Bula do Advate para o Paciente

Advate - alfaoctocogue - fator VIII de coagulação

(recombinante)

Baxter Hospitalar Ltda

Pó liofilizado

250UI

500UI

1000UI

1500UI

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Advate

alfaoctocogue - fator VIII de coagulação (recombinante)

APRESENTAÇÕES

Advate - alfaoctocogue - fator VIII de coagulação (recombinante) é um concentrado de fator VIII da

coagulação preparado por tecnologia de DNA recombinante, utilizando-se células ovarianas de hamster

chinês. O concentrado contém o fator VIII da coagulação recombinante na forma de liófilo, isento de

albumina e de outras proteínas derivadas de plasma humano, acompanhado do volume apropriado de diluente

para reconstituição.

VIA INTRAVENOSA

Cada embalagem de Advate contém:

Advate 250UI

- 1 Frasco contendo 250UI de Fator VIII de coagulação, liofilizado

- 1 Frasco de diluente contendo 5mL de diluente (água estéril para injetáveis)

- Conjunto de Reconstituição e infusão

Advate 500UI

- 1 Frasco contendo 500UI de Fator VIII de coagulação, liofilizado

Advate 1.000UI

- 1 Frasco contendo 1.000UI de Fator VIII de coagulação, liofilizado

Advate 1.500UI

- 1 Frasco contendo 1.500UI de Fator VIII de coagulação, liofilizado

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

Cada frasco de Advate liofilizado contém, após reconstituição com 5mL de diluente, a seguinte composição

de acordo com a apresentação:

250UI 500UI 1.000UI 1.500UI

Componente Ativo

fator VIII de coagulação

(recombinante) 250UI 500UI 1.000UI 1.500UI

água para injetáveis 5mL 5mL 5mL 5mL

Excipientes: trealose, histidina, trometamol, cloreto de sódio, cloreto de cálcio, glutationa, polissorbato 80 e

manitol.

Após a reconstituição com os 5ml fornecidos de diluente Advate 250UI, 500UI, 1.000UI, 1.500UI possuem,

respectivamente, as quantidades nominais 50, 100, 200, 300UI/mL.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

O produto é indicado para a prevenção e controle de episódios hemorrágicos em paciente pediátricos e adultos

com hemofilia A (deficiência congênita do fator VIII):

• Tratamento profilático

• Tratamento sob demanda

• Tratamento perioperatório

O Advate não é indicado para tratamento de doença de von Willebrand.

A identificação do defeito de coagulação como deficiência do fator VIII é essencial antes da administração de

Advate. Benefício não pode ser esperado deste produto no tratamento de outras deficiências de fatores de

coagulação.

Propriedades Farmacodinâmicas

O complexo fator VIII/fator de von Willebrand é composto por duas moléculas (fator VIII e fator de von

Willebrand) com diferentes funções fisiológicas.

Advate possui o fator VIII de coagulação recombinante, uma glicoproteína com uma sequência de

aminoácidos semelhante ao fator VIII humano, e com modificações pós-translacionais similares àquelas dos

produtos derivados de plasma.

O fator VIII de coagulação recombinante é produzido a partir de células de ovário de hamster chinês (CHO)

geneticamente modificadas contendo o gene humano do fator VIII de coagulação. Advate contém traços de

IgG murina, proteínas das células CHO e fator de von Willebrand recombinante (vide contraindicações).

A atividade (UI) é determinada utilizando um teste cromogênico comparado a um padrão interno,

referenciado no padrão nº 6 da OMS. A atividade específica é de aproximadamente 4000 – 10000UI/mg de

proteína.

Advate é uma preparação estéril, apirogênica e liofilizada, sem conservantes ou aditivos de origem animal ou

humana.

Advate é uma glicoproteína composta por 2332 aminoácidos com um peso molecular de cerca de 280kD. O

fator VIII injetado em um paciente com hemofilia A se liga ao fator de von Willebrand na corrente sanguínea.

O fator VIII ativado atua como um cofator para o fator IX ativado e acelera a formação de fator X ativado. O

fator X ativado converte a protrombina em trombina. Esta, então, libera a fibrina a partir do fibrinogênio, e a

formação de coágulos pode ocorrer.

A hemofilia A é um distúrbio hereditário da coagulação sanguínea ligado ao sexo devido à diminuição dos

níveis de fator VIII. Isto leva, espontaneamente ou como resultado de um trauma acidental ou cirúrgico, ao

sangramento abundante nas articulações, nos músculos ou nos órgãos internos. Através da terapia de

substituição, os níveis plasmáticos do fator VIII são elevados, permitindo assim uma correção temporária da

deficiência do fator VIII e da tendência hemorrágica.

Hipersensibilidade conhecida à substância ativa ou a qualquer dos excipientes ou às proteínas de camundongo

ou hamster.

Hipersensibilidade

Assim como com todas as substâncias intravenosas, podem ocorrer reações alérgicas de hipersensibilidade. O

produto contém traços de proteínas de rato e hamster. São conhecidos casos de reações alérgicas de

hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, após a administração de Advate, que se manifestam através de

tontura, formigamento, erupção cutânea, vermelhidão, inchaço na face, urticária e coceira. Os pacientes

devem ser informados sobre os sinais de reação de hipersensibilidade do tipo imediata, tais como erupção

cutânea, coceira, urticária generalizada, angioedema, hipotensão (por exemplo, tontura ou desmaio), choque e

desconforto respiratório agudo (por exemplo, opressão torácica, chiado). Se estes sintomas ocorrerem, o

tratamento deve ser interrompido imediatamente. Em caso de choque anafilático, deve ser realizada uma

terapia de choque de acordo com as normas médicas atuais.

Inibidores

A formação de anticorpos neutralizantes (inibidores) contra o fator VIII é uma complicação conhecida no

tratamento de pacientes com hemofilia A. Estes inibidores são geralmente as imunoglobulinas IgG

direcionadas contra a atividade pró-coagulante do fator VIII, quantificada em Unidades Bethesda (UB) por

mL de plasma utilizando o ensaio de Bethesda modificado. Em pacientes que produzem inibidores contra o

fator VIII, esta condição se manifesta como uma resposta clínica ineficaz. O risco de desenvolvimento de

inibidores está correlacionado com a extensão da exposição ao fator VIII, sendo que o risco é maior durante

os primeiros 20 dias de exposição e depende de outros fatores genéticos e ambientais. Em raros casos, os

inibidores podem se desenvolver após os primeiros 100 dias de exposição.

Em pacientes pediátricos previamente não tratados (PUPs), aos quais foram administrados produtos de fator

VIII, a incidência global de formação de inibidores é de 3 % até 13 % em hemofilia leve a moderada e cerca

de 30 % em pacientes com hemofilia grave.

Em pacientes previamente tratados (PTPs) com mais de 100 dias de exposição e histórico conhecido de

efeitos de inibidores, foi observada a recorrência de inibidores (titulação baixa) após a alteração de um

produto de fator VIII recombinante para outro. Assim, recomenda-se que pacientes tratados com Advate

sejam cuidadosamente monitorados clinicamente e com exames laboratoriais adequados em relação ao

desenvolvimento de inibidores.

Complicações relacionadas ao cateter no tratamento

Caso um acesso venoso central seja necessário, atenção deve ser dada às complicações, por exemplo,

infecções locais, circulação de bactérias no sangue e trombose do cateter.

Gravidez e lactação

Não foram conduzidos estudos de reprodução em animais com Advate. Com base na ocorrência rara de

hemofilia A em mulheres, não há experiência em relação ao uso de Advate durante a gravidez e a lactação.

Portanto, o benefício do tratamento com Advate durante a gravidez e a lactação deve ser cuidadosamente

considerado em relação ao risco potencial para a mãe e a criança, e Advate deve ser administrado apenas se

claramente indicado.

Efeito sobre a capacidade de condução e utilização de máquinas

Nenhum efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas foi observado.

Categoria “C” de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista.

Interações Medicamentosas

Não são conhecidas interações do produto com outros medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Advate possui validade por 24 meses, quando conservado sob refrigeração a um temperatura entre +2 – +8°C

e protegido da luz. O produto não deve ser congelado. Durante o prazo de validade o produto pode ser

mantido em temperatura até 30°C por um período que não exceda 6 meses. Por favor, anote a data de início

do armazenamento em temperatura ambiente na embalagem do produto, O produto não pode ser recolocado

em geladeira após ser armazenado em temperatura ambiente.

Após reconstituição em temperatura ambiente (15 – 25°C), armazenar e administrar dentro de 3 horas.

Após a reconstituição a solução é clara, incolor e não contém partículas estranhas ao produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe

alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Modo de usar

O medicamento é administrado via intravenosa após a reconstituição com a água para injetáveis fornecida.

Descartar os resíduos apropriadamente.

Reconstituição: Usar técnica asséptica.

1. Permitir que ADVATE (liofilizado) e o diluente (água para injetáveis) atinjam a temperatura entre 15

– 25 °C.

2. Remover as tampas protetoras dos frascos para injetáveis com o liofilizado e a água para injetáveis.

3. Limpar as tampas de borracha com compressas embebidas em álcool. Colocar os frascos para

injetáveis sobre uma superfície plana.

4. Abrir a embalagem do dispositivo BAXJECT II, removendo a película protetora sem tocar no

conteúdo da embalagem (Fig. a).

5. Não remover o sistema de transferência da embalagem. Virar a abertura para baixo e inserir a ponta

de plástico transparente através da tampa de borracha do frasco de diluente. Agora retirar a

embalagem do BAXJECT II (Fig. b). Não retirar a tampa azul do BAXJECT II.

6. Agora girar o sistema, que consiste do BAXJECT II e do frasco para injetáveis do diluente, de forma

que o frasco para injetáveis do diluente permaneça para cima.

7. Pressionar a ponta branca de BAXJECT II na tampa de borracha do frasco de ADVATE. No vácuo,

o diluente é aspirado para o frasco ADVATE (Fig. c).

8. Agitar suavemente até que ADVATE esteja completamente dissolvido, caso contrário a substância

ativa ficará retida ao passar através do filtro de BAXJECT II.

Fig. a Fig. b Fig. c

Administração: Usar técnica asséptica.

Se a solução e o recipiente permitirem, os medicamentos parenterais devem ser sempre verificados antes da

administração quanto à presença de partículas e à descoloração. Use somente soluções límpidas e incolores.

1. Remover a tampa azul do BAXJECT II. NÃO DEIXAR AR DENTRO DA SERINGA: Conectar a

seringa ao BAXJECT II (Fig. d).

2. Virar o sistema (com o frasco de ADVATE para cima). Aspirar a solução de ADVATE, puxando

para trás o êmbolo na seringa (Fig. e).

3. Remover a seringa.

4. Conectar o dispositivo de administração à seringa e injetar a preparação via intravenosa. Ela pode ser

administrada em uma taxa de até 10 mL/min. A pulsação do paciente deve ser verificada antes e

durante a administração de ADVATE. Geralmente, um aumento significativo na frequência do pulso

pode ser reduzido imediatamente através da diminuição ou interrupção temporária da injeção.

Fig. d Fig. e

Posologia

A dose e duração dependem da gravidade da deficiênciado fator VIII, do local e da extensão do sangramento

e das condições clínicas do paciente. Controle cuidadoso da terapia de substituição é especialmente

importante em casos de cirurgia maior ou hemorragias que ameaçam a vida.

O aumento do pico “in vivo” esperado no nível de fator VIII expresso em UI/dL de plasma ou porcentagem

do normal pode ser estimado pela multiplicação da dose administrada por Kg de peso corpóreo (UI/Kg) por 2.

Exemplos (assumindo que o nível basal de fator VIII do paciente é < 1% do normal):

1. Uma dose de 1750UI de Advate administrado a um paciente de 70Kg deve ser esperado um resultado

no pico do aumento do fator VIII pós-infusão de 1750UI X {[2UI/dL] / [UI/Kg]} / [70Kg] =

50UI/dL (50% do normal).

2. Um pico de nível de 70% é requerido em uma criança de 40Kg. Nesta situação, a dose apropriada

seria 70UI/dL {[2UI/dL] / [UI/Kg]} X 40Kg = 1400UI.

3. Embora a dose possa ser estimada pelos cálculos acima, é altamente recomendado que, sempre que

possível, testes laboratoriais apropriados incluindo ensaios periódicos de atividade do fator VIII

sejam realizados.

Pacientes podem variar nas suas respostas clínicas e farmacocinéticas (p. ex.: meia-vida, recuperação “in

vivo”) ao Advate.

Sob certas circunstâncias (p. ex.: presença de um inibidor de título baixo) doses maiores que as doses

recomendadas podem ser necessárias.

Se o sangramento não é controlado com a dose recomendada, o nível plasmático do fator VIII deve ser

determinado e uma dose suficiente de Advate deve ser administrada para alcançar a resposta clínica

satisfatória.

Pacientes com inibidores

Em pacientes com inibidores de alto título anti-fator VIII, a terapia com Advate pode não ser eficaz e outras

opções terapêuticas devem ser consideradas.

Pacientes devem ser avaliados para o desenvolvimento de inibidores de fator VIII, caso os níveis de atividade

plasmática do fator VIII esperados não sejam alcançados, ou caso o sangramento não seja controlado com

uma dose apropriada.

Dose recomendada – Prevenção e controle de episódios hemorrágicos

Tabela 1

Guia para Advate - níveis plasmáticos alvo para prevenção e controle de episódios hemorrágicos

Grau de hemorragia

Pico requerido de atividade de

fator VIII pós-infusão no sangue

(como % do normal ou UI/dL)

Frequência da infusão

Hemartrose precoce, episódio

hemorrágico muscular ou

episódio hemorrágico oral leve

20 – 40

Repetir as infusões a cada 12 a 24 horas

(8 a 24 horas para pacientes com menos

de 6 anos) por pelo menos 1 dia, até o

episódio hemorrágico ser resolvido

(conforme indicado pela dor) a

cicatrização da lesão.

Hemartrose, episódio

hematoma mais extenso

30 – 60

de 6 anos) por 3 dias ou mais até a dor e a

limitação motora cessar.

Episódios hemorrágicos que

ameaçam a vida tais como injúria

na cabeça, episódio hemorrágico

na garganta ou dor abdominal

intensa

60 – 100

de 6 anos) até que a resolução do

episódio hemorrágico tenha ocorrido.

Para a profilaxia de longo prazo do sangramento em pacientes com hemofilia A grave, as doses usuais são de

20 a 40UI de fator VIII por Kg de peso corpóreo em intervalos de 2 a 3 dias. Em paciente com menos de 6

anos, recomenda-se doses de 20 a 50UI de fator VIII por Kg de peso corpóreo 3 a 4 vezes por semana.

Altas doses (40 a 100UI/Kg) podem ser utilizadas para proteção durante longos períodos de tempo (finais de

semana).

Dose recomendada – Prevenção e controle de episódios hemorrágicos antes ou durante cirurgia

Tabela 2

Guia para Advate - níveis plasmáticos alvo para monitoramento durante cirurgia

Tipo de Procedimento

fator VIII pós-infusão no

sangue (como % do normal ou

UI/dL)

Cirurgia de pequeno porte

incluindo extração dentária

60 - 100

Fornecer uma infusão em bolus simples

começando dentro de 1 hora da

operação com dosagem adicional

opcional a cada 12 a 24 horas como

necessário para controlar o

sangramento. Para procedimentos

dentários, terapia adjuvante pode ser

considerada.

Cirurgia de grande porte

80 – 120

(pré e pós-operatório)

Para reposição como infusão em bolus,

repetir as infusões a cada 8 a 24 horas (6

a 24 horas para pacientes com menos de

6 anos) dependendo do nível desejado

de fator VIII e estado de cicatrização da

ferida.

Resumo do perfil de segurança

Durante os estudos clínicos com Advate, um total de 93 reações adversas (ADRs) foi apresentado em 45 dos

418 pacientes tratados. Os efeitos colaterais associadas com o maior número de pacientes foram inibidores do

fator VIII, dor de cabeça e febre. Do total de 93 efeitos colaterais com relação causal com Advate, nenhum foi

observado em recém-nascidos, 30 foram relatados em 20/60 crianças pequenas, 7 em 3/68 crianças, 10 em

5/38 adolescentes e 46 em 17/147 adultos.

Frequência de efeitos colaterais em estudos clínicos e em notificações espontâneas

As seguintes frequências são utilizadas para avaliar as reações adversas:

Muito comum: >1/10

Comum: >1/100 e <1/10

Incomum: >1/1000 e <1/100

Rara: >1/10 000 e <1/1000

Muito rara: (<1/10 000)

Desconhecido: a frequência não pode ser estimada com os dados disponíveis.

Reação adversa Frequência

Infecções gripe, inflamação na laringe Incomum

Sistemas circulatório e linfático inibição do fator VIII Comum

linfangite Incomum

Coração palpitações Incomum

Sistema imunológico reação anafilática,

hipersensibilidade, inchaço na

face

Desconhecido

Sistema nervoso dor de cabeça Comum

vertigem, alteração do paladar,

enxaqueca, capacidade restrita de

memória, tremor, desmaio

Incomum

Olhos inflamação ocular Incomum

Vasos rubor, hematoma, palidez Incomum

Sistema respiratório falta de ar Incomum

Distúrbios gastrointestinais diarreia, náusea, dor abdominal

superior, vômito

Pele hiper-hidrose, coceira, erupção

cutânea, urticária

Distúrbios gerais e reações no

local de aplicação

febre Comum

dor torácica, desconforto torácico,

inchaço periférico, calafrios,

sensação anormal, hematoma no

local da punção vascular

reação no local da injeção, fadiga,

mal-estar

Investigações hematócrito reduzido,

anormalidades laboratoriais, fator

de coagulação VIII reduzido,

monócitos aumentados (a queda

inesperada dos níveis do fator de

coagulação VIII ocorreu no pós-

operatório [10º – 14º dia pós-

operatório] em pacientes com

infusão contínua de Advate. A

coagulação sanguínea foi mantida

durante todo o tempo e tanto o

nível plasmático de fator VIII

quanto a taxa de liberação

retornaram aos valores adequados

no 15º dia pós-operatório. Após o

final da infusão contínua, foram

realizados testes com os

inibidores do fator VIII, que se

mostraram negativos no final do

estudo)

aumento do número de

granulócitos eosinófilos

Lesões, intoxicações e

complicações de procedimentos

relacionados

complicações após o tratamento,

hemorragia após o tratamento,

reação no local de administração

Descrição de efeitos colaterais individuais

Desenvolvimento de inibidores

Em um estudo não controlado concluído, formado por 16 de 45 (35,6 %) pacientes não tratados anteriormente

com hemofilia A grave (fator VIII de coagulação < 1 %) após no mínimo 25 dias de exposição aos inibidores

de FVIII: 7 indivíduos (15,6 %) desenvolveram inibidores de alto título e 9 (20 %) de baixo título, um dos

quais foi classificado como inibidor transitório.

Neste estudo, os fatores de risco para a formação de inibidores foram, por exemplo, etnia não caucasiana,

ocorrência frequente de inibidores na família, e tratamento intensivo com doses elevadas nos primeiros 20

dias de exposição. Nos 20 indivíduos, não ocorreram inibidores naqueles que não apresentaram riscos

acrescidos.

A antigenicidade neonatal de Advate foi avaliada em pacientes previamente tratados. Em estudos clínicos

com 276 pacientes que receberam Advate, incluindo crianças (idade: ≤ 2 anos até < 12 anos), adolescentes (≤

12 anos até < 16 anos) e adultos (idade: ≥ 16 anos) com diagnóstico de hemofilia A grave a moderada (FVIII

≤ 2 %) e exposição prévia a concentrados de fator VIII (≥ 150 dias em adultos e crianças mais velhas e > 50

dias em crianças com idade < 6 anos), apenas um indivíduo apresentou um título baixo de inibidor após uma

exposição diária ao Advate de 26 dias (2,4 UB no ensaio Bethesda modificado). Os testes de inibidor

subsequentes neste indivíduo após sua saída do estudo foram negativos.

Reações a resíduos relacionados à produção

A resposta imunológica dos indivíduos aos traços de proteínas contaminantes foi analisada através da

investigação dos títulos de anticorpos contra estas proteínas, parâmetros laboratoriais e efeitos colaterais

relatados. Dos 182 indivíduos tratados e testados quanto aos anticorpos contra as proteínas das células CHO,

três apresentaram uma tendência ascendente estatisticamente significativa dos títulos na análise de regressão

linear. Quatro destes pacientes apresentaram picos sustentados ou pontos transitórios. Um indivíduo

apresentou tanto uma tendência ascendente estatisticamente significativa quanto um pico sustentado dos

níveis de anticorpos contra a proteína das células CHO; por outro lado, não ocorreram outros sinais ou

sintomas sugestivos de uma reação alérgica ou de hipersensibilidade. Dos 182 indivíduos tratados e testados

quanto aos anticorpos contra a IgG murina, 10 apresentaram uma tendência ascendente estatisticamente

significativa dos títulos na análise de regressão linear. Dois dos pacientes apresentaram um pico sustentado ou

um ponto transitório. Um indivíduo apresentou tanto uma tendência ascendente estatisticamente significativa

quanto um pico sustentado dos níveis de anticorpos contra a IgG murina. Em quatro dos indivíduos foram

relatados eventos isolados de urticária, coceira, erupção cutânea e contagem elevada de granulócitos

eosinófilos em diversas exposições repetidas ao produto dentro do enquadramento do estudo.

Reações de hipersensibilidade

As reações de hipersensibilidades do tipo alérgicas, incluindo a anafilaxia, se manifestam na forma de

vertigem, formigamentos, erupção cutânea, vermelhidão, inchaço na face, urticária e coceira.

Crianças e adolescentes

Exceto pelo desenvolvimento de inibidores em pacientes pediátricos previamente não tratados (PUPs) e

complicações relacionadas ao cateter, diferenças específicas por idade nas ADRs não foram observadas nos

estudos clínicos.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.