Bula do Gencix produzido pelo laboratorio Laboratório Químico Farmacêutico Bergamo Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
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GENCIX_bula_profissional
14/04/2014
GENCIX
Laboratório Químico Farmacêutico Bergamo Ltda.
Pó liofilizado para solução injetável
200 mg e 1 g
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cloridrato de gencitabina
APRESENTAÇÕES
PÓ LIOFILIZADO PARA SOLUÇÃO INJETÁVEL
cloridrato de gencitabina 200 mg - Embalagens contendo 1, 5 ou 10 frascos-ampola.
cloridrato de gencitabina 1 g - Embalagens contendo 1, 5 ou 10 frascos-ampola.
SOMENTE PARA ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA
USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS
COMPOSIÇÃO
Cada frasco-ampola contém:
200 mg 1 g
gencitabina................................................................................. 200 mg 1 g
Excipientes: manitol, acetato de sódio e ácido clorídrico e/ou
hidróxido de sódio (ajuste de pH)..............................................
q.s. q.s.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
GENCIX (cloridrato de gencitabina) é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de bexiga e adenocarcinoma do pâncreas
localmente avançado ou metastático. É também indicado para pacientes com câncer pancreático refratário ao 5-FU (5-fluoruracila).
GENCIX (cloridrato de gencitabina) isolado ou em combinação com a cisplatina é indicado como tratamento de primeira linha de
pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células localmente avançado ou metastático.
GENCIX (cloridrato de gencitabina), em combinação ao paclitaxel, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama
irressecável, metastático ou localmente recorrente, que recidivou após quimioterapia adjuvante/neoadjuvante. O tratamento quimioterápico
prévio deve ter incluído uma antraciclina, a menos que esta tenha sido clinicamente contraindicada.
Câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC)
Dados de 2 estudos clínicos randomizados (657 pacientes) suportam o uso de cloridrato de gencitabina em combinação com a cisplatina
para o tratamento de primeira linha de pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático.
O cloridrato de gencitabina em combinação com cisplatina versus cisplatina como agente isolado - este estudo foi conduzido na
Europa, nos Estados Unidos e no Canadá em 522 pacientes com CPNPC estadio clínico IIIA e IIIB inoperáveis ou IV que não tinham
recebido quimioterapia prévia. Uma dose de 1.000 mg/m2
de cloridrato de gencitabina foi administrada nos Dias 1, 8 e 15 de um ciclo de
28 dias em combinação com cisplatina, dose de 100 mg/m2
, administrada no Dia 1 de cada ciclo. Uma dose de 100 mg/m2
de cisplatina
como agente isolado foi administrada no Dia 1 a cada ciclo de 28 dias. O objetivo primário foi a sobrevida. Observou-se um desequilíbrio
com relação a histologia em 48% dos pacientes no grupo de cisplatina e, em 37% dos pacientes no grupo de cloridrato de gencitabina mais
cisplatina, a histologia era adenocarcinoma.
O tempo de sobrevida mediano no grupo de cloridrato de gencitabina mais cisplatina foi de 9,0 meses, comparado a 7,6 meses do grupo de
cisplatina como agente isolado. O tempo mediano para a progressão da doença foi de 5,2 meses no grupo de cloridrato de gencitabina mais
cisplatina comparado a 3,7 meses no grupo da cisplatina. A taxa de resposta objetiva no grupo de cloridrato de gencitabina mais cisplatina
foi de 26%, comparada a 10% com cisplatina. Não foi observada nenhuma diferença entre os grupos de tratamento com relação à duração
de resposta.
Câncer pancreático
Dados de 2 estudos clínicos avaliaram o uso de cloridrato de gencitabina em pacientes com câncer pancreático localmente avançado ou
metastático. O primeiro estudo comparou cloridrato de gencitabina ao 5-FU em pacientes que não receberam nenhuma quimioterapia
prévia. O segundo estudou o uso de cloridrato de gencitabina em pacientes com câncer pancreático previamente tratados com 5-FU ou com
um regime contendo 5-FU. Em ambos os estudos, o primeiro ciclo de cloridrato de gencitabina foi administrado intravenosamente na dose
de 1.000 mg/m2
por 30 minutos, uma vez por semana, por até 7 semanas (ou até que a toxicidade tornasse necessária a suspensão da
droga), seguida por uma semana de descanso do tratamento com cloridrato de gencitabina. Ciclos subsequentes consistiram de injeções
semanais por 3 semanas consecutivas seguidas de uma semana de descanso a cada 4 semanas.
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O parâmetro de eficácia primária nesses estudos foi o “benefício clínico”, que é uma medida de melhora clínica baseada no consumo de
analgésicos, intensidade de dor, condição clínica e alteração de peso. Definições para a melhora dessas variáveis foram formuladas
prospectivamente durante o escopo dos 2 estudos. Um paciente foi considerado como clinicamente beneficiado se:
- o paciente apresentou redução na intensidade da dor (Cartão de avaliação de dor memorial) ou no consumo de analgésico ≥ 50% ou
melhora da condição clínica (Escala de Karnofsky) de 20 pontos ou mais por um período de, no mínimo, 4 semanas consecutivas, sem
apresentar piora assistida em qualquer um dos outros parâmetros. A piora assistida foi definida como 4 semanas consecutivas com
qualquer aumento na intensidade da dor ou no consumo de analgésicos ou uma diminuição de 20 pontos na condição clínica ocorrida
durante as 12 primeiras semanas de tratamento, ou;
- o paciente ficou estável em todos os parâmetros não mencionados e apresentou ganho de peso característico assistido (aumento ≥ 7%
mantido por ≥ 4 semanas) não devido ao acúmulo de fluido.
O primeiro foi um estudo comparativo multicêntrico (17 centros nos EUA e Canadá), prospectivo, simples-cego, dois braços,
randomizados para cloridrato de gencitabina ou 5-FU em pacientes com câncer pancreático localmente avançado ou metastático que
receberam tratamento prévio com quimioterapia. O 5-FU foi administrado intravenosamente na dose semanal de 600 mg/m2
por 30
minutos. Pacientes tratados com cloridrato de gencitabina tiveram aumentos estatisticamente significativos de benefício clínico, sobrevida
e período de progressão da doença comparado ao 5-FU. Não foram observadas respostas objetivas tumorais não confirmadas com ambos
tratamentos.
O benefício clínico foi atingido por 14 pacientes tratados com cloridrato de gencitabina e por 3 pacientes tratados com 5-FU. Um paciente
do grupo de cloridrato de gencitabina apresentou melhora em todos os 3 parâmetros primários (intensidade da dor, consumo de analgésicos
e condição clínica). Onze pacientes do grupo de cloridrato de gencitabina e 2 pacientes do grupo do 5-FU apresentaram melhora no
consumo de analgésicos e/ou na intensidade da dor, com condição clínica estável. Dois pacientes do grupo de cloridrato de gencitabina
apresentaram melhora no consumo de analgésicos ou intensidade da dor, com melhora da condição clínica. Um paciente do braço do 5-FU
ficou estável com relação à intensidade da dor e consumo de analgésicos com melhora da condição clínica. Nenhum paciente atingiu o
benefício clínico baseado no ganho de peso em ambos os tratamentos.
Outro estudo aberto, multicêntrico (17 centros nos EUA e Canadá) utilizou cloridrato de gencitabina em 63 pacientes com câncer
pancreático avançado tratado previamente com 5-FU ou com um regime contendo 5-FU. Este estudo mostrou taxa de benefício clínico de
27% e sobrevida mediana de 3,9 meses.
Câncer de bexiga
Estudos clínicos comprovam a eficácia do cloridrato de gencitabina neste tipo de tumor.
O cloridrato de gencitabina em monoterapia - a gencitabina foi estudada como droga isolada para o tratamento do câncer de bexiga. A
atividade da droga foi testada em um estudo de Fase 1 e em outros três estudos de Fase 2 em câncer de bexiga avançado ou metastático.
Assim, os estudos realizados demonstraram que os índices de resposta com gencitabina isolada variaram entre 24% a 28%.
Além disso, foram observados índices de resposta de 23% a 27% com gencitabina isolada em pacientes previamente tratados com
quimioterapia para doença metastática.
O cloridrato de gencitabina em associação a outro quimioterápico - o cloridrato de gencitabina também foi combinado a outras drogas.
Devido ao seu mecanismo de ação, a gencitabina tem o potencial de ser sinérgica com a cisplatina. Estudos realizados in vivo e in vitro
demonstraram esse sinergismo.
Foram realizados estudos de gencitabina combinada com cisplatina para o tratamento de câncer de bexiga, usando o esquema posológico
de três semanas, com índice de resposta total de 41%. Os três estudos de Fase 2 combinando gencitabina e cisplatina mostraram índices
significativos de resposta completa de 11,8%, 23,5% e 27,7% que, supostamente aumentaria o número de pacientes livres da doença e o
total de sobreviventes. Esses resultados compararam-se favoravelmente aos índices de resposta de 10% a 20% observados com outros
regimes com cisplatina.
Câncer de mama
Dados de um estudo multicêntrico, randomizado, Fase 3 (529 pacientes) suportam o uso de cloridrato de gencitabina em combinação com
paclitaxel para o tratamento de pacientes com câncer de mama que receberam previamente quimioterapia adjuvante/neoadjuvante de
antraciclina, a menos que esta tenha sido clinicamente contraindicada. O cloridrato de gencitabina, na dose de 1.250 mg/m², foi
administrado nos Dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias com uma dose de 175 mg/m² de paclitaxel administrado previamente ao cloridrato de
gencitabina no Dia 1 de cada ciclo. Paclitaxel, na dose de 175 mg/m² foi administrado como agente isolado no Dia 1 de cada ciclo de 21
dias como braço controle. A combinação de cloridrato de gencitabina com paclitaxel resultou em melhora estatisticamente significante no
tempo documentado para a progressão da doença e na taxa de resposta geral comparada a monoterapia com paclitaxel. Além disso, com
base na análise do intervalo de sobrevida, houve uma forte tendência a melhora da sobrevida no grupo que recebeu cloridrato de
gencitabina.
Outros estudos clínicos - foi observada toxicidade aumentada quando o cloridrato de gencitabina foi administrado mais frequentemente
que uma vez por semana ou com infusões mais longas que 60 minutos. Os resultados de um estudo de Fase 1 com cloridrato de gencitabina
para avaliar a máxima dose tolerada (MDT) usando uma dose diária por 5 dias consecutivos, mostraram que os pacientes desenvolveram
hipotensão significante e sintomas graves semelhantes aos da gripe, que foram intoleráveis em doses acima de 10 mg/m2
. A incidência e a
gravidade desses eventos estavam relacionados à dose. Outros estudos de Fase 1 usando o esquema de duas vezes por semana atingiram
MDT de apenas 65 mg/m2
(30 minutos de infusão) e 150 mg/m2
(bolus em 5 minutos). As toxicidades dose-limitantes foram
trombocitopenia e sintomas semelhantes aos da gripe, particularmente astenia. Em um estudo de Fase 1 para avaliar o tempo máximo
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tolerado de infusão, verificou-se toxicidade clinicamente significante, definida como mielossupressão, com doses semanais de 300 mg/m2
ou com tempo de infusão maior ou igual a 270 minutos. A meia-vida da gencitabina é influenciada pela duração da infusão e a toxicidade
parece estar aumentada se o cloridrato de gencitabina for administrado mais frequentemente que uma vez por semana ou com infusões em
tempo maior que 60 minutos.
Descrição
O cloridrato de gencitabina é o monocloridrato de 2'-deoxi-2',2'-difluorocitidina (isômero beta), isto é, um nucleosídeo análogo com
atividade antitumoral. A fórmula molecular é C9H11F2N3O4•HCl. Seu peso molecular é de 299,66. O cloridrato de gencitabina é um sólido
branco a branco-amarelado, é solúvel em água, levemente solúvel em metanol e praticamente insolúvel em etanol e em solventes orgânicos
polares.
Atividade citotóxica em modelos de cultura de células
A gencitabina exibe especificidade para a fase celular, primariamente matando células que estão sofrendo a síntese do ADN (Fase S) e
bloqueando a progressão de células através da fase ligada a G1/S.
Metabolismo celular e mecanismo de ação
A gencitabina (dFdC) é metabolizada intracelularmente pelas quinases-nucleosídeo aos nucleosídeos ativos difosfato (dFdCDP) e
trifosfato (dFdCTP). A ação citotóxica da gencitabina parece ser devida à inibição da síntese do ADN (ácido desoxirribonicleico) pela
dupla ação do dFdCDP e do dFdCTP. Primeiro, o dFdCDP inibe a ribonucleotídeo redutase que é responsável pela catalisação das reações
que geram os deoxinucleosídeos trifosfatos para a síntese do ADN. A inibição desta enzima pelo dFdCDP causa uma redução nas
concentrações de deoxinucleosídeos em geral e, em especial, na de dCTP. Segundo, o dFdCTP compete com o dCTP para incorporação no
ADN. Assim, a redução na concentração intracelular de dCTP potencializa a incorporação de dFdCTP no ADN (auto-potencialização).
Após a gencitabina ser incorporada ao ADN, é adicionado um nucleotídeo ao crescimento das cadeias de ADN. Após esta adição, há uma
inibição completa na síntese subsequente de ADN. A epsilon-ADN-polimerase é incapaz de remover a gencitabina e restaurar o
crescimento das cadeias de ADN (terminação mascarada de cadeia). Em células linfoblastoides CEM T, a gencitabina induz a
fragmentação internucleossomal do ADN, uma característica do processo programado de morte celular.
Propriedades farmacodinâmicas
A gencitabina demonstrou in vitro atividade sinérgica dose-dependente com a cisplatina. Não foi observado nenhum efeito cumulativo de
cisplatina sobre a gencitabina dCTP ou quebra da dupla de filamentos do ADN. In vivo, a gencitabina demonstrou atividade em
combinação com a cisplatina contra os xenoenxertos LX-1 e CALU-6 de pulmão humano, mas foi observada uma atividade mínima com
os xenoenxertos NCI-H460 ou NCI-H520. A gencitabina foi sinérgica com cisplatina em xenoenxertos de Lewis em pulmão de
camundongos. A exposição sequencial à gencitabina 4 horas antes da cisplatina produziu uma maior interação.
Propriedades farmacocinéticas
O volume de distribuição foi aumentado com o prolongamento das infusões. O volume de distribuição da gencitabina foi de 50 L/m² após
infusões com duração inferior a 70 minutos, indicando que a gencitabina, após curto período de infusão não é extensivamente distribuída
nos tecidos. Em longos períodos de infusão, o volume de distribuição aumentou para 370 L/m², refletindo um lento equilíbrio da
gencitabina no interior dos tecidos. As análises de farmacocinética populacional de estudos de dose única e múltipla mostram que o
volume de distribuição é significantemente influenciado pelo período de infusão e sexo. A ligação de gencitabina às proteínas plasmáticas
é desprezível.
Menos de 10% de uma dose intravenosa é recuperada na urina como gencitabina inalterada. A gencitabina e dFdU (2’-deoxi-2’,2’-
difluorouradina) são os únicos compostos encontrados no plasma e compreendem 99% do material relacionado à droga recuperados na
urina. A gencitabina é rapidamente retirada do plasma, principalmente pelo metabolismo do metabólito inativo, dFdU. O metabólito ativo
(trifosfato de gencitabina) pode ser extraído de células mononucleares de sangue periférico. A meia-vida da fase terminal do trifosfato de
gencitabina das células mononucleares varia de 1,7 a 19,4 horas.
O clearance sistêmico é afetado pelo sexo e pela idade. Estes efeitos resultam em diferenças na concentração plasmática de gencitabina e
na velocidade de eliminação (meia-vida) da circulação sistêmica. O clearance sistêmico variou entre 30 e 90 L/h/m² aproximadamente.
Com o tempo de infusão recomendado, a meia-vida variou de 42 a 94 minutos, dependendo da idade e do sexo.
Quando cloridrato de gencitabina (na dose de 1.250 mg/m² nos Dias 1 e 8) e cisplatina (na dose de 75 mg/m² no Dia 1) foram
administrados em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC), o clearance de gencitabina no Dia 1 foi de 128
L/h/m² e no Dia 8 foi de 107 L/h/m². O clearance de cisplatina no mesmo estudo foi de 3,94 mL/min/m², com uma meia-vida de 134 horas.
As análises dos dados de pacientes com câncer de mama metastático mostraram que em média, o cloridrato de gencitabina apresenta pouco
ou nenhum efeito na farmacocinética (clearance e meia-vida) do paclitaxel e vice-versa.
Baseado em dados não clínicos, o início da ação farmacológica de cloridrato de gencitabina é esperada dentro de horas após a aplicação,
mas a eficácia terapêutica é observada durante todo o tempo.
GENCIX (cloridrato de gencitabina) é contraindicado àqueles pacientes com hipersensibilidade conhecida à gencitabina ou à qualquer um
dos excipientes presentes na fórmula.
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O aumento do tempo de infusão e o aumento da frequência das doses mostraram aumento de toxicidade.
A gencitabina pode suprimir a função da medula óssea, manifestada por leucopenia, trombocitopenia e anemia.
Casos de Síndrome Hemolítico-Urêmica (SHU), Síndrome de Hemorragia Alveolar (SHA), Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo
(SDRA) e Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível (SEPR) com consequências potencialmente graves foram relatados em
pacientes recebendo gencitabina como único agente ou em combinação com outros agentes quimioterápicos. Esses eventos podem estar
relacionados aos danos do endotélio vascular possivelmente induzidos pela gencitabina. GENCIX deve ser descontinuado e medidas de
apoio instituídas, qualquer uma dessas patologias se desenvolva durante a terapia (ver “REAÇÕES ADVERSAS”).
Além da SDRA, outros efeitos pulmonares graves como pneumonite intersticial e edema pulmonar foram reportados por pacientes que
receberam cloridrato de gencitabina como agente isolado ou em combinação com outros agentes quimioterápicos. GENCIX deve ser
descontinuado e medidas de apoio instituídas se esses efeitos se desenvolverem durante a terapia (ver “REAÇÕES ADVERSAS”).
Testes de laboratório
Os pacientes recebendo GENCIX devem ser monitorados antes de cada dose quanto à contagem de plaquetas, leucócitos e granulócitos.
Deve-se considerar a suspensão ou modificação do tratamento quando for detectada depressão da medula óssea induzida pela droga (ver
“POSOLOGIA E MODO DE USAR”). Testes laboratoriais da função hepática e renal devem ser realizados periodicamente. A
administração de GENCIX em pacientes apresentando concomitantemente metástase hepática e histórico médico de hepatite, alcoolismo
ou cirrose hepática preexistentes pode exacerbar a insuficiência hepática de base.
Carcinogênese, mutagênese e danos à fertilidade
Não foram realizados estudos de longa duração em animais para avaliar o potencial carcinogênico da gencitaina. Dano citogenético foi
produzido pela gencitabina num estudo in vivo. A gencitabina induziu uma mutação precoce in vitro num ensaio de linfoma de
camundongo (L5178Y). A gencitabina causou hipoespermatogênese reversível dependendo da dose e da posologia em camundongos
machos. Embora estudos tenham mostrado um efeito da gencitabina sobre a fertilidade em animais machos, nenhum efeito foi
demonstrado sobre a fertilidade em animais fêmeas.
Uso em crianças
A gencitabina foi avaliada em alguns estudos de Fases 1 e 2 em crianças com vários tipos de tumores. Estes estudos não forneceram dados
suficientes para estabelecer a eficácia e segurança do uso da gencitabina em crianças.
Uso em pacientes idosos
Para mais informações, ver “POSOLOGIA E MODO DE USAR”.
Uso durante a gravidez e amamentação
Gravidez categoria D - o uso da gencitabina deve ser evitado em mulheres grávidas ou amamentando, devido ao potencial de danos ao feto
ou ao bebê. A avaliação de estudos experimentais em animais demonstrou toxicidade reprodutiva, por exemplo, defeitos congênitos ou
outros efeitos sobre o desenvolvimento do embrião ou do feto, período de gestação ou desenvolvimento peri e pós-natal.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas
Foi relatado que a gencitabina causa sonolência leve a moderada. Os pacientes devem ser alertados para não dirigirem ou operarem
Radioterapia
Uso concomitante (uso simultâneo ou em ciclo ≤ 7 dias) - a toxicidade associada a esta terapia multimodal depende de muitos fatores
diferentes, incluindo a dose e a frequência da administração de gencitabina, a dose da radiação e sua técnica de planejamento, o tecido e o
volume-alvo. Os estudos pré-clínicos e clínicos demonstraram que a gencitabina tem atividade radiossensitiva. Em um estudo no qual foi
administrada concomitantemente gencitabina (na dose de 1.000 mg/m2
) e radiação torácica em doses terapêuticas (por até 6 semanas
consecutivas em pacientes com CPNPC), foi observada toxicidade significativa, na forma de mucosite grave e potencialmente fatal,
especialmente esofagites e pneumonites, particularmente em pacientes recebendo altas doses de radioterapia (quantidade média de 4.795
cm3
). Estudos posteriores sugerem que é possível administrar gencitabina em doses menores, concomitantemente com a radioterapia, com
toxicidade previsível (ex.: estudo de Fase 2 em CPNPC). Durante 6 semanas foi administrada radioterapia torácica (dose de 66 Gy),
gencitabina (4 doses de 600 mg/m2
) e cisplatina (2 doses de 80 mg/m2
). Vários estudos de Fases 1 e 2 demonstraram que o uso isolado da
gencitabina na dose de 300 mg/m2
/semana é possível de ser realizada com a radioterapia para CPNPC e para câncer pancreático. Ainda não
foi definido o regime ótimo para a administração segura da gencitabina com doses terapêuticas de radioterapia.
Uso isolado (administração em ciclos > 7 Dias) - a análise dos dados não indica aumento da toxicidade quando a gencitabina é
administrada mais de 7 dias antes ou depois da radiação. Os dados sugerem que a terapia com gencitabina pode ser iniciada após o término
dos efeitos agudos da radioterapia ou pelo menos após uma semana do término da radiação.
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Foram relatadas lesões devido à radiação sobre os tecidos-alvo (ex.: esofagite, colite e pneumonite) em associação com o uso isolado ou
combinado da gencitabina.
Não há dados/estudos disponíveis sobre a interação entre cloridrato de gencitabina e fitoterápicos, nicotina e doenças com estado de
comorbidade.
Como o cloridrato de gencitabina é administrado somente por via intravenosa, a interação com alimentos é improvável.
GENCIX (cloridrato de gencitabina) deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30ºC). Não refrigerar. O prazo de
validade do produto nestas condições de armazenagem é de 24 meses.
As soluções reconstituídas de GENCIX (cloridrato de gencitabina) podem ser mantidas em temperatura ambiente (entre 15°C e 30ºC) e
devem ser administradas dentro de 24 horas. Desprezar a porção não usada. As soluções reconstituídas de GENCIX (cloridrato de
gencitabina) não devem ser refrigeradas, uma vez que pode ocorrer cristalização.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vida embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Após preparo, manter em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) por 24 horas.
Aspecto físico
GENCIX (cloridrato de gencitabina) é um pó liofilizado branco, solúvel em água.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Instruções de uso/manuseio
O medicamento é de uso exclusivamente intravenoso.
O único diluente aprovado para reconstituição da gencitabina estéril é a solução de cloreto de sódio a 0,9%, sem conservantes. Não foram
estudadas incompatibilidades, portanto, não é recomendado misturar gencitabina com outras drogas quando reconstituída. Devido às
considerações de solubilidade, a concentração máxima de gencitabina após a reconstituição é de 40 mg/mL. A reconstituição em
concentrações maiores do que 40 mg/mL pode resultar em dissolução incompleta e deve ser evitada.
Para reconstituir, adicionar no mínimo 5 mL da solução de cloreto de sódio a 0,9% ao frasco de 200 mg ou no mínimo 25 mL ao frasco de
1 g. Agitar para dissolver. Estas diluições atingem uma concentração de 38 mg/mL de gencitabina que inclui a contabilização do volume
de deslocamento do pó liofilizado (0,26 mL para o frasco de 200 mg e 1,3 mL para o frasco de 1 g). O volume total de reconstituição
deverá ser de 5,26 mL ou 26,3 mL, respectivamente. A retirada completa do conteúdo do frasco fornecerá 200 mg ou 1 g de gencitabina,
respectivamente. A quantidade adequada da droga pode ser administrada como preparada ou com subsequente diluição com solução de
cloreto de sódio a 0,9% para injeção, em volume suficiente para infusão intravenosa de 30 minutos. As drogas parenterais devem ser
inspecionadas visualmente quanto a partículas e descoloração, antes da administração, sempre que a solução e recipiente permitirem.
Deve-se ter cuidado com a manipulação e preparação das soluções de GENCIX. É recomendado o uso de luvas na manipulação de
GENCIX. Caso as soluções de GENCIX entrem em contato com a pele ou mucosa, lavar imediatamente a pele com água e sabão ou
enxaguar a mucosa com quantidades abundantes de água. Embora irritação cutânea aguda não tenha sido observada em estudos com
animais, 2 dos 3 coelhos exibiram toxicidades sistêmicas relacionadas à droga (morte, hipoatividade, descarga nasal, respiração
superficial) devido à absorção cutânea.
Devem ser considerados os procedimentos adequados para manuseio e descarte de drogas oncológicas. Foram publicadas várias normas
sobre este assunto. Não há concordância geral que todos os procedimentos recomendados são necessários ou apropriados.
Posologia
Câncer de pulmão de não pequenas células uso isolado - a dose recomendada de gencitabina é de 1.000 mg/m2
administrada por infusão
intravenosa de 30 minutos e deve ser repetida uma vez por semana durante três semanas, seguido por um período de descanso de uma
semana. Este ciclo de quatro semanas é, então, repetido. A redução da dose em cada ciclo ou dentro do ciclo pode ser aplicada baseada na
toxicidade experimentada pelo paciente.
Uso combinado - a gencitabina em combinação com a cisplatina foi investigada usando dois regimes de dose. Um regime usou um
esquema de três semanas e o outro de quatro semanas.
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O esquema de três semanas usou gencitabina 1.250 mg/m2
, administrada por infusão intravenosa de 30 minutos, nos Dias 1 e 8 de cada
ciclo de 21 dias. O esquema de quatro semanas usou gencitabina 1.000 mg/m2
, administrada por infusão intravenosa de 30 minutos, nos
Dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias. Em ambos os esquemas, a redução da dose em cada ciclo ou dentro do ciclo pode ser aplicada
baseada na toxicidade experimentada pelo paciente.
Câncer pancreático
A dose recomendada de gencitabina é de 1.000 mg/m2
administrada por infusão intravenosa de 30 minutos e deve ser repetida uma vez por
semana, até sete semanas, seguido por um período de descanso de uma semana. Ciclos subsequentes devem consistir de injeções semanais
por três semanas consecutivas, seguidas de uma semana de descanso. A redução da dose em cada ciclo ou dentro do ciclo pode ser aplicada
Câncer de bexiga
Uso isolado - a dose recomendada de gencitabina é de 1.250 mg/m2
, administrada por infusão intravenosa de 30 minutos, nos Dias 1, 8 e
15 de cada ciclo de 28 dias. Este ciclo de quatro semanas é, então, repetido. A redução da dose em cada ciclo ou dentro do ciclo pode ser
aplicada baseada na toxicidade experimentada pelo paciente.
Uso combinado - a dose recomendada de gencitabina é de 1.000 mg/m2
, administrada por infusão intravenosa de 30 minutos, nos Dias 1, 8
e 15 de cada ciclo de 28 dias em combinação com cisplatina. A cisplatina é administrada na dose recomendada de 70 mg/m2
no Dia 1 após
a gencitabina ou Dia 2 de cada ciclo de 28 dias. Este ciclo de quatro semanas é então repetido. A redução da dose em cada ciclo ou dentro
do ciclo pode ser aplicada baseada na toxicidade experimentada pelo paciente. Um estudo clínico mostrou maior mielossupressão quando a
cisplatina foi usada na dose de 100 mg/m2
.
Câncer de mama
Uso combinado - a gencitabina em combinação ao paclitaxel é recomendada usando-se paclitaxel 175 mg/m2
, administrado no Dia 1 por
infusão intravenosa de aproximadamente 3 horas, seguido pela gencitabina 1.250 mg/m2
, por infusão intravenosa de 30 minutos nos Dias 1
e 8 de cada ciclo de 21 dias. A redução da dose em cada ciclo ou dentro do ciclo pode ser aplicada baseada na toxicidade experimentada
pelo paciente. Os pacientes devem ter contagem absoluta de granulócitos de no mínimo 1.500 (x 106
/L) antes do início da combinação de
gencitabina e paclitaxel.
Métodos de tratamento, monitoramento, ajustes de dose ou titulação
Os pacientes recebendo gencitabina devem ser monitorados antes de cada dose quanto à contagem de plaquetas, leucócitos e granulócitos
e, se necessário, a dose de gencitabina pode ser reduzida ou suspensa na presença de toxicidade hematológica, de acordo com a seguinte
escala:
Contagem absoluta de granulócitos (x
106
/L)
Contagem de plaquetas (x 106
/L) % da dose total
> 1.000 e > 100.000 100
500 - 1.000 ou 50.000 - 100.000 75
< 500 ou < 50.000 suspender
Devem ser feitos exames físicos e verificações periódicas das funções hepática e renal para detectar toxicidade não hematológica. A
redução da dose em cada ciclo ou dentro do ciclo pode ser aplicada baseada na toxicidade experimentada pelo paciente. As doses devem
ser mantidas até que a toxicidade seja resolvida, na opinião do médico.
Pacientes idosos - não há evidências que sugiram que um ajuste de dose diferente daquele recomendado para todos os pacientes seja
necessário para pacientes idosos, embora o clearance e a meia-vida da gencitabina sejam afetados pela idade.
Pacientes com insuficiência renal e hepática - a gencitabina deve ser usada com cuidado em pacientes com insuficiência renal ou
hepática, devido às informações dos estudos clínicos serem insuficientes para permitir uma recomendação clara de dose para esta
população. Insuficiência renal leve a moderada (taxa de filtração glomerular de 30 mL/min a 80 mL/min) não tem efeito consistente e
significante na farmacocinética da gencitabina.
Os eventos adversos relatados durante os estudos clínicos são:
Reação muito comum (> 1/10)
Sistema gastrintestinal - anormalidades nos testes de função hepática são bastante comuns, porém são usualmente leves, não progressivas
e raramente requerem interrupção do tratamento. Náusea e náusea acompanhada de vômito são muito comuns. Esta reação adversa é
raramente dose-limitante e é facilmente contornável com antieméticos atualmente em uso clínico.
Sistema geniturinário - hematúria e proteinúria leves.
Pele e anexos - erupção cutânea, frequentemente associada com prurido. A erupção é geralmente leve.
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GENCIX_bula_profissional
14/04/2014
Corpo como um todo - sintomatologia semelhante à da gripe é muito comum. Os sintomas mais comumente relatados são febre, dor de
cabeça, calafrios, mialgia, astenia e anorexia.
Sistema cardiovascular - edema e edema periférico. Poucos casos de hipotensão foram relatados.
Reação comum (> 1/100 e < 1/10)
Sistema hematológico e linfático - devido à gencitabina ser um supressor da medula óssea, podem ocorrer anemia, leucopenia e
trombocitopenia como resultado da administração. Neutropenia febril é comumente reportada.
Sistema gastrintestinal - diarreia e estomatite.
Sistema respiratório - dispneia.
Pele e anexos - alopecia (geralmente com perda mínima de cabelo).
Corpo como um todo - tosse, rinite, mal-estar e sudorese. Febre e astenia são também relatadas como sintomas isolados.
Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100)
Sistema respiratório - broncoespasmo após infusão de gencitabina, portanto o cloridrato de gencitabina não deve ser administrado à
pacientes com hipersensibilidade conhecida à droga. Pneumonite intersticial foi relatada.
Reação muito rara (< 1/10.000)
Hipersensibilidade - reação anafilactoide.
Toxicidade à radiação - ver “INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”.
Os eventos adversos relatados após o início da comercialização são:
Reação rara (> 1/10.000 e < 1/1.000)
Sistema respiratório - efeitos pulmonares, algumas vezes graves [tais como: edema pulmonar, pneumonite intersticial ou Síndrome do
Desconforto Respiratório Agudo (SDRA)] foram relatados em associação com a gencitabina (ver “ADVERTÊNCIAS E
PRECAUÇÕES”).
Sistema geniturinário - Síndrome Hemolítico-Urêmica (SHU) foi relatada em pacientes recebendo gencitabina. Nesses pacientes,
insuficiência renal pode não ser reversível mesmo com a interrupção da terapia e diálise pode ser necessária (ver “ADVERTÊNCIAS E
Sistema gastrintestinal - alterações da função hepática, incluindo elevação dos níveis de aspartato aminotransferase (AST), alanina
aminotransferase (ALT), gama-glutamil transferase (GGT), fosfatase alcalina e bilirrubina.
Sistema cardiovascular - insuficiência cardíaca e arritmias predominantemente de natureza supraventricular.
Sistema vascular - vasculite periférica, gangrena e Síndrome de Hemorragia Alveolar (ver “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).
Pele e anexos - reações graves na pele, tais como descamação e erupções cutâneas bolhosas.
Lesões, intoxicações e complicações nos procedimentos - foram relatadas reações devido à readministração de radiação.
Sistema nervoso - foi relatado Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível (ver “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em
www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Não há antídoto para superdose de gencitabina. Doses únicas de 5,7 g/m2
foram administradas por infusão IV (intravenosa) durante 30
minutos a cada 2 semanas com toxicidade clinicamente aceitável. No caso de suspeita de superdose, o paciente deve ser monitorado em
relação à contagem adequada de células sanguíneas e deve receber terapia de suporte, se necessário.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.