Bula do Unitidazin para o Profissional

UNITIDAZIN®

(cloridrato de tioridazina)

União Química Farmacêutica Nacional S/A

Drágea

25 mg, 50 mg e 100 mg

cloridrato de tioridazina

IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES

Drágea 25 mg: embalagem contendo 20 drágeas;

Drágea 50 mg: embalagem contendo 20 drágeas;

Drágea 100 mg: embalagem contendo 20 drágeas.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada drágea 25 mg contém:

cloridrato de tioridazina ..................................................................... 25 mg

Excipientes: lactose, amido, etilcelulose, estearato de magnésio, goma laca, silicato de magnésio, sacarose, carbonato de cálcio, goma

arábica e corante amarelo.

Cada drágea 50 mg contém:

cloridrato de tioridazina ..................................................................... 50 mg

Cada drágea 100 mg contém:

cloridrato de tioridazina ................................................................... 100 mg

UNITIDAZIN deve ser usado apenas em pacientes adultos com esquizofrenia crônica ou exacerbações agudas não responsivas ao

tratamento com outros fármacos antipsicóticos, por causa de baixa efetividade ou incapacidade de alcançar uma dose eficaz devido a

reações adversas intoleráveis destes medicamentos.

Testes de eficácia demostraram que os pacientes tratados com tioridazina obtiveram uma melhora significativa na sintomatologia ao

longo do tempo enquanto o grupo tratado com haloperidol piorou ao longo do tempo.

Referência bibliográfica

Thioridazine Improves Affective Symptoms in Schizophrenic Patients” Dufresne RL, Valentino D, Kass DJ. Psychopharmacol Bull

29:249-55, 1993.

Farmacodinâmica

Grupo terapêutico: neuroléptico.

O princípio ativo de UNITIDAZIN é a tioridazina, a qual pertence à classe das fenotiazinas.

O cloridrato de tioridazina é um neuroléptico cujo perfil farmacológico básico é similar ao de outras fenotiazinas, mas seu espectro

clínico mostra diferenças significativas em relação a outros agentes dessa classe. As características típicas de tioridazina são sua baixa

tendência de causar efeitos extrapiramidais, efeito sedativo e ansiolítico relativamente fortes, atividade hipotensora moderada e baixa

atividade antiemética.

O cloridrato de tioridazina é um neuroléptico eficaz no controle dos sintomas graves de esquizofrenia.

Farmacocinética

Absorção

O cloridrato de tioridazina é absorvido rápida e completamente no trato gastrintestinal. Concentrações plasmáticas máximas são

obtidas 2 a 4 horas após a ingestão. A biodisponibilidade sistêmica média é de cerca de 60% e existe uma considerável variabilidade

interpaciente na exposição.

Distribuição

A taxa de ligação a proteínas é elevada (superior a 95%) e o volume de distribuição relativa é de cerca de 10 L/kg. A tioridazina

atravessa a placenta, e passa para o leite materno.

A tioridazina e seus principais metabólitos (sulforidazina e mesoridazina) atravessam a barreira hematoencefálica e podem ser

detectados no fluido cerebroespinhal. As proporções de concentração dos dois metabólitos, do fluido cerebroespinhal para o plasma,

são maiores do que aquelas do composto original, indicando que ambos contribuem significativamente para a atividade antipsicótica

da droga.

Biotransformação

A tioridazina é extensivamente metabolizada no fígado pelo citocromo P450 2D6. Seus principais metabólitos, mesoridazina e

sulforidazina, possuem propriedades farmacodinâmicas similares àquelas do composto original. Também possui um metabólito com

anel sulfóxido sem propriedades antipsicóticas mas com efeitos cardiovasculares e um metabólito N-demetilado, com função menos

clara.

Eliminação

A excreção se dá principalmente nas fezes (50%), mas também pelos rins (menos que 4% como droga inalterada e cerca de 30% como

metabólitos). A meia-vida de eliminação plasmática é de aproximadamente 10 horas.

Dados de segurança pré-clínicos

A tioridazina mostrou-se não teratogênica em estudos de embriotoxicidade em ratos e coelhos. Em um estudo de toxicidade de 52

semanas em ratos e de 6 meses em cães não revelou toxicidade em órgão-alvo.

Não se detectou potencial mutagênico para a tioridazina em uma série de estudos in vitro e in vivo. Não foram feitos estudos de

fertilidade e carcinogenicidade para a tioridazina.

Hipersensibilidade à tioridazina ou a outros componentes da formulação. UNITIDAZIN também é contraindicado em pacientes com

história de reações de hipersensibilidade, tais como fotossensibilidade grave ou hipersensibilidade a outras fenotiazinas, em estados

comatosos ou depressão acentuada do sistema nervoso central, em história de condições hematológicas sérias (por exemplo, depressão

da medula óssea) e doenças cardiovasculares graves, especialmente arritmias clinicamente relevantes e síndrome congênita de QT

prolongado.

Medicação concomitante com fármacos que prolongam o intervalo QT.

Medicação concomitante com inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) ou outros fármacos metabolizados pela

isoenzima citocromo P450 2D6 (ver item “6. Interações medicamentosas”).

UNITIDAZIN deve ser usado durante a gravidez somente se os benefícios para a mãe suplantarem os possíveis riscos para o feto.

Informe o seu médico sobre a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Mães que utilizam

UNITIDAZIN não devem amamentar. (Categoria C)

Advertências

Sintomas extrapiramidais

Uma variedade de síndromes neurológicas, em particular envolvendo o sistema extrapiramidal, ocorrem após o uso de várias drogas

antipsicóticas: distonia aguda, acatisia, parkinsonismo e discinesia tardia. Apesar do risco com a tioridazina ser relativamente baixo e

virtualmente ausente em doses baixas, podem ocorrer sintomas extrapiramidais, especialmente, com altas doses de UNITIDAZIN.

Discinesia tardia

Existem relatos raros de discinesia tardia em pacientes que estejam recebendo tioridazina. Apesar de nenhuma associação clara entre o

desenvolvimento desta síndrome e a duração do tratamento com droga antipsicótica ter sido mostrada, a descontinuação ou redução à

dose mínima efetiva deve ser considerada em pacientes que desenvolvam sinais e sintomas de discinesia tardia durante terapia com

UNITIDAZIN. Tais sintomas podem gradualmente piorar ou até mesmo ocorrer após a descontinuação do tratamento.

Síndrome neuroléptica maligna (SNM)

Esta síndrome foi relatada em casos muito raros em associação com tioridazina. Esta síndrome é uma doença potencialmente fatal

caracterizada por rigidez muscular, hipertermia, alteração de consciência e disfunção autonômica (pulso ou pressão irregulares,

taquicardia, diaforese e arritmias cardíacas). Sinais adicionais podem incluir creatinina fosfoquinase elevada, mioglobinúria

(rabdomiólise) e insuficiência renal aguda. Nos casos em que a SNM se desenvolve e em pacientes com febre alta inexplicável, sem

manifestações clínicas adicionais de SNM, UNITIDAZIN deve ser descontinuado.

Se um paciente necessita de tratamento com drogas antipsicóticas após recuperação de SNM, a reintrodução da terapia deve ser

cuidadosamente considerada, uma vez que recorrências de SNM foram relatadas.

Limiar convulsivo

Muitas drogas neurolépticas, incluindo a tioridazina, podem diminuir o limiar convulsivo e induzir padrões de descarga no EEG que

são associados a distúrbios epilépticos. UNITIDAZIN, entretanto, mostrou ser útil no tratamento de distúrbios de comportamento em

pacientes epilépticos. Em tais casos, a medicação anticonvulsivante deve ser mantida, a dosagem de antipsicóticos deve ser aumentada

gradativamente e a possibilidade de interações e ajustes da dose de antiepiléptico deve ser considerada (ver item “6. Interações

medicamentosas”).

Doença cardiovascular

É aconselhável cautela em pacientes com história de doença cardiovascular, especialmente em idosos e naqueles com insuficiência

cardíaca congestiva, distúrbios de condução, arritmias, síndrome congênita do QT prolongado ou instabilidade circulatória (ver item

“4. Contraindicações”). Antes de se iniciar o tratamento com UNITIDAZIN, deve ser feito ECG a fim de se excluir pacientes com

doença cardiovascular relevante preexistente (ver item “4. Contraindicações”). Assim, aumentos no intervalo QT, parada cardíaca,

arritmias cardíacas e muito raramente arritmia torsade de pointes foram relatadas em associação com tioridazina; casos isolados foram

fatais. Essas alterações são usualmente confinadas a altas doses e são mais prováveis de ocorrerem quando os níveis sanguíneos de

potássio estão baixos. Relatos ocasionais implicaram a terapia com fenotiazina em alguns casos de morte súbita. Apesar da

retrospectiva de tais casos ser difícil de interpretar, casos isolados de morte súbita em indivíduos jovens aparentemente saudáveis

podem ser diretamente atribuíveis a arritmias cardíacas seguidas de tratamento com tioridazina.

Precauções

Recomenda-se precaução em pacientes com glaucoma de ângulo estreito, hipertrofia prostática ou doença cardiovascular (doença

cardiovascular grave é contraindicação).

Propriedades anticolinérgicas

Em virtude de suas propriedades anticolinérgicas, UNITIDAZIN deve ser utilizado com cautela em pacientes com histórico de

glaucoma de ângulo estreito, aumento de pressão intraocular, retenção urinária (como na hipertrofia prostática) e constipação crônica.

Disfunções hepáticas

Em pacientes com doença hepática é necessário o monitoramento regular da função hepática.

Discrasias sanguíneas

Embora a incidência de leucopenia e/ou agranulocitose com o cloridrato de tioridazina seja baixa, como com qualquer outro

fenotiazínico, deve-se realizar hemogramas regularmente durante os primeiros meses de tratamento e imediatamente, se ocorrerem

sinais clínicos sugestivos de discrasia sanguínea.

Pressão arterial

Hipotensão ortostática é frequentemente observada em pacientes aos quais é administrada a tioridazina. Ao iniciar o tratamento com

UNITIDAZIN, aconselha-se checar a pressão arterial, especialmente em idosos e pacientes com hipotensão postural ou com circulação

lábil.

Álcool

Como o álcool pode potencializar o risco de reações hepatotóxicas, hipertermia, acatisia, distonia ou outros transtornos do SNC, o seu

consumo durante a terapia com tioridazina deve ser evitado.

Tolerância

Tolerância aos efeitos sedativos das fenotiazinas e tolerância cruzada entre fármacos antipsicóticos foram relatadas. A tolerância pode

também ser a responsável pelo aparecimento de sintomas causados pela retirada do fármaco (ver item “8. Posologia e modo de usar”).

Gravidez e lactação

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Estudos de embriotoxicidade em animais falharam em

mostrar um efeito teratogênico de tioridazina. A droga deve ser usada durante a gravidez somente se os benefícios para a mãe

suplantarem os possíveis riscos para o feto. A tioridazina atravessa a placenta e passa para o leite materno, possivelmente causando

sonolência e um aumento no risco de distonia e discinesia tardia na criança. O uso de UNITIDAZIN durante a lactação deve, portanto,

ser evitado. Durante a gravidez, UNITIDAZIN somente deve ser prescrito em circunstâncias imperativas.

Mães tratadas com UNITIDAZIN não devem amamentar.

Categoria C

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos na habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Pacientes que estejam recebendo UNITIDAZIN devem ser avisados de que visão borrada, sonolência e outros sintomas do SNC

podem ocorrer. UNITIDAZIN pode prejudicar a capacidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar

prejudicadas.

Os pacientes devem ser alertados de que o álcool ou outros medicamentos podem potencializar estes efeitos.

Pacientes idosos

Foi relatado que o risco de fraturas de quadril está aumentado em pacientes idosos recebendo antipsicóticos, sugerindo que a sedação

induzida por antipsicóticos ou a hipotensão ortostática pode aumentar o risco de quedas neste grupo de pacientes.

Existem algumas evidências de que o uso de antipsicóticos para o controle de complicações comportamentais da demência pode

aumentar o índice de declínio cognitivo. Há relatos de que pacientes idosos com demência, especialmente demência de Lewy-body,

são altamente suscetíveis aos efeitos colaterais extrapiramidais das drogas antipsicóticas, e a reação pode ser extremamente grave, em

alguns casos fatal. Caso haja necessidade do uso dessas drogas em pacientes idosos com demência, doses muito baixas devem ser

administradas e cuidado especial deve ser dedicado em caso de suspeita de demência tipo Lewy-body, uma vez que pode ocorrer súbita

deterioração com risco de vida. Preparações do tipo depot não devem ser usadas neste grupo de pacientes.

- depressores do SNC: os fenotiazínicos podem acentuar os efeitos depressores de álcool e outras substâncias depressoras tais como

benzodiazepinas, maprotilina ou anestésicos gerais, sedativos e anti-histamínicos, os efeitos antimuscarínicos de anticolinérgicos e os

efeitos inibidores cardíacos da quinidina;

- agentes antiparkinsonianos: os efeitos da levodopa e de UNITIDAZIN podem ser inibidos quando essas drogas são utilizadas

concomitantemente;

- antiepilépticos: os fenotiazínicos, incluindo a tioridazina, podem reduzir o limiar convulsivo em pacientes epilépticos. Os níveis

séricos de fenitoína podem estar elevados ou diminuídos pelo uso da tioridazina e pode ser necessário o ajuste da posologia. O uso

concomitante com carbamazepina parece não ter efeito no nível sérico da tioridazina ou carbamazepina;

- vasoconstritores adrenérgicos: devido à sua ação adrenolítica, os fenotiazínicos podem reduzir o efeito pressor de vasoconstritores

adrenérgicos (por exemplo, efedrina e fenilefrina);

- inibidores da MAO: o uso simultâneo de inibidores da MAO pode prolongar e intensificar os efeitos sedativos e antimuscarínicos

dos fenotiazínicos ou dos inibidores da MAO;

- lítio: complicações neurotóxicas graves, efeitos extrapiramidais e episódios de sonambulismo foram descritos em pacientes tratados

concomitantemente com lítio e fenotiazinas, incluindo tioridazina. O uso concomitante de lítio pode agravar os sintomas

extrapiramidais e a neurotoxicidade causada por neurolépticos. O efeito antiemético dos fenotiazínicos pode mascarar os primeiros

sinais de toxicidade do lítio;

- anti-hipertensivos e betabloqueadores: como resultado da inibição do metabolismo, o uso simultâneo de betabloqueadores pode

aumentar os níveis plasmáticos de cada medicação, possivelmente resultando em hipotensão grave, arritmias cardíacas ou efeitos

colaterais no SNC (veja também abaixo Metabolismo do citocromo P450 2D6);

- antiácidos e antidiarreicos: essas drogas podem reduzir a absorção gastrintestinal de fenotiazínicos administrados oralmente;

- quinidina: administração concomitante com tioridazina pode levar à uma depressão miocárdica aditiva;

- anti-arrítmicos / prolongamento do intervalo QT: uma vez que as fenotiazinas, incluindo o cloridrato de tioridazina, podem

induzir alterações no ECG tais como prolongamento do intervalo QT, a comedicação com outros fármacos que prolongam o intervalo

QT é contraindicada (ver item “4. Contraindicações”);

- diuréticos tiazídicos: o uso concomitante de fenotiazinas e diuréticos tiazídicos pode resultar em hipotensão grave e a hipocalemia

diurética-induzida pode potencializar a cardiotoxicidade tioridazina-induzida;

- antidiabéticos: fenotiazinas afetam o metabolismo de carboidratos e, portanto, podem interferir no controle de pacientes diabéticos.

- agentes anticolinérgicos: o uso concomitante com fenotiazinas pode exacerbar efeitos colaterais anticolinérgicos, incluindo psicoses

atropinalike, constipação grave, íleo adinâmico e efeitos hiperpiréticos potencialmente levando à hipertermia. O monitoramento e

ajuste de dose são então necessários quando UNITIDAZIN é administrado concomitantemente com fármacos como anti-histamínicos,

antidepressivos tricíclicos ou compostos semelhantes à atropina;

- metabolismo do citocromo P450 2D6: tioridazina é metabolizada pelo citocromo P450 2D6 e ela mesma é um inibidor dessa via.

Os efeitos da tioridazina podem, portanto, ser aumentados e prolongados por drogas que inibam esta isoforma de P450 tais como

cimetidina, fluoxetina, paroxetina, outros ISRSs e moclobemida. A administração concomitante desses fármacos está contraindicada

(ver item “4. Contraindicações”);

- antidepressivos tricíclicos: a co-medicação com fármacos metabolizados pela isoenzima P450 2D6 é contraindicada (ver item “4.

Contraindicações”). A comedicação resulta em níveis plasmáticos aumentados de antidepressivos tricíclicos e/ou fenotiazinas. Como

resultado, foram relatadas arritmias cardíacas em pacientes que estavam recebendo tioridazina e antidepressivos tricíclicos

- antipsicóticos: a comedicação com fármacos metabolizados pela isoenzima P450 2D6 é contraindicada (ver item “4.

Contraindicações”);

- barbitúricos: o uso concomitante com fenotiazinas pode resultar em níveis séricos reduzidos de ambas as drogas e uma resposta

aumentada se uma das drogas é retirada;

- anticoagulantes: a comedicação com fenotiazinas pode causar um elevado efeito hipoprotrombinêmico, presumivelmente devido à

competição enzimática, necessitando de uma cuidadosa monitorização da protrombina plasmática.

Manter o produto em sua embalagem original e evitar calor excessivo (temperatura superior a 40°C); proteger da umidade.

O prazo de validade é 24 meses a partir da data de fabricação (vide cartucho).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico: drágea circular uniforme, de cor e odor característico.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Antes de se iniciar o tratamento com UNITIDAZIN, deve ser realizado ECG para excluir pacientes com doença cardiovascular

relevante preexistente (ver item “4. Contraindicações”).

A posologia e o horário de tomada do medicamento devem ser ajustados individualmente, de acordo com a natureza e a gravidade dos

sintomas. Recomenda-se iniciar com doses baixas e aumentá-las gradativamente até que se atinja o nível plenamente eficaz. As

quantidades diárias totais de UNITIDAZIN drágeas são geralmente administradas em 2 a 4 doses.

Esquizofrenia e exacerbações agudas

Exacerbações agudas em pacientes psicóticos adultos: 100 a 600 mg/dia até um máximo de 800 mg/dia.

Esquizofrenia crônica: 100 a 600 mg/dia em pacientes hospitalizados e 50 a 300 mg/dia em pacientes ambulatoriais.

Em pacientes que apresentam sobrepeso, insuficiência renal ou hepática recomenda-se uma dose inicial particularmente baixa seguida

por pequenos aumentos.

Geralmente são necessárias duas a três semanas ou mais para demonstrar efeitos positivos inequivocados em pacientes esquizofrênicos

hospitalizados. O benefício máximo pode requerer seis semanas a seis meses para se desenvolver em pacientes psicóticos crônicos.

Em contraste, a melhora de pacientes psicóticos agudos pode ser observada em 24 a 48 horas.

A dosagem ótima de medicamentos antipsicóticos algumas vezes é difícil de ser determinada e pode ser necessário um esquema

terapêutico flexível com ajustes de doses. Isto também pode ajudar a reduzir a incidência de efeitos colaterais.

Quando a terapêutica a longo prazo é descontinuada, uma redução gradual da dosagem durante várias semanas é recomendada, uma

vez que a retirada abrupta de medicamentos neurolépticos pode causar, em alguns pacientes recebendo altas doses ou tratamento de

longa duração, sintomas como náusea, vômito, distúrbios gástricos, tremores, tonturas, ansiedade, agitação e insônia assim como

sinais discinéticos transitórios. Isso pode predizer incorretamente o início de um episódio depressivo ou psicótico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Como com outras fenotiazinas, os efeitos colaterais de UNITIDAZIN são dose-dependentes e normalmente representam efeitos

farmacológicos exagerados. As reações adversas são leves e transitórias dentro da faixa de dosagem recomendada. As reações

adversas mais graves foram observadas principalmente com doses elevadas; em doses menores, as frequências são muito baixas e

efeitos adversos como sintomas extrapiramidais e desordens sanguíneas são muito raros.

Reação muito comum (> 1/10): sedação e sonolência.

Reação comum (> 1/100 e < 1/10): tontura, boca seca, visão borrada, distúrbios de acomodação visual, congestão nasal, hipotensão

ortostática e galactorreia.

Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): confusão, agitação, alucinação, irritabilidade, dor de cabeça, náuseas, vômitos, diarreia,

constipação, perda de apetite, retenção ou incontinência urinária, alterações no ECG tais como prolongamento do intervalo QT,

taquicardia, amenorreia, irregularidades menstruais, alteração de peso, distúrbios de ereção, inibição da ejaculação e anormalidade das

enzimas hepáticas.

Reação rara (> 1/10.000 e < 1/1.000): pseudoparkinsonismo, convulsões, sintomas extrapiramidais (tremor, rigidez muscular, acatisia,

discinesia, distonia), hipercinesia, discinesia tardia, palidez e tremor, arritmias, priapismo, leucopenia, agranulocitose,

trombocitopenia, hepatite, dermatite, erupções cutâneas, urticária, erupções alérgicas, fotossensibilidade, inchaço da parótida,

hipertermia, depressão respiratória. Raros casos de retinopatia pigmentar após tratamento prolongado, principalmente com doses

superiores à dose máxima recomendada de 800 mg por dia.

Reação muito rara (< 1/10.000): depressão, insônia, pesadelos, reações psicóticas, síndrome neuroléptica maligna, íleo paralítico,

torsade de pointes e parada cardíaca, ambos podendo resultar em morte súbita, inchaço das mamas, edema periférico, anemia e

leucocitose.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.