Bula do Lexotan para o Profissional

Lexotan®

(bromazepam)

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Comprimidos

3 mg e 6 mg

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Lexotan

Roche

bromazepam

Ansiolítico

APRESENTAÇÕES

Comprimidos de 3 mg em caixa com 20 ou 30 comprimidos.

Comprimidos de 6 mg em caixa com 20 ou 30 comprimidos.

VIA ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Princípio ativo:

Cada comprimido de Lexotan®

3 mg contém:

bromazepam .......................................... 3 mg

6 mg contém:

bromazepam .......................................... 6 mg

Excipientes:

3 mg: celulose microcristalina, estearato de magnésio, lactose, talco e laca de eritrosina.

6 mg: celulose microcristalina, estearato de magnésio, índigo carmim, lactose, óxido de ferro amarelo e talco.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Lexotan®

é indicado para ansiedade, tensão e outras queixas somáticas ou psicológicas associadas à síndrome de

ansiedade. É indicado também para o uso adjuvante no tratamento de ansiedade e agitação associadas a transtornos

psiquiátricos, como transtornos do humor e esquizofrenia.

Os benzodiazepínicos são indicados apenas quando o transtorno submete o indivíduo a extremo desconforto e é grave

ou incapacitante.

O tratamento com bromazepam na dose de 6 a 30 mg diária mostrou-se eficaz no tratamento de ansiedade e síndrome de

ansiedade/neurose. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

Por causa de sua meia-vida longa, bromazepam pode ser utilizado em dose única diária.9

Bromazepam tem sido indicado no tratamento de neurose ansiosa em pacientes que não respondem ao diazepam ou

clordiazepóxido.5

Bromazepam é eficaz na redução de sintomas cardiovasculares e gastrintestinais psicossomáticos.10, 11

Bromazepam mostrou-se benéfico no tratamento de fobia e sintomas obsessivos.12

No tratamento de ansiedade

generalizada, o tratamento que utiliza 3 mg de bromazepam, duas vezes ao dia, foi similar ao tratamento que utiliza

alprazolam 0,5 mg, duas vezes ao dia.8

Do mesmo modo, o tratamento para ansiedade que utiliza bromazepam foi

similar ao tratamento que utiliza buspirona .13

Diversos estudos mostraram que bromazepam é tão eficaz quanto diazepam no tratamento de neuroses de ansiedade1, 2, 4,

14

e também no tratamento de ansiedade pré-operatória.15

Bromazepam é tão eficaz quanto lorazepam no tratamento de

ansiedade generalizada e resulta em menos efeitos adversos, o que favorece a adesão ao tratamento.16

Referências bibliográficas:

1. Anon: bromazepam, a new anxiolytic: a comparative study with diazepam in general practice. J Roy Coll Gen

Pract 1984; 34:509-512.

2

2. Lapierre YD, Oyewumi LK, Ghadirian A et al: A placebo-controlled study of bromazepam and diazepam in

anxiety neurosis. Curr Ther Res 1978; 23:475-484.

3. Modestin J & Hodel J: Lorazepam (Temesta) versus bromazepam (Lexotanil). Controlled crossover study.

Munchen Med Wochenschr 1976; 118:1335-1336.

4. De Geyter J, Dumont E & Steiner P: Clinical assay of a new tranquilizer, Lexotan, in the treatment of neurotic

troubles. Sem Hop Ther 1975; 51:247-252.

5. Kerry RJ, McDermott CM & Orme JE: bromazepam, medazepam, chlordiazepoxide in treatment of neurotic

anxiety. Br J Psychiatry 1974; 124:485-486.

6. Rickels K, Pereira-Ogan JA, Chung HR et al: bromazepam and phenobarbital in anxiety: a controlled study.

Curr Therap Res 1973; 15:679-690.

7. McLeod WR, Mowbray RM & Davies B: Trials of RO 5-3350 and diazepam for anxiety symptoms. Clin

Pharmacol Ther 1970; 11:856-861.

8. Bertolino A, Mastucci E, Porro V et al: Etizolam in the treatment of generalized anxiety disorder: a controlled

clinical trial. J Int Med Res 1989; 17:455-460.

9. Montandon A & Halpern A: Treatment of functional disorders of patients of a medical outpatient department

with bromazepam in a single daily dose. Ther Umsch 1977; 34:701-707.

10. Matteoli E, Lampagnani E, Zaini G et al: The therapy of functional cardiovascular disturbances with a new

benzodiazepine derivative. Minerva Med 1974; 65:2481-2484.

11. Bianchi A, DeMarino V & Baiano G: Experimental studies in guinea pigs of the behavioral and

electrocardiographic effects of bromazepam. Clinical research on its use in the treatment of some

psychosomatic syndromes. Clin Ter 1975; 73(5):441-459.

12. Grattarola FR & Morgando E: Clinical investigations with a new benzodiazepine derivative, bromazepam (RO

5-3350) in the treatment of phobic-obsessive symptoms. Minerva Med 1973; 64:2107-2111.

13. Sacchetti E, Zerbini O, Banfi F et al: Overlap of buspirone with lorazepam, diazepam and bromazepam in

patients with generalized anxiety disorder: findings from a controlled, multicentre, double-blind study. Hum

Psychopharmacol 1994; 9:409-422.

14. Carlier L et al: Open and double-blind clinical study of a new benzodiazepine in neurotic disturbances. Ars

Medici 1974; 29:935-944.

15. Chalmers P & Horton JN: Oral bromazepam in premedication. A comparison with diazepam. Anesthesia 1984;

39:370-372.

16. Fontaine R, Chouinard G & Annable L: Rebound anxiety in anxious patients after abrupt withdrawal of

benzodiazepine treatment. Am J Psychiatry 1984; 141:848.

Farmacodinâmica

Doses baixas de Lexotan®

reduzem seletivamente a tensão e a ansiedade. Em doses elevadas, aparecem as propriedades

sedativas e relaxantes musculares. A ação de Lexotan®

começa cerca de 20 minutos depois da sua administração.

Farmacocinética

Absorção

Para as formas convencionais, de liberação imediata, as concentrações plasmáticas máximas são atingidas duas horas

após a administração oral. A biodisponibilidade absoluta dos comprimidos de Lexotan

(em comparação com a

administração intravenosa) é de 60%, e a biodisponibilidade relativa (comparada à administração oral na forma líquida)

é de 100%.

Distribuição

Bromazepam apresenta teor médio de ligação às proteínas plasmáticas de 70%. Seu volume de distribuição é de 50

litros.

Metabolismo e eliminação

Bromazepam é metabolizado no fígado. Do ponto de vista quantitativo, predominam dois metabólitos: 3-hidroxi-

bromazepam e 2-(2-amino-5-bromo-3-hidroxibenzoil) piridina. A recuperação urinária de bromazepam intacto e de

conjugados glicuronados do 3-hidroxi-bromazepam e da 2-(2-amino-5-bromo-3-hidroxibenzoil) piridina é de 2%, 27% e

40% da dose administrada.

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Bromazepam apresenta meia-vida de eliminação de, aproximadamente, 20 horas. A depuração plasmática (clearance) é

de 40 mL/min.

Farmacocinética em populações especiais

Idosos

A meia-vida de eliminação pode ser prolongada em pacientes idosos (vide item “Advertências e precauções” e

“Instruções posológicas especiais”).

Segurança pré-clínica

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade conduzidos em ratos não revelaram nenhuma evidência de um potencial carcinogênico

para bromazepam.

Mutagenicidade

Bromazepam não foi genotóxico em testes in vitro e in vivo.

Prejuízo da fertilidade

A administração oral diária de bromazepam não causou nenhum efeito na fertilidade e no desempenho reprodutivo geral

de ratos.

Teratogenicidade

Ao administrar bromazepam a ratas prenhes, foram observados aumento da mortalidade fetal, aumento na taxa de fetos

que morreram antes do parto e redução na sobrevida de fetos. Não foi detectado efeito teratogênico em estudos de

embriotoxicidade/teratogenicidade em doses de até 125 mg/kg/dia.

Após administração oral de doses até 50 mg/kg/dia a coelhas prenhes, foram observados redução no ganho de peso

materno, redução do peso fetal e aumento na incidência de reabsorções.

Outros

Toxicidade crônica

Estudos toxicológicos de longa duração não demonstraram desvios da normalidade, exceto aumento no peso do fígado.

Exames histopatológicos revelaram hipertrofia hepatocelular centrolobular, considerada um indicativo de indução

enzimática por bromazepam. Efeitos adversos observados após doses altas foram sedação leve a moderada, ataxia,

convulsões breves isoladas, elevação ocasional de fosfatase alcalina sérica e aumento limítrofe em transaminase

glutâmico pirúvica (ALT).

Lexotan

não deve ser administrado a pacientes com hipersensibilidade conhecida aos benzodiazepínicos ou a qualquer

excipiente do produto, insuficiência respiratória grave, insuficiência hepática grave (benzodiazepínicos não são

indicados para tratar pacientes com insuficiência hepática grave, pelo risco de encefalopatia) ou síndrome de apneia do

sono.

Dependência

O uso de benzodiazepínicos e agentes similares pode levar ao desenvolvimento de dependência física e psíquica desses

fármacos. O risco de dependência aumenta de acordo com a dose e a duração do tratamento. É maior também em

pacientes com antecedentes e/ou abuso atual de álcool ou drogas.

Abstinência

Se houver desenvolvimento de dependência, a interrupção do tratamento será acompanhada de sintomas de abstinência,

que podem consistir em cefaleia, diarreia, mialgia, extrema ansiedade, tensão, inquietação, confusão mental e

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irritabilidade. Em casos graves, os sintomas a seguir podem ocorrer: desrealização, despersonalização, hiperacusia,

parestesias em extremidades, hipersensibilidade à luz, ruídos ou contato físico, alucinações ou crises epilépticas (vide

item “Reações adversas”).

Ansiedade rebote, uma síndrome transitória, em que há recidiva dos sintomas que levaram ao tratamento com Lexotan

em forma aumentada, pode ocorrer na abstinência ao tratamento e ser acompanhada por outras reações, incluindo

alterações do humor, ansiedade ou distúrbios do sono e inquietação.

Como o risco de fenômenos de abstinência e rebote é maior após a descontinuação abrupta do tratamento, recomenda-se

que as doses sejam reduzidas gradualmente.

Amnésia

Os benzodiazepínicos podem induzir amnésia anterógrada. Amnésia anterógrada pode ocorrer com doses terapêuticas

elevadas (documentadas com 6 mg), havendo aumento do risco com doses maiores.

Duração do tratamento

Quando o tratamento for iniciado, pode ser útil informar ao paciente que a duração do tratamento é limitada e explicar

precisamente como a dose deverá ser diminuída progressivamente. É importante que o paciente esteja ciente da

possibilidade de aparecimento de fenômeno de rebote, que pode ocorrer durante a descontinuação do tratamento (vide

itens “Dependência” e “Abstinência”).

Precauções gerais

Uso concomitante do álcool/depressores do sistema nervoso central

O uso concomitante de Lexotan®

com álcool e/ou depressores do sistema nervoso central deve ser evitado. Esse uso

concomitante tem o potencial de aumentar os efeitos clínicos de Lexotan®

, possivelmente incluindo sedação grave,

depressão respiratória relevante clinicamente e/ou depressão cardiovascular (vide item “Interações medicamentosas”).

História médica de abuso de álcool ou drogas

Lexotan®

deve ser utilizado com extrema precaução em pacientes com uma história clínica de uso de álcool ou drogas.

Os pacientes devem ser avaliados regularmente no início do tratamento, com o objetivo de reduzir a dose e/ou a

frequência da administração e evitar superdose devida a acúmulo.

Quando os benzodiazepínicos são usados, os sintomas de abstinência podem se desenvolver quando há substituição por

um benzodiazepínico com meia-vida de eliminação consideravelmente mais curta.

Tolerância

Alguma perda de resposta aos efeitos de Lexotan

pode se desenvolver após o uso repetido durante um período

prolongado.

Os benzodiazepínicos não devem ser utilizados isoladamente para tratar depressão ou ansiedade associada à depressão

(pode aumentar a possibilidade de suicídio nesses pacientes).

Os benzodiazepínicos não são recomendados para o tratamento primário de transtorno psicótico.

Grupos específicos de pacientes

Em pacientes com miastenia gravis, recomenda-se cuidado ao se prescrever Lexotan

, em razão da fraqueza muscular

preexistente. Recomenda-se cuidado especial em pacientes com insuficiência respiratória crônica, por causa do risco de

depressão respiratória.

Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, de deficiência Lapp de lactase ou má absorção

glicose-galactose não devem tomar este medicamento pois contém lactose.

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Pacientes pediátricos

O uso em crianças é restrito ao tratamento de terror noturno (Vela, 1982), como medicação pré-anestésica (Shimoyama,

1990) ou no tratamento de convulsões parciais (Nakamigawa, 1989).

Pacientes idosos

Não há contraindicação para o uso do medicamento em idosos. Entretanto, a dose deve ser reduzida a 50% da dose

utilizada em adultos mais jovens e ajustada de acordo com a resposta individual, com a finalidade de evitar sedação

excessiva (Reynolds, 1990; Ochs, 1987).

Aumento do risco de quedas e fraturas foi observado em pacientes idosos em uso de benzodiazepínicos.

Gestação e lactação

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente

seu médico em caso de suspeita de gravidez.

A segurança de bromazepam para uso durante a gravidez em humanos não está estabelecida. Uma revisão de relatos

espontâneos de eventos adversos não demonstra incidência superior à esperada em população com características

semelhantes não tratadas. Vários estudos têm sugerido risco aumentado de malformações congênitas, associado ao uso

de tranquilizantes menores (diazepam, meprobamato e clordiazepóxido) durante o primeiro trimestre da gestação. Deve-

se evitar o uso de bromazepam durante a gravidez, a não ser que não haja alternativa mais segura.

Ao prescrever Lexotan

a uma mulher com possibilidade de engravidar, o médico deve avisá-la para entrar em contato

se quiser engravidar ou suspeitar de gravidez para descontinuar o medicamento.

A administração de Lexotan

nos três últimos meses de gravidez ou durante o trabalho de parto é permitida somente em

caso de indicação médica absoluta, pois, em razão da ação farmacológica do produto, pode haver efeitos no neonato,

como hipotermia, hipotonia e depressão respiratória moderada.

Além disso, recém-nascidos de mulheres que utilizaram benzodiazepínicos cronicamente nos últimos estágios da

gestação podem ter desenvolvido dependência física e, em consequência, apresentar sintomas de abstinência no período

pós-natal.

Lactação

Como os benzodiazepínicos são excretados no leite, lactantes não devem tomar Lexotan

.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Sedação, amnésia e fraqueza muscular podem prejudicar a capacidade de dirigir ou operar máquinas. Esse efeito é

potencializado se o paciente ingerir álcool.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção

podem estar prejudicadas.

Interações farmacodinâmicas

Os efeitos de Lexotan®

na sedação, respiração e hemodinâmica podem ser intensificados quando coadministrado com

qualquer depressor do sistema nervoso central, incluindo o álcool (vide item “Superdose”).

O álcool deve ser evitado em pacientes que utilizam Lexotan®

(vide item “Precauções e advertências”).

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No caso de analgésicos narcóticos, pode ocorrer aumento do efeito euforizante, levando ao aumento da dependência

psíquica.

Interações farmacocinéticas

Compostos que inibem enzimas hepáticas chave com ação oxidativa podem aumentar a atividade dos

benzodiazepínicos. A administração concomitante de cimetidina, um inibidor de várias CYP e possivelmente do

propranolol, pode prolongar a meia-vida de eliminação de bromazepam por meio de uma redução substancial da

depuração plasmática (clearance) (redução de 50% com cimetidina). A administração combinada com fluvoxamina,

inibidora da CYP1A2, resulta em um aumento significativo da exposição ao bromazepam (2,4 vezes a ASC – área sob a

curva) e da meia-vida de eliminação (1,9 vezes).

O bromazepam não induz as enzimas hepáticas oxidativas em doses terapêuticas.

Lexotan

deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Prazo de validade

Este medicamento possui prazo de validade de 60 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Lexotan®

3 mg: comprimido de forma cilíndrica biplanar, rosa, com ranhura em um dos lados.

6 mg: comprimido de forma cilíndrica biplanar, verde acinzentado a cinza esverdeado, com ranhura em um

dos lados.

Características organolépticas

não apresenta características organolépticas marcantes que permitam sua diferenciação em relação a outras

formas farmacêuticas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Os comprimidos já apresentam o composto químico ativo.

− Dose média para o tratamento de pacientes ambulatoriais: 1,5 a 3 mg, até 3 vezes ao dia.

− Casos graves, especialmente em hospital: 6 a 12 mg, 2 ou 3 vezes ao dia.

Os comprimidos devem ser tomados com um pouco de líquido não alcoólico.

A dose máxima diária, para adultos, é de 36 mg. Essas doses são recomendações gerais, e a dose deve ser estabelecida

individualmente. O tratamento de pacientes ambulatoriais deve ser iniciado com doses baixas, aumentadas

gradualmente, até se atingir a dose ideal. Para minimizar o risco de dependência, a duração do tratamento deve ser o

mais breve possível. O paciente deve ser reavaliado regularmente, e a necessidade de continuação do tratamento deve

ser analisada, especialmente se o paciente estiver assintomático. O tratamento total geralmente não deve exceder o

período de 8 a 12 semanas, incluindo a fase de descontinuação gradual do medicamento. Em certos casos, pode ser

necessária a manutenção por tempo superior ao máximo recomendado. Entretanto, isso não deve ocorrer sem

reavaliação especializada da condição do paciente.

Instruções posológicas especiais

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Lexotan®

é produto de uso adulto e usualmente não é indicado a crianças, mas se o médico julgar que o tratamento

com Lexotan®

é apropriado, a dose deve ser ajustada ao peso corporal da criança (cerca de 0,1 – 0,3 mg/kg de peso

corporal).

Idosos (vide item “Farmacocinética em populações especiais” e “Advertências e precauções”) e pacientes com

comprometimento da função hepática necessitam doses menores, em razão de variações individuais em sensibilidade e

farmacocinética.

Este medicamento não deve ser mastigado.

Lexotan®

é bem tolerado em doses terapêuticas. Os seguintes efeitos indesejáveis, coletados durante a experiência pós-

comercialização, podem ocorrer:

Perturbações psiquiátricas: confusão mental, perturbações emocionais. Esses fenômenos ocorrem predominantemente

no início da terapia e normalmente desaparecem após a repetição das doses. Distúrbios na libido foram relatados

ocasionalmente.

Depressão: depressão preexistente pode ser desmascarada durante a utilização de benzodiazepínicos.

Reações paradoxais: como inquietação, agitação, irritabilidade, agressividade, ilusões, raiva, pesadelos, alucinações,

psicose, comportamentos inadequados e outros efeitos adversos comportamentais, podem ocorrer após a administração

de benzodiazepínicos ou agentes similares (vide item “Advertências e precauções”). Se isso ocorrer, o uso do

medicamento deve ser interrompido. A ocorrência é mais provável em crianças e idosos do que em outras faixas etárias.

Dependência: uso crônico (mesmo em doses terapêuticas) pode conduzir ao desenvolvimento de dependência física e

psíquica. A descontinuação da terapia pode resultar em abstinência ou efeito rebote (vide item “Advertências e

precauções”).

O abuso de benzodiazepínicos tem sido relatado.

Distúrbios do sistema nervoso: sonolência, dores de cabeça, tontura, diminuição da prontidão, ataxia. Esses fenômenos

ocorrem predominantemente no início da terapêutica e geralmente desaparecem após a repetição das doses.

Amnésia anterógrada pode ocorrer durante a administração de doses terapêuticas, e o risco aumenta se houver a

administração de doses mais elevadas. Efeitos amnésicos podem estar associados a comportamentos inapropriados.

Distúrbios oculares: diplopia. Esse fenômeno ocorre predominantemente no início da terapia e, geralmente, desaparece

após a repetição das doses.

Distúrbios gastrintestinais: distúrbios gastrintestinais têm sido relatados ocasionalmente.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: reações cutâneas têm sido relatadas ocasionalmente.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo: fraqueza muscular. Esse fenômeno ocorre predominantemente

no início da terapêutica e, geralmente, desaparece com doses repetidas.

Distúrbios gerais e condições de administração: fadiga. Esse fenômeno ocorre predominantemente no início da

terapêutica e, geralmente, desaparece após a repetição das doses.

Lesões, intoxicações e complicações de procedimentos: existem relatos de quedas e fraturas em pacientes sob uso de

benzodiazepínicos. O risco é maior em pacientes que recebem, concomitantemente, sedativos (incluindo bebidas

alcoólicas) e em pacientes idosos.

Distúrbios respiratórios: depressão respiratória.

Cardiopatias: insuficiência cardíaca, incluindo parada cardíaca.

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Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.