*, atrofia no local da

injeção², reação local*,

edema periférico, edema,

pirexia

Reação Imediata Pós-

Injeção, necrose no local

da injeção

* As reações adversas cujas incidências foram superiores a 2% (> 2/100) no grupo tratado com COPAXONE®

vs. grupo que

recebeu placebo estão identificadas em negrito. As reações adversas que não estão assinaladas com o símbolo * são aquelas

cujas diferenças de incidência são iguais ou inferiores a 2% nos dois grupos.

¹ O termo ‘reações no local da injeção (diversos tipos)´ abrange todos os eventos adversos que ocorrem no local da injeção,

exceto atrofia no local da injeção e necrose no local da injeção, que são apresentados separadamente na tabela acima.

² Inclui termos relacionados a lipoatrofia localizada nos locais da injeção.

Diferenças nos dados sobre reações adversas que ocorreram em estudos clínicos controlados foram analisados com relação

ao sexo. Nenhuma diferença clinicamente significativa foi observada. Noventa e seis por cento dos pacientes nestes estudos

clínicos eram caucasianos. A maioria dos pacientes tratados com COPAXONE®

tinha idade entre 18 e 45 anos.

Consequentemente, os dados foram inadequados para realizar análises de reações adversas relacionadas a grupos etários

clinicamente relevantes.

Estudos Clínicos Não Controlados

Na tabela a seguir é apresentada a frequência de reações adversas clínicas menos comumente relatadas. Uma vez que estes

relatos incluem reações observadas em estudos abertos e não controlados na fase pré-comercialização (n= 979), o papel de

como causa não pode ser determinado de forma definida. Além disto, a variabilidade associada ao relato das

reações adversas e a terminologia utilizada para descrever as reações adversas limitam o valor da estimativa da frequência

quantitativa relatada. As frequências de reações são calculadas como o número de pacientes que usaram COPAXONE®

12

relataram uma reação, dividido pelo número total de pacientes expostos ao COPAXONE®

. Todas as reações relatadas são

incluídas, exceto aquelas listadas na tabela acima, as muito gerais para serem consideradas informativas, e aquelas que não

estariam razoavelmente associadas ao uso do medicamento.

Síndrome de gripe,

nódulo no local da injeção

Abscesso, infecção

bacteriana, hemorragia no

local da injeção, urticária

no local da injeção, dor no

pescoço

Hematoma no local da

injeção, fibrose no local

da injeção, face de lua

cheia, celulite, edema

generalizado, hérnia,

abscesso no local da

injeção, doença do soro,

indisposição, tentativa de

suicídio, hipertrofia no

local da injeção, melanose

no local da injeção,

lipoma, reação de

fotosensibilidade

Distúrbios cardiovasculares Hipertensão Hipotensão, ruído ao meio

da sístole, sopro sistólico,

fibrilação atrial,

bradicardia, quarta bulha

cardíaca, hipotensão

postural, e veia varicosa

Distúrbios gastrintestinais Diarreia Anorexia, distúrbio

gastrintestinal, urgência

de evacuação, monilíase

oral, alargamento de

glândulas salivares, cáries

dentárias, e estomatite

ulcerativa

Xerostomia, estomatite,

sensação de queimação na

língua, colecistite, colite,

úlcera esofágica,

esofagite, carcinoma

gastrointestinal,

hemorragia gengival,

hepatomegalia, aumento

do apetite, melena, úlceras

na boca, doença do

pâncreas, pancreatite,

hemorragia retal,

tenesmo, descoloração da

língua, e úlcera duodenal

Distúrbios endócrinos Hipotireoidismo

Equimose leucopenia, anemia,

cianose, eosinofilia,

hematêmese, linfedema,

pancitopenia, e

esplenomegalia

perda de peso, síndrome

de Cushing, cicatrização

anormal, e xantoma

13

artrite, atrofia muscular,

dor óssea, bursite, dor

renal, doença muscular,

miopatia, osteomielite,

dor em tendões, e

tenosinovite

Distúrbios do sistema nervoso Hipertonia Labilidade emocional,

estupor, agitação,

confusão, desequilíbrio,

nistagmo e vertigem

Afasia, ataxia, convulsão,

parestesia perioral,

despersonalização,

alucinações, hostilidade,

hipocinesia, coma,

dificuldade de

concentração, paralisia

facial, diminuição da

libido, reação maníaca,

piora da memória,

mioclonia, neuralgia,

reação paranóide,

paraplegia, depressão

psicótica, e estupor

transitório

hiperventilação, febre do

feno e laringite

asma, pneumonia,

epistaxe, hipoventilação, e

alteração da voz

exantema e sudorese eczema, vermelhidão na

pele com pústulas, atrofia

da pele, verrugas e nódulo

de pele

pele seca, hipertrofia da

pele, dermatite,

furunculose, psoríase,

angioedema, dermatite de

contato, eritema nodoso,

dermatite fúngica,

vermelhidão com máculas

e pápulas, pigmentação,

neoplasia benigna da pele,

carcinoma de pele, estrias

na pele, e vermelhidão

vesiculobulbosa

amenorreia, hematúria,

impotência, menorragia,

dismenorreia e candidíase

vaginal

vaginite, aumento de

mama, carcinoma in situ

do colo uterino, fibrose de

mama, cálculo renal,

noctúria, cisto de ovário,

função sexual anormal, e

uretrite

14

Sentidos especiais dor de ouvido otite externa, úlcera de

córnea, neurite óptica,

fotofobia, e perda do

paladar

Período Pós-Comercialização

A experiência pós-comercialização tem mostrado reações adversas similares às descritas acima. Uma vez que estes eventos

são relatados voluntariamente a partir de uma população de tamanho não definido, não é sempre possível estimar de forma

confiável a frequência destes sintomas ou estabelecer a relação causal com a exposição ao medicamento. Relatos sobre

eventos adversos que ocorreram no tratamento com COPAXONE®

não mencionadas acima, recebidas desde a introdução da

medicação no mercado e que podem ter ou não uma relação causal com o fármaco, incluem o seguinte:

Organismo como um todo: septicemia, lúpus eritematoso sistêmico, hidrocefalia, aumento abdominal, hipersensibilidade no

local da injeção, reação alérgica, reação anafilactóide.

Sistema Cardiovascular: trombose, doença vascular periférica, derrame pericárdico, infarto do miocárdio, tromboflebite

profunda, oclusão coronária, insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia, cardiomegalia, arritmia, angina peitoral.

Sistema Digestivo: edema da língua, úlcera estomacal, hemorragia, anormalidades da função hepática, dano hepático,

hepatite, eructação, cirrose hepática, colelitíase.

Sistema Sanguíneo e Linfático: trombocitopenia, reação do tipo linfoma, leucemia aguda.

Alterações Metabólicas e Nutricionais: hipercolesterolemia

Sistema Musculoesquelético: artrite reumatoide, espasmo generalizado.

Sistema Nervoso: mielite, meningite, neoplasia do SNC, acidente vascular encefálico, edema cerebral, sonhos anormais,

afasia, convulsões, neuralgia.

Sistema Respiratório: embolia pulmonar, derrame pleural, carcinoma pulmonar, febre do feno.

Sensações Especiais: glaucoma, cegueira, defeito no campo visual.

Sistema Urogenital: neoplasma urogenital, anormalidade da urina, carcinoma ovariano, nefrose, insuficiência renal,

carcinoma de mama, carcinoma na bexiga, poliúria.

Mutagênese

O acetato de glatirâmer não foi mutagênico em 4 cepas de Salmonella typhimurium e 2 cepas de Escherichia coli (teste de

Ames), ou no ensaio de linfoma em camundongos in vitro em células L5178Y. O acetato de glatirâmer foi clastogênico em

2 ensaios separados de aberração cromossômica in vitro, em culturas de linfócitos humanos; não foi clastogênico num

ensaio in vitro em micronúcleos de medula óssea de camundongos.

Carcinogenicidade

Em dois anos de estudo da carcinogenicidade com camundongos, foram administradas doses de até 60 mg/kg/dia de acetato

de glatirâmer via subcutânea (até 15 vezes a dose terapêutica humana de 20 mg em base de mg/m2

). Nenhum aumento em

neoplasias sistêmicas foi observado. Nos machos, do grupo de dose alta (60 mg/kg/dia), mas não nas fêmeas, houve um

aumento na incidência de fibrosarcomas nos locais de injeção da injeção. Estes sarcomas foram associados com o dano da

pele precipitado por aplicações repetitivas de uma agente irritante sobre uma limitada área da pele.

Em dois anos de estudo da carcinogenicidade com ratos, foram administradas doses de até 30 mg/kg/dia de acetato de

glatirâmer via subcutânea (até 15 vezes a dose terapêutica humana de 20 mg em base de mg/m2

neoplasias sistêmicas foi observado.

Todos os estudos pré-clínicos realizados não indicam a possibilidade de ocorrer ação carcinogênica induzida pelo acetato de

glatirâmer. Os resultados dos ensaios específicos para aferir o potencial carcinogênico do acetato de glatirâmer em ratos e

camundongos não estão ainda disponíveis; os estudos encontram-se em andamento.

15

Diminuição da Fertilidade

Em estudos de reprodução de multigeração e de fertilidade em ratos, foram administradas doses de até 36 mg/kg (18 vezes a

dose terapêutica humana de 20 mg em base de mg/m2

) de acetato de glatirâmer via subcutânea. Não foi observado nenhum

evento adverso sobre os parâmetros reprodutivos.

Teratogenicidade

O acetato de glatirâmer não causou toxicidade ao feto e ao embrião quando administrado a ratos e coelhos durante o período

de organogênese em doses subcutâneas de até 37,5 mg/kg/dia (18 e 36 vezes a dose terapêutica humana de 20 mg em uma

base de mg/m2

, respectivamente). Em um estudo pré-natal e pós-natal no qual ratos receberam acetato de glatirâmer via

subcutânea do 15º dia de gestação até a lactação, não foram observados efeitos significativos sobre o parto ou no

crescimento e desenvolvimento dos filhotes. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Devido ao

fato dos estudos da reprodução animal não serem sempre preditivos da resposta em seres humanos, o acetato de glatirâmer

deve ser utilizado durante a gravidez apenas se claramente necessário.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Foram relatados raros casos de overdose com COPAXONE®

(até 300 mg de acetato de glatirâmer). Tais casos não foram

associados com reações adversas que não as listadas na Seção 9. Reações Adversas.

No caso de overdose, o paciente deve ser monitorado e deve ser estabelecida terapia de suporte adequada aos sintomas do

paciente. Não existe antídoto específico.

Abuso ou dependência

Não existem evidências ou experiências que sugerem que a terapia com COPAXONE®

provoca abuso ou dependência;

entretanto, o risco de dependência não foi sistematicamente avaliado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

03/11/2014 Não

disponível

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula -

RDC 60/12

03/11/2014 Não disponível Inclusão Inicial de