Bula do Amaryl produzido pelo laboratorio Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
AMARYL
(glimepirida)
Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.
Comprimidos
1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg e 6 mg
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Esta bula sofreu aumento de tamanho para adequação a legislação vigente da ANVISA. Esta bula é
continuamente atualizada. Favor proceder a sua leitura antes de utilizar o medicamento.
AMARYL®
glimepirida
APRESENTAÇÕES
Comprimidos 1 mg: embalagem com 30.
Comprimidos 2 mg: embalagem com 30.
Comprimidos 3 mg: embalagem com 30.
Comprimidos 4 mg: embalagem com 30.
Comprimidos 6 mg: embalagem com 30.
USO ORAL. USO ADULTO.
COMPOSIÇÃO
AMARYL 1 mg:
Cada comprimido contém 1 mg de glimepirida.
Excipientes: lactose monoidratada, amidoglicolato de sódio, povidona K25, celulose microcristalina, estearato de
magnésio e óxido férrico vermelho.
AMARYL 2 mg:
Cada comprimido contém 2 mg de glimepirida.
magnésio, óxido férrico amarelo e indigotina laca de alumínio.
AMARYL 3 mg:
Cada comprimido contém 3 mg de glimepirida.
magnésio e óxido férrico amarelo.
AMARYL 4 mg:
Cada comprimido contém 4 mg de glimepirida.
Excipiente: lactose monoidratada, amidoglicolato de sódio, povidona K25, celulose microcristalina, estearato de
magnésio e indigotina laca de alumínio.
AMARYL 6 mg:
Cada comprimido contém 6 mg de glimepirida.
magnésio e laca alumínio amarelo envelhecido.
AMARYL é indicado para o tratamento oral de diabetes mellitus não insulino-dependente (Tipo 2 ou diabetes do
adulto), quando os níveis de glicose não podem ser adequadamente controlados por meio de dieta alimentar,
exercícios físicos e redução de peso.
AMARYL pode ser associado a outros antidiabéticos orais que não estimulam a secreção de insulina.
AMARYL pode ser associado à metformina quando os níveis glicêmicos não podem ser adequadamente
controlados por meio de dieta alimentar, exercícios físicos e uso de AMARYL ou metformina em monoterapia.
AMARYL também pode ser utilizado em associação com insulina (vide “Posologia”).
A glimepirida é um agente de primeira geração para o tratamento de pacientes com diabetes mellitus não
insulino-dependentes (DMNID), que não tiveram sucesso de resposta adequada à dieta e aos exercícios. Assim
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como a metformina, a glimepirida reduz a glicose do jejum em cerca de 60 mg/dL e a hemoglobina glicosilada
em 1,5 a 2,0%. O uso de glimepirida 1 a 8 mg por dia provocou reduções dose-dependentes nas concentrações da
glicose sanguínea do jejum e pós-prandial. Esses efeitos se mantiveram por mais de 2 anos, quando a glimepirida
era usada em monoterapia (Anon, 1995a; Higgins, 1995a). A glimepirida pode ser usada em combinação com
metformina ou com insulina se um controle glicêmico adequado não for atingido com a glimepirida em
monoterapia (Anon, 1995a).
Monoterapia
A monoterapia com glimepirida proporcionou um controle adequado da glicose sanguínea em pacientes com
diabetes mellitus (DM) tipo 2 precocemente diagnosticados. Em um estudo aberto, prospectivo, randomizado, 14
homens (entre 32 e 75 anos) com diabetes tipo 2 precocemente diagnosticados (glicose plasmática no jejum-GPJ
maior ou igual a 140 mg/dL) receberam glimepirida 2 mg uma vez ao dia pela manhã por 24 semanas. A
dosagem era aumentada em 1 mg a cada 2 semanas até um máximo de 8 mg. Voluntários sadios com idades
semelhantes (n=10) sem história familiar de DM serviu como grupo controle. Uma redução significativa na GPJ
reduziu significativamente com o tratamento com glimepirida (252 ± 13 mg/dL para 113 ± 4 mg/dL, p < 0,01;
controle: 95 ± 2 mg/dL). O tratamento foi bem tolerado (Kabadi & Kabadi, 2004).
Em outro estudo, glimepirida 1 a 8 mg ao dia foi mais eficaz do que o placebo para o controle do diabetes
mellitus não insulino-dependente (Schade et al, 1998). Neste estudo multicêntrico, pararelo, dose-titulado, 249
pacientes foram designados randomicamente ao tratamento cego com placebo ou glimepirida 1 mg com titulação
a 8mg, se necessário. A dose permaneceu a mesma durante as 14 próximas semanas do estudo. Os níveis médios
de glicose plasmática no jejum (p menos que 0,01) e a hemoglobina glicosilada média (p menos que 0,001) foi
significativamente menor em pacientes recebendo glimepirida versus placebo. No final do estudo, 69% dos
pacientes tratados com glimepirida atingiram uma hemoglobina glicosilada menor que 7,2%, comparada a 32%
dos pacientes tratados com placebo. Efeitos adversos foram relatados em 11 e 9% dos pacientes tratados com
glimepirida e placebo, respectivamente; tontura, astenia e dor de cabeça ocorreram com a glimepirida, mas não
houve nenhuma ocorrência de hipoglicemia laboratorial relatada. Pacientes tratados com placebo relataram
sintomas de hiperglicemia.
A administração de glimepirida uma vez ao dia foi tão eficaz quanto à administração duas vezes ao dia em
pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Neste estudo cruzado de 14 semanas (n=161), pacientes foram
selecionados randomicamente a receber glimepirida 3mg duas vezes por semana ou glimepirida 6mg ao dia por 4
semanas. Uma redução estatisticamente significativa na concentração média de glicose em 24 h (p=0,018)
comparada ao início do estudo ocorreu em pacientes recebendo glimepirida 3mg duas vezes ao dia; contudo, a
diferença foi pequena. Os efeitos adversos foram comparáveis aos do placebo em ambos os grupos de tratamento
(Sonnerberg et al, 1997).
A glimepirida 4 e 8 mg foi mais eficaz do que a glimepirida 1 mg (p < 0,001) ou o placebo (0,001) na redução
dos níveis de glicose pós-prandial e do jejum e da hemoglobina glicosilada (Goldberg et al, 1996). Hipoglicemia
sintomática foi o único efeito adverso que ocorreu em mais de 5% dos pacientes. Este estudo foi conduzido em
pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e com uma duração média da doença de 5 a 7 anos. Todos os pacientes
pararam os tratamentos que não eram apenas a dieta por 3 semanas e então foram randomizados a placebo ou
glimepirida 1, 4 ou 8mg. O período de tratamento foi de 14 semanas. Os resultados confirmam que a dosagem
mínima é 1 mg e que a resposta é dose-dependente.
Farmacodinâmica
Mecanismo de ação
Tanto em pessoas saudáveis quanto em pacientes com diabetes mellitus Tipo 2, a glimepirida diminui as
concentrações sanguíneas da glicose, principalmente pela estimulação da secreção de insulina pelas células beta
do pâncreas. Este efeito está baseado predominantemente no aumento da resposta das células beta do pâncreas ao
estímulo fisiológico da glicose. Ao mesmo tempo em que promove uma redução equivalente da glicemia, a
administração de baixas doses de glimepirida em animais e voluntários sadios leva à liberação de menores
quantidades de insulina comparativamente a glibenclamida. Este fato sugere a existência de efeitos
extrapancreáticos (sensibilização à insulina e mimetismo da insulina) da glimepirida.
Adicionalmente, quando comparada às outras sulfonilureias, a glimepirida apresenta menor efeito sobre o
sistema cardiovascular. A glimepirida reduz a agregação plaquetária (dados de estudos in vitro e em animais) e
promove uma redução marcante na formação de placas ateroscleróticas (dados de estudos em animais).
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Secreção de insulina: Como todas as sulfonilureias, a glimepirida regula a secreção de insulina através da
interação com os canais de potássio sensíveis à ATP presentes na membrana da célula beta. Contrariamente às
outras sulfonilureias, a glimepirida liga-se especificamente à proteína 65 kDa, localizada na membrana da célula
beta. Esta interação da glimepirida com sua proteína ligadora determina a probabilidade do canal de potássio
sensível a ATP permanecer aberto ou fechado.
A glimepirida fecha o canal de potássio, o que induz a despolarização da célula beta e resulta na abertura do
canal de cálcio sensível à voltagem e, consequentemente, no influxo de cálcio para o interior da célula.
Finalmente, o aumento da concentração intracelular de cálcio ativa a secreção da insulina por meio da exocitose.
A glimepirida se associa e se dissocia da proteína ligadora muito mais rápida e frequentemente do que a
glibenclamida. Acredita-se que a característica alta taxa de associação/dissociação da glimepirida à proteína
ligadora é responsável pelo seu pronunciado efeito de sensibilização à glicose e pelo efeito de proteção da célula
beta contra a dessensibilização e exaustão prematura.
- Efeito de sensibilização à insulina: A glimepirida aumenta a ação normal da insulina sobre a absorção
periférica de glicose (dados de estudos em humanos e animais).
- Efeitos de mimetismo da insulina: A glimepirida mimetiza a ação da insulina na absorção periférica de glicose
e produção hepática de glicose.
A absorção periférica de glicose ocorre pelo seu transporte para o interior das células musculares e lipídicas. A
glimepirida aumenta diretamente o número de moléculas de glicose transportadas pela membrana plasmática das
células musculares e lipídicas. O aumento do influxo de glicose leva à ativação da fosfolipase C
glicosilfosfatidilinositol-específica. Como resultado, os níveis celulares de AMPc diminuem, causando redução
da atividade da proteína quinase A, que, por sua vez, estimula o metabolismo da glicose.
A glimepirida inibe a produção hepática de glicose por meio do aumento da concentração de frutose-2,6-
bifosfato, que inibe a gliconeogênese.
- Efeitos sobre a agregação plaquetária e formação de placas ateroscleróticas: A glimepirida reduz a agregação
plaquetária in vitro e in vivo. Este efeito é provavelmente o resultado da inibição seletiva da ciclooxigenase, que
é responsável pela formação de tromboxano A, um importante fator endógeno de agregação plaquetária.
A glimepirida reduz significativamente a formação das placas ateroscleróticas em animais. O mecanismo de ação
relacionado a este efeito ainda não está elucidado.
- Efeitos cardiovasculares: As sulfonilureias afetam o sistema cardiovascular por meio dos canais de potássio
sensíveis a ATP (ver acima). Comparada às sulfonilureias convencionais, a glimepirida exerce um efeito
significativamente menor no sistema cardiovascular (dados de estudos em animais). Este fato pode ser explicado
pela natureza específica da interação entre a glimepirida e a proteína ligadora do canal de potássio sensível a
ATP.
Em pessoas saudáveis, a dose oral mínima efetiva é de aproximadamente 0,6 mg. O efeito da glimepirida é dose-
dependente e reprodutível. A resposta fisiológica ao exercício físico agudo, como por exemplo, a redução da
secreção de insulina, continua presente sob o efeito de glimepirida.
Não existem diferenças significativas relacionadas à administração do fármaco 30 minutos ou imediatamente
antes da refeição. Em pacientes diabéticos, alcança-se um bom controle metabólico durante 24 horas com a
administração de uma única dose. Adicionalmente, em um estudo clínico, 12 de 16 pacientes com insuficiência
renal (clearance de creatinina entre 4 e 79 mL/min) alcançaram um bom controle metabólico.
Apesar do metabólito hidroxi da glimepirida causar uma redução pequena, porém significativa da glicose sérica
em pessoas saudáveis, ele é responsável por somente uma pequena parte do efeito total do fármaco.
Terapia combinada com metformina: Em pacientes que não alcançaram um controle adequado com a dose
máxima tanto de glimepirida quanto de metformina, pode-se iniciar a terapia concomitante com ambos agentes
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antidiabéticos. Em dois estudos, verificou-se melhora no controle metabólico no tratamento combinado em
comparação ao tratamento com o fármaco isolado.
Terapia combinada com insulina: Em pacientes que não alcançaram um controle metabólico adequado com a
dose máxima de glimepirida, pode-se iniciar a terapia concomitante com insulina. Em dois estudos, a terapia
com a associação de insulina e glimepirida promoveu o mesmo controle metabólico que insulina em
monoterapia; entretanto, foi necessária uma dose média menor de insulina na terapia associada.
Farmacocinética
Absorção, distribuição, metabolismo e eliminação
A biodisponibilidade absoluta da glimepirida é completa. A ingestão de alimentos não exerce nenhuma
influência relevante na absorção. As concentrações séricas máximas (Cmáx) são alcançadas aproximadamente
2,5 horas após a administração oral (309 ng/mL durante a administração de doses múltiplas de 4 mg por dia) e
existe uma relação linear entre dose/Cmáx e dose/AUC. A glimepirida apresenta um pequeno volume de
distribuição (aproximadamente 8,8 L), que é aproximadamente igual ao volume de distribuição da albumina; alta
taxa de ligação às proteínas plasmáticas (> 99%) e baixo clearance (aprox. 48 mL/min). A meia-vida sérica
média predominante, que é relevante para as concentrações séricas alcançadas com a administração de doses-
múltiplas, é de cerca de 5 a 8 horas. Após a administração de doses elevadas, foi observado um leve aumento da
meia-vida do fármaco.
Após a administração de dose única de glimepirida radiomarcada, 58% da radioatividade foi recuperada na urina
e 35% nas fezes. Não foi detectado fármaco inalterado na urina. Foram identificados dois metabólitos,
provavelmente resultantes do metabolismo hepático (a principal enzima é a CYP2C9), tanto na urina quanto nas
fezes: um derivado hidroxi e um derivado carboxi. Após a administração oral de glimepirida, as meias-vidas
terminais destes metabólitos foram de 3 a 6 horas e de 5 a 6 horas, respectivamente.
A comparação entre a administração diária de dose única e dose-múltipla não revelou diferenças significativas
em relação aos parâmetros farmacocinéticos e a variabilidade intraindividual foi muito baixa. Não foi observado
acúmulo relevante do fármaco.
Os parâmetros farmacocinéticos obtidos em 5 pacientes não-diabéticos após cirurgia do ducto biliar foram
semelhantes àqueles obtidos em pessoas saudáveis.
Populações especiais
- Sexo
A farmacocinética é semelhante entre homens e mulheres.
- Idosos
A farmacocinética é semelhante entre pacientes jovens e idosos (acima de 65 anos).
- Pacientes pediátricos
Um estudo que avaliou a farmacocinética, segurança e a tolerabilidade de 1 mg de glimepirida em dose única em
30 pacientes pediátricos (de 10 a 17 anos) com diabetes tipo 2 mostrou AUC média (0-final), Cmax e T ½
similar aos observados previamente em adultos.
- Insuficiência Renal
Em um estudo fase aberta, dose única, conduzido em 15 pacientes com insuficiência renal, glimepirida (3 mg)
foi administrada em 3 grupos de pacientes com diferentes níveis de clearance de creatinina médio (CLcr);
(Grupo I, CLcr = 77,7 mL/min, n = 5), (Grupo II, CLcr = 27,4 mL/min, n = 3) e (Grupo III, CLcr = 9,4 mL/min,
n = 7). A glimepirida demonstrou ser bem tolerada em todos os 3 grupos. Em pacientes com clearance de
creatinina baixo, foi observada tendência de aumento do clearance da glimepirida e de redução da concentração
sérica média da mesma, devido provavelmente à eliminação mais rápida do fármaco, causada pela diminuição da
sua ligação às proteínas plasmáticas. A eliminação renal dos dois metabólitos foi prejudicada. Resultados de um
estudo de titulação multidose conduzido em 16 pacientes diabéticos Tipo 2 com insuficiência renal, utilizando
doses variando de 1 a 8 mg diariamente por 3 meses, foram consistentes com resultados observados após uma
dose única. Todos os pacientes com um CLcr menor que 22 mL/min tiveram controle adequado de seus níveis de
glicose com um regime posológico de apenas 1 mg por dia. Em geral, não existem riscos adicionais de acúmulo
do fármaco em tais pacientes.
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Não é conhecido se a glimepirida é dialisável.
Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade crônica
Em estudos de toxicidade crônica e subcrônica conduzidos em ratos, camundongos e cães observou-se declínio
da glicose sérica, assim como desgranulação das células beta do pâncreas; estes efeitos demonstraram ser, a
princípio, reversíveis e relacionados aos sinais do efeito farmacodinâmico do medicamento. Em um estudo de
toxicidade crônica conduzido em cães, dois dos animais que receberam a maior dose (320 mg/kg de peso
corpóreo) desenvolveram catarata. Estudos in vitro com cristalinos bovinos e investigações realizadas em ratos
não demonstraram nenhum potencial cataratogênico ou co-cataratogênico.
Carcinogenicidade
Estudos prolongados em ratos não revelaram nenhum potencial carcinogênico. Em camundongos, foi observado
aumento da incidência de hiperplasia e adenoma de células da ilhota; estas observações foram relacionadas como
resultantes da estimulação crônica das células beta. A glimepirida não demonstrou nenhum efeito mutagênico ou
genotóxico.
Toxicologia reprodutiva
A administração em ratos não demonstrou nenhum efeito sobre a fertilidade, o curso da gravidez ou o parto. Os
fetos que nasceram através de cesariana apresentaram um leve retardo no crescimento. Foram observadas
deformações no úmero, fêmur e articulação do quadril e do ombro em fetos que nasceram por meio de parto
normal, de ratas que receberam altas doses do medicamento. A administração oral de glimepirida na fase
avançada da gravidez e/ou durante a lactação aumentou o número de óbitos fetais e produziu as mesmas
deformações de membros citadas anteriormente.
A glimepirida não apresentou nenhum efeito reconhecível sobre a audição, desenvolvimento físico,
comportamento funcional, aprendizagem, memória e fertilidade da prole.
Em animais, a glimepirida é excretada no leite.
A glimepirida é ingerida pelos lactentes através do leite materno; a administração de altas doses de glimepirida
em ratas que estavam amamentando causou hipoglicemia em ratos jovens lactentes.
Foram observadas malformações fetais (por exemplo: malformações oculares, fissuras e anormalidades ósseas)
em ratos e coelhos; foi observado aumento do número de abortos e óbitos intrauterinos somente em coelhos.
Todas as descobertas de toxicologia reprodutiva estão provavelmente relacionadas aos efeitos farmacodinâmicos
de doses excessivas e não são específicas à substância.
Amaryl é contraindicado a pacientes:
- que apresentam hipersensibilidade à glimepirida ou a outras sulfonilureias, outras sulfonamidas ou aos demais
componentes da formulação.
- durante a gravidez e lactação.
Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica.
Não há experiência suficiente na utilização de AMARYL em pacientes com insuficiência hepática grave e em
pacientes sob diálise. Em pacientes com insuficiência da função hepática é indicada a substituição pela insulina,
ao menos para se obter um controle metabólico adequado.
AMARYL não deve ser administrado para o tratamento de diabetes mellitus insulino-dependente (Tipo 1, ou
seja, para o tratamento de diabéticos com história de cetoacidose), de cetoacidose diabética ou de pacientes em
pré-coma ou coma diabético. Essa condição deve ser tratada com insulina.
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Em situações excepcionais de estresse (como trauma, cirurgia, infecções febris) pode ocorrer uma desregulação
do nível sanguíneo de glicose, fazendo-se necessário substituir temporariamente o hipoglicemiante oral por
insulina, a fim de se manter um controle metabólico adequado.
Durante as primeiras semanas de tratamento, o risco da ocorrência de hipoglicemia pode estar aumentado e
necessita de monitorização cuidadosa. Fatores que favorecem a hipoglicemia incluem:
- Indisposição (mais comum em pacientes idosos) ou incapacidade do paciente para cooperar;
- Desnutrição, refeições irregulares ou refeições suprimidas;
- Desequilíbrio entre o esforço físico e ingestão de carboidratos;
- Alterações na dieta;
- Consumo de álcool, principalmente quando combinado com supressão de refeições;
- Função renal comprometida;
- Alteração severa da função hepática;
- Superdose com AMARYL;
- Algumas alterações descompensadas do sistema endócrino que afetam o metabolismo dos carboidratos ou a
contrarregulação da hipoglicemia (como, por exemplo, em certas alterações da função da tireoide ou na
insuficiência corticoadrenal ou pituitária anterior);
- Administração concomitante de outros medicamentos (vide “Interações Medicamentosas”);
- Tratamento com AMARYL na ausência de qualquer indicação.
Caso tais fatores de risco para hipoglicemia estejam presentes, pode ser necessário um ajuste da posologia de
AMARYL ou de toda a terapia. Isto também se aplica sempre que ocorrer outra doença durante o tratamento ou
de alterações no estilo de vida do paciente.
Estes sintomas de hipoglicemia que refletem a contrarregulação adrenérgica do organismo (vide Reações
Adversas) podem ser mais leves ou ausentes quando a hipoglicemia se desenvolve de forma gradual, em idosos,
e quando existe uma neuropatia autonômica ou quando o paciente está recebendo tratamento concomitante com
beta-bloqueadores, clonidina, reserpina, guanetidina ou outros fármacos simpatolíticos.
A hipoglicemia pode ser, quase sempre, prontamente controlada pela administração imediata de carboidratos
(glicose ou açúcar).
Sabe-se pelo uso de outras sulfonilureias que, apesar do sucesso inicial de medidas de controle, pode ocorrer
hipoglicemia novamente. Portanto, os pacientes devem ser mantidos sob observação rigorosa.
Hipoglicemia severa requer tratamento imediato e acompanhamento médico e, em algumas circunstâncias,
cuidados hospitalares.
O tratamento de pacientes com deficiência de G6PD com sulfonilureia pode levar à anemia hemolítica.
Considerando que a glimepirida pertence à classe das sulfonilureias, deve-se ter cautela na prescrição para tais
pacientes e deve-se considerar a prescrição de medicamentos não pertencentes à classe das sulfonilureias.
Gravidez e lactação
AMARYL não deve ser administrado durante a gravidez, devido ao risco de dano à criança, portanto a paciente
deve substituir seu tratamento por insulina. As pacientes que estiverem planejando engravidar devem informar o
médico. Recomenda-se, para estas pacientes, a substituição do tratamento por insulina.
A fim de evitar uma possível ingestão pelo leite materno e possível dano à criança, AMARYL não deve ser
utilizado por mulheres lactantes. Se necessário, a paciente deve substituir o tratamento com AMARYL por
insulina, ou interromper a amamentação.
Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Pode ocorrer diminuição do estado de alerta do paciente devido à hipoglicemia ou hiperglicemia, especialmente
no início ou após alterações no tratamento, ou quando AMARYL não for ingerido regularmente, afetando, por
exemplo, a habilidade em conduzir veículos ou operar máquinas.
Com base na experiência do uso de AMARYL e no que se conhece das outras sulfonilureias, as seguintes
interações devem ser consideradas:
- medicamento-medicamento:
A glimepirida é metabolizada pelo citocromo P450 2C9 (CYP2C9). Deve-se levar em consideração tal fato,
quando a glimepirida for concomitantemente administrada a indutores (como a rifampicina) ou inibidores (como
o fluconazol) do CYP2C9.
Potencialização do efeito hipoglicemiante e, portanto, em alguns casos, pode ocorrer hipoglicemia quando um
dos seguintes fármacos é administrado:
Insulina ou outro antidiabético oral; inibidores da ECA; esteroides anabolizantes e hormônios sexuais
masculinos; cloranfenicol; derivados cumarínicos; ciclofosfamidas; disopiramida; fenfluramina;
feniramidol; fibratos; fluoxetina; guanetidina; ifosfamida; inibidores da MAO; miconazol; fluconazol;
ácido para-aminosalicílico; pentoxifilina (uso parenteral em doses elevadas); fenilbutazona;
azapropazona; oxifembutazona; probenecida; quinolonas; salicilatos; sulfimpirazona; claritomicina;
antibióticos sulfonamídicos; tetraciclinas; tritoqualina; trofosfamida.
Redução do efeito hipoglicemiante e, portanto, ocorrência de hiperglicemia quando um dos seguintes fármacos é
administrado, por exemplo:
acetazolamida; barbitúricos; corticoesteroides; diazóxido; diuréticos; epinefrina (adrenalina) e outros
agentes simpatomiméticos; glucagon; laxantes (após uso prolongado), ácido nicotínico (em doses
elevadas), estrogênios e progestagênios; fenotiazínicos; fenitoína; rifampicina; hormônios da tireoide.
Antagonistas de receptores H2, beta-bloqueadores, clonidina e reserpina podem induzir tanto a potencialização
quanto a diminuição do efeito hipoglicemiante da glimepirida.
Sob influência de fármacos simpatolíticos, como beta-bloqueadores, clonidina, guanetidina e reserpina, os sinais
da contrarregulação adrenérgica para hipoglicemia podem estar reduzidos ou ausentes.
O uso de AMARYL pode potencializar ou diminuir os efeitos dos derivados cumarínicos.
Sequestrador de ácidos biliares: o colesevelam se liga à glimepirida e reduz sua absorção no trato gastrintestinal.
Nenhuma interação foi observada quando a glimepirida foi tomada, pelo menos, 4 horas antes do colesevelam.
Portanto, a glimepirida deve ser administrada, pelo menos, 4 horas antes do colesevelam.
- medicamento-substância química, com destaque para o álcool:
Tanto a ingestão crônica como a aguda de álcool podem potencializar ou diminuir a ação hipoglicemiante de
AMARYL de maneira imprevisível.
AMARYL deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).
Prazo de validade:
Amaryl 1 mg, 3 mg, 4 mg e 6 mg: 24 meses a partir da data de fabricação.
Amaryl 2 mg: 18 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas
AMARYL 1 mg: Comprimidos avermelhados, oblongos.
AMARYL 2 mg: Comprimidos esverdeados, oblongos.
AMARYL 3 mg: Comprimido amarelo pálido, oblongo.
AMARYL 4 mg: Comprimido azulado, oblongo.
AMARYL 6 mg: Comprimido laranja, oblongo.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
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Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Os comprimidos devem ser tomados com líquido, por via oral. Eles devem ser engolidos sem mastigar e com
quantidade suficiente de água (aproximadamente ½ copo).
Em princípio, a dose de AMARYL é regida pelo nível desejável de glicose no sangue. A dose de glimepirida
deve ser a menor possível que seja suficiente para atingir o controle metabólico desejado.
Durante o tratamento com AMARYL, os níveis de glicose no sangue e na urina devem ser medidos
regularmente. Além disso, recomenda-se que sejam realizadas determinações regulares da hemoglobina glicada.
Equívocos, como o esquecimento de uma dose, nunca devem ser corrigidos pela administração de uma dose
maior.
Medidas para lidar com tais enganos (principalmente esquecer uma dose ou pular uma refeição) ou situações em
que a dose não pode ser administrada no horário prescrito, devem ser discutidas e acordadas previamente entre o
médico e paciente.
A dose inicial usual: 1 mg de AMARYL diariamente. Se necessário, esta dose diária poderá ser aumentada.
Recomenda-se que tal aumento se faça de acordo com o controle do nível de glicose no sangue e de forma
gradual, em intervalos de 1 a 2 semanas, de acordo com as seguintes etapas: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg.
A dose inicial usual para pacientes com diabetes bem controlado: 1 a 4 mg de AMARYL ao dia. Doses
diárias superiores a 6 mg (até 8 mg) somente são eficazes para uma minoria de pacientes; portanto doses
superiores não devem ser utilizadas.
A distribuição e horário das doses são determinados pelo médico, levando-se em consideração o estilo de vida
atual do paciente.
Normalmente, uma única dose diária de AMARYL é suficiente. Recomenda-se administrar imediatamente antes
da primeira refeição substancial ou da primeira refeição principal. É muito importante alimentar-se bem após a
administração da medicação.
Ajuste secundário da dose: a sensibilidade à insulina aumenta à medida que melhora o controle do diabetes;
portanto, as necessidades de glimepirida podem diminuir durante o tratamento. Para evitar hipoglicemia, deve-se
considerar oportuna uma redução temporária na dose ou interrupção da terapia com AMARYL.
Um ajuste de dose deverá ser considerado caso ocorram mudanças no peso ou no estilo de vida do paciente, ou
ainda na ocorrência de outros fatores que aumentem a susceptibilidade para hipo ou hiperglicemia (vide
“Advertências e Precauções”).
Duração do tratamento
O tratamento com AMARYL é de longa duração, dependente da resposta e evolução do paciente e da conduta e
decisão do médico responsável.
Substituição de outros antidiabéticos orais por AMARYL
Não há uma exata relação entre a dose de AMARYL e a de outros agentes hipoglicemiantes orais. Quando for
substituir a administração destes agentes por AMARYL, a dose diária inicial deve ser de 1 mg; isto é aplicável
mesmo quando se parte de doses máximas de outro agente hipoglicemiante oral. Todo aumento na dose de
AMARYL deve ser realizado seguindo-se as diretrizes indicadas no item Posologia.
Deve-se ter em conta a potência e a duração da ação do agente hipoglicemiante empregado previamente. Pode
ser necessário interromper o tratamento para evitar efeitos aditivos que aumentariam o risco de hipoglicemia.
Em alguns casos de pacientes com diabetes Tipo 2 anteriormente controlados com insulina, uma substituição por
AMARYL pode ser indicada. A substituição geralmente deve ser feita no hospital.
Uso em associação com metformina
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Nos pacientes que não obtiveram um controle adequado com a dose máxima diária de glimepirida ou
metformina, pode-se iniciar o tratamento concomitante com ambos agentes antidiabéticos orais. Se a terapia
estabelecida tanto com glimepirida quanto com metformina progredir em um mesmo nível de dose, o tratamento
adicional com glimepirida ou metformina deve ser iniciado com uma dose baixa, a qual deve ser quantificada
dependendo do nível de controle metabólico desejado, até a dose máxima diária. O tratamento com a associação
deve ser iniciado sob supervisão médica cuidadosa.
Uso em associação com insulina
Nos pacientes que não obtiveram um controle adequado com a dose diária máxima de AMARYL, pode-se iniciar
o tratamento concomitante com insulina. Deve-se manter a mesma dose de glimepirida e iniciar o tratamento
com insulina em dose baixa, aumentando esta dose gradualmente até se alcançar o nível desejado de controle
metabólico. O tratamento com a associação deve ser iniciado sob supervisão médica cuidadosa.
Não há estudos dos efeitos de AMARYL administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e
para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.
Populações especiais
Insuficiência renal: existe informação limitada disponível quanto ao uso de AMARYL na insuficiência renal.
Pacientes com insuficiência da função renal podem ser mais sensíveis aos efeitos hipoglicemiantes de AMARYL
(vide “Farmacocinética”).
População Pediátrica: os dados são insuficientes para recomendar a utilização de glimepirida.
Este medicamento não deve ser mastigado.
• Distúrbios do metabolismo e nutrição
Como resultado da ação de redução da glicose sanguínea do AMARYL, pode ocorrer hipoglicemia, que, com
base no que se conhece das outras sulfonilureias, pode ser prolongada.
Possíveis sintomas de hipoglicemia incluem cefaleia, excesso de apetite, náusea, vômitos, fadiga, insônia,
alteração do sono, inquietação, agressividade, prejuízo da concentração, alteração das reações e do estado de
alerta, depressão, confusão, alterações na fala, afasia, alterações visuais, tremor, paresias, alterações sensoriais,
tontura, sensação de abandono, perda do autocontrole, delírio, convulsões, sonolência e perda da consciência,
podendo evoluir para coma, dificuldade de respiração e bradicardia.
Adicionalmente, sinais de contrarregulação adrenérgica podem estar presentes, tais como sudorese, pele úmida e
fria, ansiedade, taquicardia, hipertensão, palpitação, angina do peito e arritmias cardíacas.
O quadro clínico de um ataque hipoglicêmico severo pode assemelhar-se a um acidente vascular cerebral.
Os sintomas de hipoglicemia quase sempre regridem quando esta é corrigida.
• Distúrbios oculares
Especialmente no início do tratamento, pode ocorrer alteração visual temporária devido às modificações dos
níveis glicêmicos. A causa é uma alteração temporária da turgidez e o aumento do índice de refração do
cristalino, que é dependente do nível glicêmico.
• Distúrbios gastrointestinais
Ocasionalmente, podem ocorrer sintomas gastrointestinais como náusea, vômito, sensação de pressão ou
plenitude gástrica, dor abdominal e diarreia.
Em casos isolados, pode-se observar hepatite, aumento dos níveis de enzimas hepáticas e/ou colestase e icterícia
que podem progredir para insuficiência hepática com risco de vida, mas que regridem com a suspensão do
tratamento.
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• Distúrbios do sangue e sistema linfático
Ocorre raramente trombocitopenia e, em casos isolados, leucopenia, anemia hemolítica, eritrocitopenia,
granulocitopenia, agranulocitose ou pancitopenia. Foram relatados em experiência pós-comercialização, casos de
trombocitopenia severa com contagem de plaquetas menor que 10.000/µL e púrpura trombocitopênica.
• Outras reações adversas
Ocasionalmente, podem ocorrer reações alérgicas ou pseudoalérgicas como, por exemplo, prurido, urticária ou
erupções. Tais reações leves podem tornar-se graves, acompanhadas por dispneia e hipotensão arterial, algumas
vezes evoluindo até choque.
Em casos isolados, pode ocorrer redução da concentração sérica de sódio e vasculite alérgica ou
hipersensibilidade cutânea à luz.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,
disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.
10. SUPERDOSAGEM
Sinais e sintomas: a superdose aguda, assim como o tratamento a longo prazo com doses muito elevadas de
glimepirida, pode causar hipoglicemia severa com risco de vida.
Tratamento: o médico responsável deve ser informado tão logo a superdose de AMARYL seja descoberta. O
paciente deve ingerir açúcar de imediato, se possível na forma de glicose, a não ser que um médico já esteja
conduzindo o tratamento da superdose.
A monitorização cuidadosa é essencial até que o médico comprove que o paciente realmente está fora de perigo.
Deve-se lembrar que pode ocorrer recidiva da hipoglicemia após melhora do quadro inicial.
A hospitalização pode ser necessária em algumas ocasiões, mesmo como medida preventiva. Em particular,
superdoses significativas e reações severas com sinais tais como perda da consciência ou outras alterações
neurológicas graves, são emergências médicas requerendo tratamento imediato e hospitalização.
Se, por exemplo, o paciente estiver inconsciente é indicada a administração de uma injeção intravenosa de
solução concentrada de glicose (para adultos, iniciar com dose de 40 mL de solução a 20%). Alternativamente,
em adultos, pode-se considerar a administração de glucagon em doses de 0,5 a 1 mg por via intravenosa,
subcutânea ou intramuscular.
Em particular, no tratamento da hipoglicemia causada pela ingestão acidental de AMARYL por crianças e
adolescentes, a dose de glicose a ser administrada deve ser cuidadosamente ajustada, devido à possibilidade de
ocorrer hiperglicemia perigosa, devendo ser controlada pela monitorização rigorosa da glicemia.
Pacientes que tenham ingerido quantidades de AMARYL que representam ameaça à vida, requerem medidas de
desintoxicação (por exemplo, lavagem gástrica e carvão medicinal).
Após a reposição aguda de glicose ter sido completada, é geralmente necessária a administração de infusão
intravenosa de glicose em baixas concentrações para se evitar a ocorrência de casos reincidentes de
hipoglicemia. O nível sanguíneo de glicose do paciente deve ser monitorizado cuidadosamente por pelo menos
24 horas. Em casos severos com curso prolongado, a hipoglicemia ou o risco de recaída pode persistir durante
vários dias.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.