Bula do Alprazolam produzido pelo laboratorio Aché Laboratórios Farmacêuticos S.a.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
ALPRAZOLAM
Aché Laboratórios Farmacêuticos
Comprimidos
0,5 mg, 1,0 mg e 2,0 mg
Alprazolam_BU_VPS 04 RDC 47
MODELO DE BULA – Versão para o profissional de saúde
Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009
alprazolam
Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999
APRESENTAÇÕES
Comprimidos de 0,5 mg, 1,0 mg ou 2,0 mg. Embalagem com 30 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS DE IDADE
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido de alprazolam 0,5 mg contém:
alprazolam..............................................................................................................0,5 mg
Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, docusato de sódio,
estearato de magnésio e corante amarelo FDC n° 6 laca.
Cada comprimido de alprazolam 1,0 mg contém:
alprazolam..............................................................................................................1,0 mg
estearato de magnésio, corante azul FDC n° 1 laca e corante vermelho FDC n° 3 laca.
Cada comprimido de alprazolam 2,0 mg contém:
alprazolam..............................................................................................................2,0 mg
Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, docusato de sódio e
estearato de magnésio.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Alprazolam é indicado no tratamento de transtornos de ansiedade.
Alprazolam não deve ser administrado como substituição do tratamento apropriado de psicose.
Os sintomas de ansiedade podem variavelmente incluir: ansiedade, tensão, medo, apreensão,
intranquilidade, dificuldades de concentração, irritabilidade, insônia e/ou hiperatividade neurovegetativa,
resultando em manifestações somáticas variadas.
Alprazolam também é indicado no tratamento dos transtornos de ansiedade associados com outras
manifestações, como a abstinência ao álcool.
Alprazolam também está indicado no tratamento do transtorno do pânico, com ou sem agorafobia, cuja
principal característica é a crise de pânico não esperada, um ataque súbito de apreensão intensa, medo ou
terror.
Estudos Clínicos
Transtornos de Ansiedade
Alprazolam foi comparado ao placebo em estudos duplo-cegos (doses de até 4 mg/dia) em pacientes com
um diagnóstico de ansiedade ou ansiedade associada a sintomas de depressão. Alprazolam foi
significativamente melhor do que o placebo para cada período de avaliação destes estudos de 4 semanas,
conforme a observação de vários instrumentos psicométricos, como a Escala de Impressão Clínica Global
do Médico, Escala de Hamilton de Ansiedade, Escala de Impressão Clínica Global do Paciente e Escala
de Auto-avaliação dos Sintomas.
Transtorno do Pânico
Três estudos de curto prazo (de até 10 semanas), duplo-cegos, controlados por placebo, dão suporte ao
uso de alprazolam no tratamento do transtorno de pânico, conforme diagnóstico estabelecido utilizando-se
o critério do DSM-III-R para este transtorno.
A dose média de alprazolam foi de 5-6 mg/dia em dois destes estudos, e as doses foram fixadas em 2 e 6
mg/dia no terceiro estudo. Em todos os estudos clínicos, alprazolam foi superior ao placebo na variável
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definida como o número de pacientes com nenhum ataque de pânico (37 a 83% dos pacientes alcançaram
este critério), bem como na variável sobre o escore de melhora global. Em dois destes estudos, alprazolam
foi superior ao placebo na mudança do número de ataques de pânico por semana em comparação à linha
de base (que variou de 3,3 a 5,2) e também na escala de fobia. Um terceiro subgrupo de pacientes que
melhoraram com alprazolam durante o tratamento de curto prazo continuou em um estudo aberto de até 8
meses, sem perda aparente do benefício do medicamento.
Referências bibliográficas:
ELIE, R.; LAMONTAGNE, Y. Alprazolam and Diazepam in the Treatment of Generalized Anxiety.
Journal of Clinical Psychopharmacology, v. 4, n. 3, 1984.
ANDERSCH et al. Efficacy and safety of alprazolam, imipramine and placebo in treating panic disorder.
A Scandinavian multicenter study. Acta Psychiatrica Scandinavica, v. 83, n. 365, p. 18-27, 1984.
SHEEHAN, D. V.; RAJ, A. B.; HARNETT-SHEEHAN, K.; SOTO, S.; KNAPP, E. The relative efficacy
of high-dose buspirone and alprazolam in the treatment of panic disorder: a double-blind placebo-
controlled study.
Acta Psychiarica Scandinavica, v. 88, n.1, p. 1-11.
LYDIARD, R.; LESSER, I; BALLENGER, J; RUBIN, R.; LARAIA, M.; DUPONT, R. A Fixed-Dose
Study of Alprazolam 2 mg, Alprazolam 6 mg, and Placebo in Panic Disorder. Journal of Clinical
Psychopharmacology, v. 12, n. 2, 1992.
Propriedades Farmacodinâmicas
Este medicamento contém alprazolam, de nome químico 8-cloro-1-metil-6-fenil-4H-s-triazolo-(4,3-alfa)
(1,4) benzodiazepina, triazolo análogo da classe de 1,4-benzodiazepínicos que atuam no sistema nervoso
central.
Esses fármacos, presumivelmente, exercem seus efeitos através da ligação com receptores estéreo-
específicos em vários locais no sistema nervoso central. O mecanismo de ação exato é desconhecido.
Clinicamente, todos os benzodiazepínicos causam um efeito depressor, relacionado com a dose, que varia
de um comprometimento leve do desempenho de tarefas à hipnose.
Propriedades Farmacocinéticas
Após a administração oral, o alprazolam é rapidamente absorvido. Os picos de concentração plasmática
ocorrem em 1 a 2 horas após a administração. As concentrações plasmáticas são proporcionais às doses
administradas; dentro do intervalo posológico de 0,5 mg a 3,0 mg, foram observados picos de 8,0 a 37
ng/mL. Com a utilização de uma metodologia de ensaio específico, foi observado que a meia-vida de
eliminação plasmática média do alprazolam é de aproximadamente 11,2 horas (variando entre 6,3 – 26,9
h) em adultos saudáveis.
Os metabólitos predominantes são alfa-hidroxi-alprazolam e uma benzofenona derivada do alprazolam. A
atividade biológica do alfa-hidroxi-alprazolam é aproximadamente metade da atividade biológica do
alprazolam. O metabólito benzofenona é essencialmente inativo. Os níveis plasmáticos desses metabólitos
são extremamente baixos, o que impede a descrição precisa da farmacocinética. Entretanto, suas meias-
vidas parecem ter a mesma ordem de magnitude que a do alprazolam. O alprazolam e seus metabólitos
são excretados principalmente através da urina.
A capacidade do alprazolam de induzir os sistemas de enzimas hepáticas em humanos ainda não foi
determinada. Entretanto, essa não é uma propriedade dos benzodiazepínicos em geral. Além disso, o
alprazolam não afetou os níveis plasmáticos de protrombina ou varfarina em voluntários do sexo
masculino que receberam a varfarina sódica por via oral.
In vitro, a ligação do alprazolam às proteínas séricas humanas é de 80%.
Foram relatadas alterações na absorção, distribuição, metabolismo e excreção dos benzodiazepínicos em
uma variedade de doenças, incluindo alcoolismo, insuficiência hepática e insuficiência renal. Também
foram demonstradas alterações em pacientes geriátricos. Em indivíduos idosos sadios, foi observado que
a meia-vida média do alprazolam é de 16,3 horas (variando de 9,0 – 26,9 horas; n=16), comparado a 11,0
horas (variando de 6,6 – 15,8 horas; n=16) em indivíduos adultos sadios. Em pacientes com doença
alcoólica do fígado, a meia-vida do alprazolam variou de 5,8 – 65,3 horas (média de 19,7 horas; n=17);
quando comparado a 6,3 – 26,9 horas em indivíduos sadios (média: 11,4 horas; n=17). Em um grupo de
indivíduos obesos a meia-vida do alprazolam variou entre 9,9 e 40,4 horas (média de 21,8 horas; n=12);
quando comparado a indivíduos sadios, cuja variação foi de 6,3 – 15,8 horas (média de 10,6 horas, n=12).
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Devido à semelhança com outros benzodiazepínicos, presume-se que o alprazolam atravesse a placenta e
seja excretado pelo leite materno.
Dados de segurança pré-clínica
Mutagênese, Carcinogênese, Fertilidade e Efeitos Oculares
O alprazolam não foi mutagênico no teste de micronúcleo em ratos em doses de até 100 mg/kg, que é
uma dose 500 vezes a dose diária máxima de 10 mg/dia recomendada para humanos. O alprazolam
também não foi mutagênico no ensaio de eluição alcalina/lesão de DNA ou ensaio de Ames.
Não foram observadas evidências de potencial carcinogênico nos estudos de bioensaio de 2 anos do
alprazolam em ratos que receberam doses de até 30 mg/kg/dia (150 vezes a dose diária máxima
recomendada para humanos
- 10 mg/dia) e em camundongos que receberam doses de até 10 mg/kg/dia (50 vezes a dose diária máxima
recomendada para seres humanos).
O alprazolam não produziu comprometimento da fertilidade em ratos em doses de até 5 mg/kg/dia, que
são 25 vezes a dose diária máxima de 10 mg/dia recomendada para humanos.
Quando ratos foram tratados oralmente com alprazolam, 3, 10 e 30 mg / kg / dia (15 a 150 vezes a dose
humana máxima recomendada diária de 10 mg / dia) por dois anos, uma tendência para um aumento da
dose relacionados no número de catarata (feminino) e vascularização (machos) foi observada. Estas
lesões não aparecem até depois de 11 meses de tratamento.
Alprazolam é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a esse fármaco, a outros
benzodiazepínicos ou a qualquer componente do produto, e em pacientes portadores de miastenia gravis
ou glaucoma de ângulo estreito agudo.
Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos de idade.
Gerais
Recomenda-se atenção especial no tratamento de pacientes com insuficiência renal ou hepática.
Habituação e dependência emocional/física podem ocorrer com benzodiazepínicos, inclusive com
alprazolam.
Assim como com todos os benzodiazepínicos, o risco de dependência aumenta com doses maiores e
utilização em longo prazo, e é ainda maior em pacientes com história de alcoolismo ou abuso de drogas.
Sintomas de abstinência ocorreram após diminuição rápida ou descontinuação abrupta de
benzodiazepínicos, inclusive de alprazolam. Esses sintomas podem variar de leve disforia e insônia a uma
síndrome mais importante, que pode incluir cãibras musculares e cólicas abdominais, vômitos, sudorese,
tremores e convulsões.
Adicionalmente, crises epilépticas ocorreram com a diminuição rápida ou descontinuação abrupta do
tratamento com alprazolam (vide item 8 - Posologia e Modo de Usar – Descontinuação do Tratamento).
Transtornos do pânico têm sido associados a transtornos depressivos maiores primários e secundários e a
relatos aumentados de suicídio entre pacientes não tratados. Dessa forma, deve-se ter cautela quando
doses mais altas de alprazolam forem utilizadas no tratamento de pacientes com transtornos do pânico, a
exemplo do que ocorre no tratamento de pacientes deprimidos com fármacos psicotrópicos ou naqueles
em que há razões para se presumir planos ou pensamentos suicidas ocultos.
A administração a pacientes suicidas ou gravemente deprimidos deve ser realizada com as devidas
precauções e com a prescrição de doses apropriadas.
Episódios de hipomania e mania têm sido relatados em associação com o uso de alprazolam em pacientes
com depressão.
A utilização de alprazolam não foi estabelecida em certos tipos de depressão (vide item 1 - Indicações).
Se alprazolam for combinado a outros agentes psicotrópicos ou anticonvulsivantes, deve-se considerar
cuidadosamente a farmacologia dos agentes a serem empregados, particularmente, tratando-se de agentes
que possam potencializar a ação dos benzodiazepínicos (vide item 6 - Interações Medicamentosas).
O médico deve reavaliar periodicamente a utilidade do medicamento para cada paciente.
Alprazolam não deve ser empregado como substituto ao tratamento adequado para psicose (vide item 1 -
Indicações).
Os pacientes devem ser advertidos para não ingerirem simultaneamente bebidas alcoólicas e outros
fármacos depressores do sistema nervoso central durante o tratamento com alprazolam (vide item 6 –
Interações Medicamentosas).
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Uso durante a Gravidez
Os dados relacionados à teratogenicidade e aos efeitos sobre o desenvolvimento e o comportamento pós-
natais após tratamento com benzodiazepínicos são inconsistentes. Existem evidências de alguns estudos
iniciais com outros membros da classe dos benzodiazepínicos em que a exposição in utero pode estar
associada a malformações. Estudos posteriores com fármacos da classe dos benzodiazepínicos não
forneceram evidência clara de qualquer tipo de defeito. Há descrições de crianças expostas a
benzodiazepínicos durante o fim do terceiro trimestre de gestação ou durante o parto que apresentaram
tanto a síndrome da criança hipotônica (floppy infant syndrome) quanto sintomas neonatais de retirada do
fármaco. Se alprazolam for utilizado durante a gravidez, ou se a paciente engravidar enquanto estiver
utilizando alprazolam, ela deve ser informada do dano potencial ao feto.
Alprazolam é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este
medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Uso durante a Lactação
As concentrações de benzodiazepínicos, inclusive de alprazolam, são baixas no leite materno. No entanto,
não se deve amamentar durante a utilização de alprazolam.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas
Os pacientes devem ser advertidos sobre o uso de alprazolam durante a condução de veículos ou iniciar
outras atividades perigosas até que seja provado que eles não se tornem debilitados ao receber o
medicamento.
Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade
e atenção podem estar prejudicadas.
Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco
A segurança e a eficácia de alprazolam em indivíduos com menos de 18 anos de idade não foram
estabelecidas.
Recomenda-se cautela ao tratar pacientes com alteração de função renal ou hepática.
Os pacientes idosos são mais sensíveis aos efeitos dos benzodiazepínicos. Eles apresentam elevadas
concentrações plasmáticas de alprazolam devido à redução do clearance do medicamento quando
comparado à população jovem que recebeu a mesma dose. Recomenda-se que a dose seja limitada à
menor dose eficaz para evitar o desenvolvimento de ataxia ou hipersedação, que pode ser um problema
Os benzodiazepínicos, incluindo o alprazolam, produzem efeitos depressores aditivos do sistema nervoso
central, quando coadministrados com álcool ou outros fármacos que produzem depressão do sistema
nervoso central.
Podem ocorrer interações farmacocinéticas quando alprazolam é administrado com fármacos que
interferem no seu metabolismo. Compostos que inibem determinadas enzimas hepáticas (particularmente
o citocromo P450 3A4) podem aumentar a concentração de alprazolam e acentuar sua atividade. Os dados
obtidos a partir de estudos clínicos com alprazolam, estudos in vitro com alprazolam e estudos clínicos
com fármacos metabolizados similarmente ao alprazolam mostram interações de variados graus e
possibilidade de interação com alprazolam para uma quantidade de fármacos. Baseando-se no grau de
interação e no tipo de dados disponíveis, recomenda-se o seguinte:
- a coadministração de alprazolam com cetoconazol, itraconazol e outros antifúngicos azólicos não é
recomendada;
- recomenda-se cautela e consideração de redução da dose quando alprazolam é coadministrado com
nefazodona, fluvoxamina e cimetidina;
- também se recomenda cautela quando alprazolam é coadministrado com fluoxetina, propoxifeno,
anticoncepcionais orais, diltiazem, ou antibióticos macrolídeos como eritromicina e troleandomicina;
- as interações envolvendo inibidores da protease do HIV (por exemplo, ritonavir) e alprazolam são
complexas e dependentes do tempo. Baixas doses de ritonavir resultaram em grande alteração do
clearance de alprazolam, prolongaram sua meia-vida de eliminação e aumentaram seus efeitos clínicos.
No entanto, sob exposição prolongada ao ritonavir, a CYP3A compensou essa inibição. Essa interação
torna necessário um ajuste de dose ou descontinuação do alprazolam.
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- Aumento nas concentrações de digoxina tem sido reportado quando alprazolam é administrado,
especialmente em idosos (> 65 anos de idade). Pacientes que recebem alprazolam e digoxina devem
portanto ser monitorados em relação à sinais e sintomas relacionados à toxicidade da digoxina.
Alprazolam comprimidos deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C), protegido da
luz e umidade.
Alprazolam 0,5 mg, 1,0 mg e 2,0 mg podem ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Características físicas e organolépticas do produto:
Alprazolam 0,5 mg: Comprimido redondo, laranja, liso em ambas as faces.
Alprazolam 1,0 mg: Comprimido redondo, lilás, liso em uma das faces e vinco na outra.
Alprazolam 2,0 mg: Comprimido redondo, branco, liso em uma face e gravação na outra.
Cada comprimido de 0,5 mg, 1,0 mg e 2,0 mg de alprazolam contém o equivalente a 0,5 mg, 1,0 mg e 2,0
mg de alprazolam, respectivamente.
Uso em Adultos
A dose ótima de alprazolam deve ser individualizada com base na gravidade dos sintomas e na resposta
individual do paciente. A dose habitual (vide quadro) é suficiente para as necessidades da maioria dos
pacientes. Nos pacientes que requeiram doses mais elevadas, essas devem ser aumentadas com cautela, a
fim de evitar reações adversas. Em geral, os pacientes que não tenham sido previamente tratados com
medicamentos psicotrópicos necessitarão de doses menores que aqueles previamente tratados com
tranquilizantes menores, antidepressivos ou hipnóticos.
Uso em Crianças
A segurança e a eficácia de alprazolam em indivíduos com menos de 18 anos de idade não foram
estabelecidas.
Uso em Pacientes Idosos ou Debilitados
Recomenda-se usar a menor dose eficaz para os pacientes idosos ou debilitados para evitar sedação
excessiva ou ataxia (vide quadro).
Duração do Tratamento
Os dados disponíveis corroboram a utilização da medicação por até 6 meses para transtornos ansiosos e
por até 8 meses no tratamento dos transtornos de pânico.
Descontinuação do Tratamento
Para descontinuar o tratamento com alprazolam, a dose deve ser reduzida lentamente, conforme prática
médica adequada. É sugerido que a dose diária de alprazolam seja reduzida em não mais que 0,5 mg a
cada 3 dias. Alguns pacientes podem necessitar de redução de dose ainda mais lenta (vide item 5 -
Advertências e Precauções).
Dosagem Recomendada
Indicação Dose inicial* Limites da dose habitual
Transtornos de
ansiedade
0,25 mg a 0,5 mg,
administrados 3 vezes ao
dia
0,5 mg a 4,0 mg ao dia, administrados em doses
divididas.
Transtorno do pânico 0,5 mg a 1,0 mg antes de
dormir ou 0,5 mg,
A dose deve ser ajustada à resposta do paciente.
Os ajustes de dose devem ser aumentados no
máximo 1 mg a cada 3 ou 4 dias. Com alprazolam,
doses adicionais podem ser acrescentadas até que
seja alcançada uma posologia de 3 ou 4 vezes
diariamente.
A dose média em um grande estudo multi-clínico foi
5,7 ± 2,27 mg, com pacientes necessitando,
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ocasionalmente, de um máximo de 10 mg
Pacientes geriátricos
ou na presença de
condições
debilitantes
0,25 mg administrados 2
ou 3 vezes ao dia
0,5 mg a 0,75 mg ao dia, administrados em doses
divididas; podem ser gradualmente aumentadas se
necessário e tolerado.
*Se ocorrerem efeitos colaterais, a dose deve ser diminuída.
Este medicamento não deve ser mastigado.
Dose Omitida
Caso o paciente esqueça de utilizar alprazolam no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar.
Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose
esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar
doses esquecidas.
O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
0538265/13-3
GENÉRICO - Inclusão Inicial de
Texto de Bula – RDC 60/12