Bula do Lotensin para o Profissional

Lotensin®

(cloridrato de benazepril)

Novartis Biociências SA

Comprimidos revestidos

5 mg e 10 mg

VPS3 = Lotensin_Bula_Profissional 1

LOTENSIN®

cloridrato de benazepril

APRESENTAÇÕES

5 mg - embalagem contendo 30 comprimidos revestidos.

10 mg - embalagens contendo 14 ou 30 comprimidos revestidos.

VIA ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 ANOS

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de Lotensin®

contém 5 mg ou 10 mg de cloridrato de benazepril.

Excipientes: dióxido de silício, óleo de rícino, lactose, crospovidona, hipromelose, óxido férrico amarelo,

amido, macrogol, talco, celulose microcristalina e dióxido de titânio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

- Tratamento da hipertensão arterial;

- Insuficiência renal crônica progressiva [clearance (depuração) de creatinina entre 30 e 60 mL/min].

O benazepril em doses orais de 10 a 20 mg, uma ou duas vezes ao dia, tem sido efetivo no tratamento da hipertensão

leve a moderada, como evidenciam diversos estudos.

Aumentando-se a dose de benazepril para 40 ou 80 mg uma vez ao dia, não há melhora significativa da hipertensão

quando comparado a dose de 20 mg uma vez ao dia, ou seja, os resultados de melhora da condição foram semelhantes

aos das doses mais baixas.

Diversos estudos controlados comprovam que a combinação de benazepril com hidroclorotiazida ou atenolol produz

efeitos sinérgicos positivos em pacientes com hipertensão de leve a moderada.

Treze pacientes hipertensos, não tratados previamente, participaram de um estudo aberto de 18 meses para controle

contínuo da pressão arterial. Nove pacientes foram mantidos em monoterapia de 10 mg de benazepril e dois em 20 mg;

dois outros necessitaram de tratamento adicional com 25 mg de clortalidona para controle da pressão arterial. A coleta

de dados incluiu medidas ambulatoriais de pressão, no início do tratamento e após 12 meses e ecocardiografia Doopler

no início, no 12º e no 18º mês. Após um ano, reduções médias de 9% e 12% nas pressões sistólica/diastólica foram

relatadas por monitoração de 24 horas. Sete de 13 pacientes apresentaram hipertrofia ventricular prévia ao início do

tratamento, no entanto, após 12 meses de tratamento, apenas um desses pacientes persistiu com a hipertrofia;

decréscimos médios de 18% e 10% da espessura da parede septal e posterior, respectivamente, foram observados.

Nenhuma melhora adicional foi verificada na continuação do tratamento até o 18º mês.

O benazepril, 10 mg por dia, retarda o progresso da insuficiência renal em pacientes com diversos tipos de neuropatia.

Em uma pesquisa longitudinal de 3 anos, envolvendo 583 pacientes com insuficiência renal causadas por diferentes

patologias, 300 pacientes receberam benazepril e 283 receberam placebo. As patologias dos pacientes eram

glomerulopatias (n = 192), nefrite intersticial (n = 105), nefrosclerose (n = 97), rim policístico (n = 64), nefropatia

diabética (n = 21) e patologias mistas (n = 104). Avaliou-se o clearance (depuração) de creatinina de tais pacientes.

Observou-se maior diminuição do risco de insuficiência renal (71%), quando comparado ao placebo, em pacientes do

sexo masculino, com glomerulopatias, nefropatia diabética ou causas mistas de grau leve. O benazepril só não foi eficaz

em pacientes com rim policístico.

Outros estudos também enfatizam o retardo na progressão da insuficiência renal crônica, medida pelo clearance de

creatinina e diminuição da proteinúria em pacientes com insuficiência renal crônica.

Em um estudo clínico com 107 pacientes pediátricos, de 7 a 16 anos de idade, com a pressão sistólica ou diastólica

acima do percentil 95, os pacientes receberam 0,1 ou 0,2 mg/kg, em seguida, titulada até 0,3 ou 0,6 mg/kg, com uma

dose máxima de 40 mg por dia.

Os principais critérios de exclusão do estudo foram uma taxa de filtração glomerular (TFG) <30 mL/min/1,73 m2,

hipertensão grave ou hipertensão envolvendo órgãos, estenose da artéria renal bilateral ou unilateral, transplante de

órgãos sólidos (exceto para transplante renal ≥ 1 ano antes da inscrição e clinicamente estável), síndrome nefrótica

exceto as estáveis com terapia de manutenção com prednisona ou ciclosporina, indicativo de anormalidades

laboratoriais neurológicas clinicamente significativas, respiratórias, gastrintestinais, hepatobiliares, ou doença

hematológica, ou doença cardíaca estrutural ou arritmias clinicamente significativas.

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Após quatro semanas de tratamento, 85 pacientes cuja pressão arterial foi reduzida na terapia, foram então

randomizados para placebo ou três grupos com doses de benazepril (ou seja, 5 ou 10 mg/d, 10 ou 20 mg/d, 20 ou 40

mg/d, dependendo do peso corporal) foram acompanhados por mais duas semanas. No final de duas semanas, nas

crianças retiradas para receber o placebo, a pressão arterial (sistólica e diastólica) subiu de 4 a 6 mmHg a mais do que

em crianças com benazepril. Nenhuma dose-resposta foi observada para os três grupos de dose.

 Hipertensão

Como outros inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), Lotensin®

também inibe a degradação do

vasodilatador bradicinina pela quininase. Essa inibição pode contribuir para o efeito anti-hipertensivo.

Lotensin®

reduz a pressão arterial em qualquer grau de hipertensão nas posições sentada, supina ou em pé. Na maioria

dos pacientes, a atividade anti-hipertensiva se inicia aproximadamente 1 hora após a administração de uma dose oral

única e, a redução máxima de pressão arterial é alcançada dentro de 2 a 4 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste pelo

menos 24 horas após a administração. Durante a administração repetida, a redução máxima da pressão arterial com cada

dose é geralmente obtida após 1 semana e persiste durante o tratamento a longo prazo. Os efeitos anti-hipertensivos são

mantidos independentemente de raça, idade ou atividade basal da renina plasmática. A dose diária máxima

recomendada de Lotensin®

em pacientes hipertensos é de 40 mg, em dose única ou duas doses. A dose de 80 mg provê

uma resposta aumentada, mas a experiência com esta dose é limitada.

Os efeitos anti-hipertensivos de Lotensin®

não diferem muito em pacientes com dietas com baixo ou alto teor de sódio.

Não foi observada elevação rápida da pressão arterial após retirada abrupta de Lotensin®

. Em estudo conduzido com

voluntários sadios, doses únicas de Lotensin®

produziram um aumento no fluxo sanguíneo renal e não afetaram a TFG.

e dos diuréticos tiazídicos são sinérgicos. O uso concomitante de Lotensin®

e

outros fármacos anti-hipertensivos, inclusive betabloqueadores e antagonistas do cálcio, geralmente leva a uma redução

adicional na pressão arterial.

Em um estudo clínico com 107 pacientes pediátricos, de 7 a 16 anos, com pressão sistólica ou diastólica superior ao

percentil 95, os pacientes foram tratados com 0,1 ou 0,2 mg/kg e a dose foi aumentada até 0,3 ou 0,6 mg/kg, com dose

máxima de 40 mg uma vez ao dia. Após quatro semanas de tratamento, os 85 pacientes que tiveram a pressão sanguínea

reduzida com a terapia foram então randomizados para o grupo placebo ou grupos de três diferentes doses de benazepril

(isto é, 5 ou 10 mg/dia, 10 ou 20 mg/dia, 20 ou 40 mg/dia, dependendo do peso corpóreo) e foram acompanhadas por

duas semanas adicionais. Ao final das duas semanas, a pressão sanguínea (sistólica e diastólica) das crianças que

receberam placebo aumentou 4 a 6 mmHg mais do que as crianças que continuaram recebendo benazepril. Não se

observou dose-resposta para os três grupos tratados com benazepril.

 Insuficiência renal crônica progressiva

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo e com duração de três anos, 583 pacientes com

doença renal de várias etiologias e creatinina sérica variando entre 1,5 a 4 mg/dL [clearance (depuração) de creatinina

entre 30 e 60 mL/min], com ou sem hipertensão, foram randomizados para placebo ou Lotensin®

10 mg, uma vez ao

dia. Para se atingir o controle da pressão arterial foram administrados agentes anti-hipertensivos adicionais, de acordo

com a necessidade dos pacientes, em ambos os grupos. O grupo tratado com Lotensin®

teve 53% de redução no risco

relativo de atingir o objetivo do estudo, definido como sendo a duplicação da creatinina sérica ou a necessidade de

diálise. Esses efeitos benéficos foram acompanhados pela redução da pressão arterial e por uma pronunciada redução na

proteinúria. Pacientes com doença renal policística não apresentaram redução na perda da função renal quando tratados

com Lotensin®

; entretanto, o produto pode ainda ser utilizado no tratamento da hipertensão em tais pacientes.

Referências bibliográficas

1. Moser et al, Clin Pharmacol Ther, 1991.

2. Weinberger et al, Clin Pharmacol Ther, 1990.

3. Fogari et al, Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1990.

4. Pool et al, 1990.

5. Whalen, Am Heart J 1989.

6. Mazzola et al, Curr Ther Res 1989.

7. Bursztyn et al, Clin Ther 1994.

8. Bertocchi et al, Curr Ther Res 1994.

9. Porcellati et al, Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1991.

10. Crozier & Ikram, Drugs 1992.

11. Packer, Lancet 1992.

12. Struthers, Pharmacol Ther 1992.

13. Firth, Am J Med Sci 1988.

14. Williams et al, AHA, 1995.

15. Binder, Am Fam Physician 1993.

VPS3 = Lotensin_Bula_Profissional 3

16. Nordrehaug et al, J Intern Med 1992.

17. Maschio et al, N Engl J Med, 1996.

18. Ihle et al, Am J Kidney Dis 1996.

19. Mann, Nephrol Dial Transplant 1996.20. Klahr, Am J Kidney Dis 1993.

21. Orth et al, Drugs 1993.

22. Study No: CIB824E US01: A multicenter study to evaluate the pharmacokinetics, dose response, efficacy, and

safety of benazepril in pediatric subjects 16 Apr 2003. (dados em arquivo).

Grupo farmacoterapêutico e código ATC

Grupo farmacoterapêutico: inibidor da enzima conversora de angiotensina (código ATC C09A A07).

Propriedades farmacodinâmicas

Lotensin®

(cloridrato de benazepril) é um pró-fármaco que, após hidrólise para o metabólito ativo benazeprilate, inibe a

ECA e, consequentemente, bloqueia a conversão de angiotensina I para angiotensina II. Assim sendo, reduz todos os

efeitos mediados pela angiotensina II - por exemplo, vasoconstrição e produção de aldosterona, que promove a

reabsorção de sódio e água nos túbulos renais - e eleva o débito cardíaco. Lotensin®

diminui a frequência cardíaca

aumentada induzida pelo reflexo simpático que ocorre em resposta à vasodilatação (vide “Resultados de eficácia”).

Propriedades farmacocinéticas

 Absorção

No mínimo 37% de uma dose oral de cloridrato de benazepril são absorvidos. O pró-fármaco é então rapidamente

convertido ao metabólito farmacologicamente ativo, o benazeprilate. Após a administração do cloridrato de benazepril,

com estômago vazio, os picos de concentração plasmática do benazepril e do benazeprilate são alcançados,

respectivamente, após 30 e 60 a 90 minutos.

A biodisponibilidade absoluta do benazeprilate, após a administração oral do cloridrato de benazepril, é de

aproximadamente 28% da biodisponibilidade obtida após a administração i.v. do metabólito isolado. A administração

dos comprimidos após as refeições retarda a absorção, mas não afeta a quantidade absorvida e convertida a

benazeprilate. O cloridrato de benazepril pode, portanto, ser ingerido com ou sem alimentos.

No intervalo de dose de 5 a 20 mg, a área sob a curva (ASC) e o pico das concentrações plasmáticas de benazepril e

benazeprilate são aproximadamente proporcionais à dose. Desvios pequenos, mas estatisticamente significativos, da

proporcionalidade da dose são observados no intervalo de dose mais amplo, de 2 a 80 mg. Isso pode ser causado pela

ligação saturável do benazeprilate à enzima conversora de angiotensina.

A cinética não se altera durante doses múltiplas (5 a 20 mg uma vez ao dia). O benazepril não se acumula. O

benazeprilate se acumula apenas em extensão mínima, sendo o estado de equilíbrio na ASC aproximadamente 20%

mais elevado do que a observado no primeiro intervalo de dose de 24 horas. A meia-vida efetiva de acumulação do

benazeprilate é de 10 a 11 horas. Os níveis do estado de equilíbrio são alcançados após 2 a 3 dias.

 Distribuição

Cerca de 95% do benazepril e do benazeprilate se ligam a proteínas plasmáticas humanas (principalmente a albumina).

A ligação não é afetada pela idade. O volume de distribuição do benazeprilate no estado de equilíbrio é de cerca de 9

litros.

 Biotransformação

O benazepril é extensivamente metabolizado, sendo seu principal metabólito o benazeprilate. Supõe-se que essa

metabolização ocorra principalmente no fígado, por hidrólise enzimática. Os outros dois metabólitos são os acil

glicuronídeos conjugados do benazepril e do benazeprilate.

 Eliminação

O benazepril é eliminado principalmente por clearance (depuração) metabólico. O benazeprilate é eliminado por via

renal e biliar, sendo a excreção renal a principal via em pacientes com função renal normal. O clearance (depuração)

metabólico do benazeprilate disponível sistemicamente é de importância secundária. Na urina, o benazepril corresponde

a menos de 1% e o benazeprilate a cerca de 20% de uma dose oral. A eliminação plasmática do benazepril é completa

após 4 horas. A eliminação do benazeprilate é bifásica, com uma meia-vida inicial de cerca de 3 horas e uma meia-vida

terminal de cerca de 22 horas. A fase de eliminação terminal (de 24 horas adiante) sugere uma forte ligação do

benazeprilate à enzima conversora de angiotensina.

Populações de pacientes especiais

 Pacientes pediátricos

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Em pacientes pediátricos (N=45), hipertensos, com idade entre 6 e 16 anos, que receberam doses múltiplas diárias de

cloridrato de benazepril (0,1 a 0,5 mg/kg), o clearance (depuração) de benazeprilate em crianças de 6 a 12 anos foi de

0,35 L/hr/kg, mais que o dobro quando comparado com adultos sadios que receberam uma dose única de 10 mg (0,13

L/hr/kg). Em adolescentes de 13 a 16 anos foi de 0,17 L/hr/kg, 27% maior que em adultos sadios. A meia-vida terminal

de eliminação de benazeprilate em pacientes pediátricos ficou em torno de 5 horas, um terço daquela observada em

adultos.

 Pacientes hipertensos

As concentrações plasmáticas de benazeprilate no estado de equilíbrio se correlacionam com a dose diária.

 Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva

A absorção do benazepril e sua conversão a benazeprilate não são afetadas. Porque a eliminação é um pouco mais lenta,

as concentrações mínimas do benazeprilate no estado de equilíbrio tendem a serem maiores nesse grupo de pacientes,

quando comparado a voluntários sadios ou a pacientes hipertensos.

 Idade, insuficiência renal leve a moderada, síndrome nefrótica e insuficiência hepática

As cinéticas do benazepril e do benazeprilate não são grandemente afetadas por idade, insuficiência renal leve a

moderada [clearance (depuração) de creatinina de 30 mL/ min a 80 mL/min] ou por síndrome nefrótica. A cinética e a

biodisponibilidade do benazeprilate não são afetadas em pacientes com disfunção hepática causada por cirrose, não

sendo necessário o ajuste de dose em tais pacientes.

 Insuficiência renal grave e doença renal em estágio final

As cinéticas do benazeprilate são substancialmente afetadas pela insuficiência renal grave [clearance (depuração) de

creatinina menor que 30 mL/min], sendo necessária a redução da dose como resultado da eliminação mais lenta e maior

acúmulo. O benazepril e o benazeprilate são eliminados do plasma mesmo em pacientes com doença renal em estágio

final, sendo as cinéticas similares àquelas de pacientes com insuficiência renal grave. O clearance (depuração) não-renal

(ex.: biliar ou metabólico) compensa parcialmente o clearance (depuração) renal deficiente.

 Hemodiálise

A hemodiálise regular, que se inicia ao menos duas horas após a administração do cloridrato de benazepril, não afeta

significativamente as concentrações plasmáticas de benazepril e benazeprilate, o que significa não ser necessária a

administração de dose adicional após a diálise. Apenas uma pequena quantidade do benazeprilate é removida do

organismo pela diálise.

Dados de segurança pré-clínicos

 Estudos de toxicidade na reprodução

Não foram observados efeitos adversos no perfil de reprodução em ratos machos e fêmeas tratados com cloridrato de

benazepril em doses de até 500 mg/kg/dia (vide “Advertências e precauções - Mulheres com potencial para engravidar,

gravidez, lactação e fertilidade”).

Não foram observados efeitos embriotóxicos, fetotóxicos ou teratogênicos diretos em camundongos tratados com até

150 mg/kg/dia, em ratos tratados com até 500 mg/kg/dia e em coelhos tratados com até 5 mg/kg/dia.

 Mutagenicidade

Em uma série de estudos in vitro e in vivo, não foi detectado potencial mutagênico.

 Carcinogenicidade

Não foi observada evidência de efeito carcinogênico quando o cloridrato de benazepril foi administrado a ratos em

doses de até 150 mg/kg/dia [250 vezes a dose máxima recomendada para humanos (DMRH)]. Não foi observada

evidência de carcinogenicidade quando o cloridrato de benazepril foi administrado a camundongos por 104 semanas nas

mesmas doses.

 Toxicidade juvenil

Não se realizaram estudos pré-clínicos com o propósito de se investigar o potencial toxicológico juvenil de cloridrato de

benazepril.

- Hipersensibilidade conhecida ao benazepril, às substâncias relacionadas ou a qualquer componente da formulação;

- História de angioedema com ou sem tratamentos anteriores com inibidores da enzima conversora de angiotensina

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(ECA);

- Crianças menores que 6 anos;

- Gravidez (vide “Advertências e precauções - Mulheres com potencial para engravidar, gravidez, lactação e

fertilidade”);

- Paciente com histórico de angioedema não induzido por inibidores de ECA;

- Uso concomitante de inibidores da ECA, incluindo Lotensin®

, ou de bloqueadores do receptor de angiotensina (BRAs)

com alisquireno em pacientes com diabetes tipo 2 (vide “Interações medicamentosas – Duplo bloqueio do Sistema

Renina-Angiotensina (SRA) com inibidores da ECA, BRAs ou alisquireno”);

- Lotensin®

é contraindicado para crianças portadoras de lesão de artéria renal unilateral/ bilateral ou lesão estenótica

em rim único.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez D. Este medicamento não deve ser utilizado por

mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Reações anafilactoides e relacionadas

Presumivelmente, pelo fato de os inibidores da ECA afetarem o metabolismo dos eicosanóides e polipeptídeos,

inclusive a bradicinina endógena, os pacientes tratados com inibidores da ECA, incluindo-se Lotensin®

, podem

experimentar uma variedade de reações adversas, algumas delas graves.

Angioedema

Angioedema da face, lábios, língua, glote e laringe foi relatado em pacientes tratados com inibidores da ECA, inclusive

Lotensin®

. Em tais casos, Lotensin®

deve ser imediatamente descontinuado e deve-se prover ao paciente a terapia

adequada e acompanhamento até a resolução completa e sustentável dos sinais e sintomas. Nos casos em que o inchaço

estiver limitado à face e aos lábios, a condição geralmente se resolve tanto sem tratamento como com a administração

de anti-histamínicos. O angioedema com edema de laringe pode ser fatal. Nos casos em que a língua, a glote ou a

laringe estão envolvidas, a terapia adequada deve ser adotada imediatamente, ex.: injeção subcutânea de adrenalina

1:1.000 (0,3 - 0,5 mL) e/ou medidas para assegurar a desobstrução das vias aéreas do paciente.

A incidência de angioedema durante o tratamento com inibidores da ECA tem sido relatada como sendo maior em

pacientes negros com ascendência africana do que em pacientes não-negros.

Pacientes que recebem concomitantemente inibidores da ECA e inibidores do alvo de rapamicina em mamíferos

(mTOR) (por exemplo tensirolimo, sirolimo, everolimo), a terapia pode estar em risco aumentado de angioedema (vide

“Interações medicamentosas”).

Reações anafilactoides durante dessensibilização

Dois pacientes que passavam por tratamento de dessensibilização com veneno de Hymenoptera (veneno de picada de

vespa), enquanto recebiam inibidores da ECA, sofreram reações anafilactoides com risco de vida. Nesses mesmos

pacientes, as reações foram evitadas quando a administração do inibidor da ECA foi temporariamente interrompida,

mas reapareceram com nova exposição ao fármaco.

Reações anafilactoides durante a exposição a membranas

Têm sido relatadas reações anafiláticas em pacientes dialisados com membrana de diálise de alto fluxo, sob tratamento

com um inibidor da ECA. Foram também relatadas reações anafilactoides em pacientes submetidos à aferese de

lipoproteínas de baixa densidade com absorção de sulfato de dextrano.

Hipotensão sintomática

Assim como com outros inibidores da ECA, a hipotensão sintomática foi observada em casos raros, tipicamente em

pacientes com depleção de sal ou de volume, como resultado de terapia diurética prolongada, dieta com restrição de sal,

diálise, diarreia ou vômitos. A depleção de volume e/ou de sal deve ser corrigida antes do início do tratamento com

. Se ocorrer hipotensão, o paciente deve ser colocado em posição supina e, se necessário, receber solução

salina fisiológica intravenosamente (i.v). O tratamento com Lotensin®

pode ser continuado assim que a pressão arterial

e o volume tenham retornado ao normal.

Agranulocitose / neutropenia

Outro inibidor da ECA, o captopril, tem demonstrado causar agranulocitose e depressão da medula óssea. Tais efeitos

ocorrem com maior frequência em pacientes com insuficiência renal, especialmente se apresentarem também doença

vascular de colágeno, tal como lúpus eritematoso sistêmico ou esclerodermia. Não há dados suficientes, a partir dos

estudos clínicos com benazepril, para demonstrar se este causa incidência semelhante de agranulocitose. O

acompanhamento da contagem das células brancas sanguíneas deve ser considerado em pacientes com doença vascular

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de colágeno, especialmente se a doença estiver associada com função renal prejudicada.

Hepatite e insuficiência hepática

Há relatos raros de hepatite predominantemente colestática e casos isolados de insuficiência hepática aguda, algumas

delas fatais, em pacientes tratados com inibidores da ECA. O mecanismo não está esclarecido. Pacientes em tratamento

com inibidores da ECA que desenvolverem icterícia ou elevação acentuada das enzimas hepáticas devem interromper o

uso do inibidor da ECA e receber acompanhamento médico apropriado.

Função renal reduzida

Podem ocorrer alterações da função renal em pacientes suscetíveis. Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva

grave, em que a função renal depende da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), o tratamento

com inibidor da ECA pode-se associar a oligúria e/ou azotemia progressiva e, raramente, na insuficiência renal aguda.

Em um pequeno estudo de pacientes hipertensos com estenose da artéria renal unilateral ou bilateral, o tratamento com

esteve associado com aumento do nitrogênio ureico sanguíneo e creatinina sérica e tais incrementos foram

revertidos com a descontinuação de Lotensin®

, da terapia diurética ou de ambos. Se tais pacientes são tratados com

inibidores da ECA, a função renal deve ser monitorada durante as primeiras semanas da terapia. Alguns pacientes

hipertensos, com doença vascular renal pré-existente não-aparente, desenvolveram aumento do nitrogênio ureico

sanguíneo e dos níveis de creatinina sérica (usualmente leve ou passageira), especialmente quando Lotensin®

foi

administrado com um diurético. Essa ocorrência é mais provável em pacientes que tenham insuficiência renal pré-

existente. Pode ser necessária a redução da dose de Lotensin®

e/ou a descontinuação do diurético. A avaliação do

paciente hipertenso deve sempre incluir a verificação da função renal (vide “Posologia e modo de usar”).

O uso de inibidores da ECA, incluindo Lotensin®

, ou de BRAs com alisquireno deve ser evitado em pacientes com

insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min) (vide “Interações medicamentosas - Duplo bloqueio do Sistema Renina-

Angiotensina (SRA) com inibidores da ECA, BRAs ou alisquireno”).

Tosse

A tosse persistente não-produtiva tem sido relacionada à utilização de inibidores da ECA, presumivelmente pela

inibição da degradação de bradicinina endógena. Essa tosse sempre desaparece com a interrupção da terapia. A tosse

induzida por inibidores da ECA deve ser considerada no diagnóstico diferencial de tosse.

Cirurgia / anestesia

Antes de cirurgias, o anestesista deve ser informado se o paciente está utilizando um inibidor da ECA. Durante a

anestesia com agentes que induzam a hipotensão, os inibidores da ECA podem bloquear a formação da angiotensina II

secundária à liberação compensatória de renina. A hipotensão decorrente desse mecanismo pode ser corrigida por

expansão de volume.

Hiperpotassemia

Durante o tratamento com inibidores da ECA pode-se observar, em raras ocasiões, a elevação do potássio sérico. Não

foram relatadas interrupções do uso de Lotensin®

, em ensaios clínicos em hipertensão, pela ocorrência de

hiperpotassemia. Os fatores de risco para o desenvolvimento de hiperpotassemia podem incluir insuficiência renal,

diabetes mellitus e o uso concomitante de agentes para tratamento de hipopotassemia (vide “Interações

medicamentosas”). Em um estudo que envolvia pacientes com doença renal crônica progressiva, alguns pacientes

descontinuaram o tratamento em função da hiperpotassemia. Em pacientes com doença renal crônica progressiva, o

potássio sérico deve ser monitorado.

Estenose mitral ou aórtica

Assim como com todos os outros vasodilatadores, indica-se cuidado especial em pacientes que sofram de estenose

mitral ou aórtica.

Duplo bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA)

É necessário cautela durante a coadministração dos inibidores de ECA, incluindo Lotensin®

, com outros agentes que

bloqueiam o SRA, tais como os BRAs ou alisquireno (vide “Interações medicamentosas - Duplo bloqueio do Sistema

Renina-Angiotensina (SRA) com inibidores da ECA, BRAs ou alisquireno”).

Mulheres com potencial para engravidar, gravidez, lactação e fertilidade

é contraindicado durante a gravidez (vide “Contraindicações”).

- Mulheres com potencial para engravidar e gravidez

Os inibidores da ECA podem causar morbidade e mortalidade fetal e neonatal quando administrados a mulheres

grávidas. Há vários relatos na literatura mundial.

VPS3 = Lotensin_Bula_Profissional 7

A utilização de inibidores da ECA durante o segundo e o terceiro trimestres de gravidez tem sido associada com dano

fetal e neonatal, incluindo-se hipotensão, hipoplasia neonatal do crânio, anúria, insuficiência renal reversível ou

irreversível e morte. Oligo-hidrâmnio, presumivelmente pela insuficiência da função renal fetal, foi também relatado. O

oligo-hidrâmnio nesses casos tem sido associado à contratura fetal dos membros, deformação craniofacial e

desenvolvimento de pulmão hipoplásico. Prematuridade, retardo no crescimento intrauterino e permeabilidade do canal

arterial foram também relatados, entretanto não está clara a correlação com exposição a inibidores da ECA. Além disso,

a utilização dos inibidores da ECA durante o primeiro trimestre de gravidez foi associada ao risco potencialmente

aumentado de defeitos de nascimento.

Quando for constatada a gravidez, o inibidor da ECA deve ser descontinuado o quanto antes e se deve monitorar

regularmente o desenvolvimento fetal. Os inibidores da ECA (incluindo o Lotensin®

) não devem ser utilizados em

mulheres que planejam engravidar. Mulheres em idade fértil devem ser alertadas quanto ao risco potencial e se deve

apenas administrar os inibidores da ECA (incluindo o Lotensin®

) após aconselhamento médico e de se considerar os

riscos e benefícios individuais.

- Amamentação

O benazepril e o benazeprilate são excretados no leite materno, mas as concentrações máximas obtidas corresponderam

a apenas 0,3% das concentrações encontradas no plasma. A fração de benazeprilate que atinge a circulação sistêmica da

criança pode ser negligenciável. Entretanto, embora qualquer efeito adverso na criança seja pouco provável, não é

recomendada a utilização de Lotensin®

pelas mães durante o período de amamentação.

- Fertilidade

Em estudos em animais, cloridrato de benazepril não teve efeito na fertilidade e concepção ( vide “Características

farmacológicas - Dados de segurança pré-clínicos”).

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas.

Assim como com outros medicamentos anti-hipertensivos, recomenda-se cautela ao dirigir veículos e/ou operar

máquinas.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Pacientes idosos: não há restrições de uso deste medicamento a pacientes idosos. Vide “Posologia e modo de usar” para

pacientes idosos.

Crianças: este produto é contraindicado para crianças menores que 6 anos. Vide “Posologia e modo de usar” para

crianças

Duplo bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA) com inibidores da ECA, BRAs ou alisquireno

O uso concomitante de inibidores da ECA, incluindo Lotensin®

, com outros agentes que atuam no SRA está associado a

um aumento da incidência de hipotensão, hiperpotassemia e alterações na função renal comparado à monoterapia. É

recomendado o monitoramento da pressão arterial, função renal e eletrólitos em pacientes que utilizam Lotensin®

e

outros agentes que afetam o SRA (vide “Advertências e precauções”).

, ou de BRAs com alisquireno deve ser evitado em

pacientes com insuficiência renal grave (TFG menor que 30 mL/min) (vide “Advertências e precauções”).

, ou de BRAs com alisquireno é contraindicado em

pacientes com diabetes tipo 2 (vide “Contraindicações”).

Diuréticos

Os pacientes sob tratamento com diuréticos (como espironolactona, por exemplo) ou os que apresentam perdas de

líquido podem, ocasionalmente, sentir uma redução excessiva da pressão arterial após o início da terapia com inibidores

da ECA. A possibilidade de efeitos hipotensivos em tais pacientes pode ser minimizada ao se descontinuar a terapia

com o diurético por 2a 3 dias antes de se iniciar o tratamento com Lotensin®

(vide “Posologia e modo de usar” e

“Advertências e precauções”).

Medicamentos que causam hiperpotassemia

O uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (ex.: espironolactona, triantereno e amilorida), suplementos

de potássio ou substitutos do sal que contenham potássio e outros medicamentos (por exemplo: ciclosporina e heparina),

não são recomendados para pacientes tratados com inibidores da ECA (incluindo benazepril), uma vez que podem

conduzir a aumentos significativos no potássio sérico. Entretanto, se a medicação concomitante for considerada

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necessária, aconselha-se o acompanhamento frequente do potássio sérico.

Anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs)

Foi demonstrado que o efeito hipotensivo dos inibidores da ECA pode ser reduzido quando esses são administrados

concomitantemente com a indometacina e outros AINEs. Em um estudo clínico controlado, a indometacina não

interferiu com o efeito anti-hipertensivo de Lotensin®

e nenhuma interação farmacocinética entre ácido acetilsalicílico e

benazepril em voluntários sadios foi verificada. A combinação de AINEs e inibidores da ECA (incluindo benazepril)

pode aumentar o risco de comprometimento renal e hiperpotassemia. Por isso, é recomendado o monitoramento da

função renal e do nível de potássio.

Lítio

Foram relatados níveis séricos de lítio aumentados e efeitos de toxicidade do lítio em pacientes que utilizavam

inibidores da ECA, inclusive o benazepril, durante tratamento com lítio. Esses fármacos devem ser coadministrados

com cautela e recomenda-se o monitoramento frequente dos níveis séricos de lítio. Se for também utilizado um

diurético, o risco de toxicidade do lítio pode ser aumentado.

Medicamentos que causam angioedema

O risco de angioedema pode estar aumentado em pacientes que recebem concomitantemente inibidores da ECA e

medicamentos como inibidores da dipeptidil-peptidase-IV (por exemplo vildagliptina) ou inibidores do mTOR (por

exemplo tensirolimo, sirolimo, everolimo) (vide “Advertências e precauções”).

Outros agentes com atividade anti-hipertensiva

Lotensin®

pode aumentar o efeito hipotensivo de outros agentes anti-hipertensivos. As doses devem ser ajustadas de

acordo.

Agentes antidiabéticos

Pacientes diabéticos recebendo um inibidor da ECA, inclusive o benazepril, concomitantemente com insulina ou

antidiabéticos orais, podem, em raros casos, desenvolver hipoglicemia. Portanto, tais pacientes devem ser advertidos

sobre a possibilidade de reações hipoglicêmicas, e devem ser monitorados adequadamente.

Eritropoietina

A responsividade do paciente a eritropoietina pode diminuir quando usada concomitantemente com inibidores da ECA

(incluindo benazepril).

Ouro

Foram relatadas raramente reações nitritoides (os sintomas incluem vermelhidão facial, náusea, vômito e hipotensão)

em pacientes em terapia concomitante com ouro injetável (aurotiomalato de sódio) e inibidores da ECA.

Probenecida

Pré-tratamento com probenecida pode aumentar a resposta farmacodinâmica dos inibidores da ECA. Pode ser

necessário um ajuste de dose.

Outros

As propriedades farmacocinéticas do benazepril não são afetadas pelos seguintes fármacos: hidroclorotiazida,

furosemida, clortalidona, digoxina, propranolol, atenolol, nifedipino, anlodipino, naproxeno, ácido acetilsalicílico ou

cimetidina. Do mesmo modo, a administração do cloridrato de benazepril não afeta substancialmente a farmacocinética

dessas medicações (a cinética da cimetidina não foi estudada).

Manter a temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC) e proteger da umidade.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto:

Lotensin®

5 mg: Comprimido revestido, amarelo claro, oval.

10 mg: Comprimido revestido, amarelo escuro, circular.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

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TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Modo de usar

Os comprimidos revestidos de Lotensin®

devem ser ingeridos com um pouco de líquido.

Posologia na população em geral

 Hipertensão

A dose inicial recomendada para pacientes que não estejam recebendo um diurético tiazídico é de 10 mg, uma vez ao

dia. A dose pode ser aumentada para 20 mg diários. A dose deve ser ajustada de acordo com a resposta da pressão

arterial, geralmente a intervalos de 1 a 2 semanas. Em alguns pacientes o efeito anti-hipertensivo pode diminuir ao final

do intervalo de dose. A dosagem total diária deve, nesses casos, ser dividida em duas doses iguais. A dose diária

máxima de Lotensin®

recomendada em pacientes hipertensos é de 40 mg, administrados em dose única ou em duas

doses.

Se Lotensin®

isoladamente não produzir uma redução suficiente da pressão arterial, um outro anti-hipertensivo pode ser

administrado concomitantemente, por ex.: um diurético tiazídico ou um antagonista de cálcio (inicialmente em baixa

dose). Para pacientes já em tratamento com diuréticos, a administração do Lotensin®

, deve ser cautelosa e/ou a redução

de dose deve ser considerada no início do tratamento, particularmente em pacientes severamente depletados de sódio

e/ou de volume. Isto pode incluir temporariamente uma redução de dose ou suspensão do diurético (por exemplo, por 2

a 3 dias) antes do início do Lotensin®

ou uma redução da dose inicial de Lotensin®

para 5 mg (ao invés de 10 mg) de

modo a se evitar a hipotensão excessiva. A depleção de volume e/ou sal deve ser corrigida antes de se iniciar a terapia

com Lotensin®

(vide “Advertências e precauções”).

A dose usual de Lotensin®

é recomendada para pacientes com clearance (depuração) de creatinina maior ou igual a 30

mL/min.

 Pacientes com clearance (depuração) de creatinina menor que 30 mL/min

A dose inicial é de 5 mg. A dose pode ser aumentada até 10 mg/dia (vide “Características farmacológicas –

Farmacodinâmica”). Para alguma redução adicional na pressão arterial pode ser adicionado um diurético não-tiazídico

ou outro agente anti-hipertensivo.

 Pacientes hipertensos com insuficiência renal

Em pacientes hipertensos com insuficiência renal, a menor dose inicial (5 mg) é recomendada (vide “Advertências e

precauções”).

 Insuficiência renal crônica progressiva

A dose recomendada para diminuir a progressão da doença renal crônica com ou sem hipertensão é 10 mg, uma vez ao

dia. Outros anti-hipertensivos podem ser usados em combinação com Lotensin®

se a terapia adicional for necessária

para diminuir a pressão sanguínea.

População especial

 Pacientes pediátricos

Os efeitos anti-hipertensivos de Lotensin®

foram avaliados em um estudo duplo-cego com pacientes pediátricos de 7 a

16 anos. A dose inicial usual foi de 0,2 mg/kg (até uma dose máxima de 10 mg/dia). A dose foi ajustada de acordo com

a resposta da pressão sanguínea até a dose máxima de 0,6 mg/kg (ou uma dose diária máxima de 40 mg) (vide

“Características farmacológicas: farmacodinâmica”). A farmacocinética de Lotensin®

foi avaliada em pacientes

pediátricos de 6 a 16 anos (vide “Características farmacológicas - propriedades farmacocinéticas”).

O tratamento com Lotensin®

não é recomendado em pacientes menores de 6 anos (peso corpóreo menor que 25 kg), e

em crianças com taxa de filtração glomerular menor que 30 mL/min, uma vez que os dados disponíveis para esse grupo

são insuficientes para sustentar uma recomendação de dose.

Crianças que não conseguem engolir os comprimidos, ou para aquelas em que a dose calculada (mg/kg) não

corresponde à concentração disponível não devem ser tratadas com Lotensin®

comprimidos. A segurança e eficácia não

foram estabelecidas em crianças com insuficiência renal crônica progressiva.

Não há informação sobre a administração a longo prazo em pacientes pediátricos (vide “Reações adversas” e

“Características farmacológicas - propriedades farmacodinâmicas”).

 Pacientes geriátricos (65 anos de idade ou acima)

A dose recomendada e os cuidados especiais para idosos são os mesmos de adultos mais jovens (vide “Características

farmacológicas - propriedades farmacocinéticas”).

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Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Lotensin®

é um produto bem tolerado. As reações adversas associadas ao Lotensin®

e a outros inibidores da ECA estão

indicadas a seguir.

O perfil de experiências adversas em pacientes pediátricos parece ser similar ao observado em pacientes adultos. Não há

informação sobre a administração a longo prazo em pacientes pediátricos e seus efeitos no crescimento, puberdade e

desenvolvimento geral.

As reações adversas, obtidas a partir de diversas fontes, estão listadas de acordo com a frequência, sendo que a mais

frequente está relacionada primeiro, utilizando-se a seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100, <

1/10); incomum (≥ 1/1.000, < 1/100); rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000), incluindo relatos

isolados. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão listadas em ordem decrescente de gravidade.

- Distúrbios do sangue e do sistema linfático

Muito raras: anemia hemolítica, trombocitopenia (vide “Advertências e precauções - agranulocitose / neutropenia”).

- Distúrbios do sistema imunológico

Raras: angioedema, edema dos lábios; edema da face (vide “Advertências e precauções - reações anafilactoides e

relacionadas”).

- Distúrbios psiquiátricos

Raras: insônia, nervosismo e parestesia.

- Distúrbios do sistema nervoso

Comuns: cefaleia, vertigem.

Rara: sonolência.

Muito rara: disgeusia.

- Distúrbios do labirinto e dos ouvidos

Muito rara: zumbido.

- Distúrbios cardíacos

Comuns: palpitações, sintomas ortostáticos.

Raras: hipotensão ortostática, dores no peito, angina pectoris, arritmia.

Muito rara: infarto do miocárdio.

- Distúrbios vasculares

Comum: rubor.

- Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinal

Comuns: tosse, sintomas de infecção do trato respiratório superior.

- Distúrbios gastrintestinais

Comum: distúrbio gastrintestinal.

Raras: diarreia, constipação, náusea, vômito, dores abdominais.

Muito rara: pancreatite.

- Distúrbios hepatobiliares

Raras: hepatite (predominantemente colestática), icterícia colestática (vide “Advertências e precauções – hepatite e

insuficiência hepática”).

- Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Comuns: rash (erupção cutânea), prurido, reação de fotossensibilidade.

Rara: pênfigo.

Muito rara: síndrome de Stevens-Johnson.

- Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Raras: artralgia, artrite e mialgia.

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- Distúrbios urinários e renais

Comum: polaquiúria.

Raras: aumento do nitrogênio ureico sanguíneo, aumento da creatinina no sangue.

Muito rara: comprometimento renal (vide “Advertências e precauções”).

- Distúrbios gerais e condições do local de administração

Comum: fadiga.

Reações adversas medicamentosas com benazepril de experiências pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas baseadas na experiência pós-comercialização. Devido à estas reações

terem sido relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar de forma

confiável nestas frequências.

- Distúrbios no sangue e sistema linfático:

Agranulocitose, neutropenia

- Distúrbio no sistema imune

Pequeno angioedema intestinal e reações anafilactoides

- Distúrbios no metabolismo e nutrição

Hiperpotassemia

- Distúrbios visuais

Deficiência visual (vide “Advertência e precauções”)

Achados laboratoriais

Assim como com outros inibidores da ECA, uma pequena elevação do nitrogênio ureico sanguíneo (NUS) e da

creatinina sérica, reversível com a descontinuação da terapia, foi observada em menos de 0,1% dos pacientes com

hipertensão essencial tratados com Lotensin®

em monoterapia. A probabilidade de ocorrência é maior nos pacientes

tratados concomitantemente com diuréticos ou naqueles com estenose arterial renal (vide “Advertências e precauções”).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.