Bula do Anastrozol produzido pelo laboratorio Eurofarma Laboratórios S.a.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
VERSÃO 02 da RDC 47- Essa versão altera a versão 01
Musculare_cp_rev_V2_VP
anastrozol
Bula para profissional da saúde
Comprimido revestido
1 mg
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Anastrozol_ V2_VPS_Brain_AR-AM_final
Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999
Comprimido Revestido
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO
Embalagem com 30 comprimidos revestidos contendo 1 mg de anastrozol.
USO ORAL
USO ADULTO
Composições:
Cada comprimido revestido contém:
anastrozol .....................................................................................................1 mg
excipientes q.s.p. ............................................................................1 comprimido
Excipientes: lactose, povidona, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de
titânio.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Tratamento do câncer de mama inicial em mulheres na pós-menopausa.
Os benefícios do tratamento com anastrozol foram observados em pacientes com tumores receptor hormonal
positivos.
Redução da incidência de câncer de mama contralateral em pacientes recebendo anastrozol como tratamento
adjuvante para câncer de mama inicial.
Tratamento do câncer de mama avançado em mulheres na pós-menopausa.
Um programa extenso de estudos clínicos de fase III mostrou que anastrozol é um tratamento eficaz do câncer de
mama inicial e do câncer de mama avançado, adequado para terapia endócrina, em mulheres na pós-menopausa.
Tratamento adjuvante primário no câncer de mama inicial
Em um estudo amplo de fase III, conduzido em 9366 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama
operável tratadas por 5 anos, foi demonstrado que anastrozol é estatisticamente superior ao tamoxifeno quanto à
sobrevida livre de doença. Uma maior magnitude dos benefícios foi observada para sobrevida livre de doença a
favor de anastrozol vs tamoxifeno na população receptor hormonal positiva prospectivamente definida.
Anastrozol foi estatisticamente superior ao tamoxifeno em relação ao tempo até a recorrência. A diferença foi de
maior magnitude que a sobrevida livre de doença para ambas as populações de Intenção de Tratamento (IDT) e
receptor hormonal positiva.
Anastrozol foi estatisticamente superior ao tamoxifeno em termos de tempo até a recorrência a distância. Existe
também uma tendência numérica a favor do anastrozol para sobrevida livre de doença a distância.
A incidência de câncer de mama contralateral foi estatisticamente reduzida para anastrozol comparado com
tamoxifeno.
O benefício da sobrevida global do tamoxifeno foi mantido com anastrozol. Uma análise adicional do tempo até
o óbito após a recorrência mostrou uma tendência numérica em favor de anastrozol comparada com tamoxifeno.
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Anastrozol_ V2_VPS_Brain_AR-AM_final
Em geral anastrozol foi bem tolerado. Os eventos adversos a seguir foram reportados independentes da
causalidade. Pacientes recebendo anastrozol tiveram uma diminuição dos fogachos, sangramento vaginal,
corrimento vaginal, câncer endometrial, eventos venosos tromboembólicos e eventos cerebrovasculares
isquêmicos comparados com pacientes que receberam tamoxifeno. Pacientes recebendo anastrozol tiveram um
aumento nos distúrbios articulares (incluindo artrites, artroses e artralgia) e fraturas comparadas com pacientes
recebendo tamoxifeno. Uma taxa de fratura de 22 para 1000 pacientes por ano foi observada com anastrozol e 15
para 1000 pacientes por ano com o grupo de tamoxifeno em um seguimento mediano de 68 meses. A taxa de
fraturas para anastrozol foi menor que a média de fraturas reportadas na população pós-menopáusica de idade
semelhante. A combinação de anastrozol e tamoxifeno não demonstrou benefício em relação à eficácia em
comparação com tamoxifeno em todas as pacientes como também na população receptor hormonal positiva.
Este braço de tratamento foi descontinuado do estudo.
Tratamento adjuvante do câncer de mama inicial para pacientes em tratamento com tamoxifeno
Em um estudo de fase III (ABCSG 8), conduzido em 2579 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama
inicial receptor hormonal positivo, as pacientes que estavam em tratamento adjuvante com tamoxifeno tiveram
uma sobrevida livre de doença superior quando substituíram o tratamento para anastrozol comparado com as que
permaneceram com tamoxifeno.
O tempo para qualquer recorrência, o tempo para recorrência local ou a recorrência a distância e o tempo até a
recorrência a distância, confirmaram uma vantagem estatística para o anastrozol, consistente com os resultados
de sobrevida livre de doença. A incidência de câncer de mama contralateral foi muito baixa nos dois braços de
tratamento, com uma vantagem numérica para anastrozol. A sobrevida global foi similar para os dois grupos de
tratamento.
Outros dois estudos similares (GABG/ARNO95 e ITA) com anastrozol, assim como uma análise combinada do
ABCSG 8 e GABG/ARNO 95, suportam estes resultados.
O perfil de segurança de anastrozol nestes três estudos foi consistente com o perfil de segurança conhecido
estabelecido em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama inicial receptor hormonal positivo.
Estudo de anastrozol com o bifosfonado, risedronato (SABRE)
Densidade Mineral Óssea (DMO)
No estudo SABRE de fase III / IV, 234 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama inicial com receptor
hormonal positivo tratadas com anastrozol foram estratificadas em grupos de risco baixo, moderado e alto de
fratura. Todas as pacientes receberam tratamento com vitamina D e cálcio. As pacientes do grupo de baixo risco
receberam somente anastrozol, as pacientes do grupo de risco moderado foram randomizadas para receber
anastrozol mais bifosfonado ou anastrozol mais placebo e as pacientes do grupo de alto risco receberam
anastrozol mais bifosfonado. A análise principal de 12 meses demonstrou que as pacientes que já possuíam risco
moderado a alto de fratura tiveram sua saúde óssea (avaliada pela DMO e marcadores de formação e de
reabsorção óssea) controlada com sucesso usando anastrozol em combinação com um bifosfonado. Além disso,
não foram observadas alterações na DMO no grupo de baixo risco tratado somente com anastrozol e vitamina D
e cálcio. Estes resultados foram espelhados na mudança da variável de eficácia secundária a partir dos
parâmetros iniciais da DMO total do quadril em 12 meses. Este estudo fornece evidências de que mulheres na
pós-menopausa com câncer de mama inicial com programação de tratamento com anastrozol devem ter sua
condição óssea controlada de acordo com as diretrizes de tratamento disponíveis para mulheres na pós-
menopausa em risco semelhante de fratura.
Lipídeos
No estudo SABRE, houve um efeito neutro sobre os lipídeos no plasma tanto nas pacientes tratadas apenas com
anastrozol quanto nas pacientes tratadas com anastrozol mais um bifosfonado.
Propriedades Farmacodinâmicas
Anastrozol é um potente inibidor não-hormonal da aromatase e altamente seletivo. Em mulheres na pós-
menopausa, o estradiol é produzido primariamente a partir da conversão da androstenediona em estrona através
do complexo enzimático aromatase nos tecidos periféricos. Subsequentemente, a estrona é convertida em
estradiol. Foi demonstrado que a redução dos níveis de estradiol circulante produz um efeito benéfico em
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mulheres com câncer de mama. Nas mulheres na pós-menopausa, anastrozol em dose diária de 1 mg, produziu
supressão do estradiol superior a 80%, usando-se um método altamente sensível.
Anastrozol não possui atividade progestagênica, androgênica ou estrogênica.
Doses diárias de anastrozol de até 10 mg não possuem nenhum efeito na secreção de cortisol ou de aldosterona
medida antes ou depois do teste de estímulo com ACTH (hormônio adenocorticotrófico) padronizado. Por essa
razão, não é necessário administrar suplementos corticoides.
Propriedades Farmacocinéticas
A absorção de anastrozol é rápida e as concentrações plasmáticas máximas ocorrem tipicamente dentro de 2
horas a partir da administração (em condições de jejum). O anastrozol é eliminado lentamente, com uma meia-
vida de eliminação plasmática de 40 a 50 horas. A alimentação reduz levemente a taxa de absorção, mas não a
extensão da absorção. Não se espera que uma pequena alteração na taxa de absorção resulte em um efeito
clinicamente significativo nas concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio dinâmico durante a
administração de uma dose diária de anastrozol. Depois de 7 doses (dose de 1 mg/dia), são obtidos
aproximadamente 90% a 95% das concentrações plasmáticas de anastrozol no estado de equilíbrio dinâmico.
Não existem evidências de que os parâmetros farmacocinéticos de anastrozol dependam do tempo ou da dose.
A farmacocinética do anastrozol é independente da idade em mulheres na pós-menopausa.
Em meninos com ginecomastia na puberdade, o anastrozol foi rapidamente absorvido, amplamente distribuído e
eliminado lentamente (meia-vida de cerca de 2 dias). Os parâmetros farmacocinéticos em meninos foram
comparáveis àqueles de mulheres na pós-menopausa. A depuração do anastrozol foi menor e a exposição foi
maior em meninas, com ampla distribuição e eliminação lenta (meia-vida estimada de aproximadamente 0,8
dias).
O anastrozol apresenta somente 40% de ligação às proteínas plasmáticas.
O anastrozol é metabolizado extensivamente por mulheres na pós-menopausa sendo que menos de 10% da dose
é excretada na urina sob forma inalterada em até 72 horas da administração. O metabolismo do anastrozol ocorre
por N-desalquilação, hidroxilação e glicuronidação. Os metabólitos são excretados primariamente através da
urina. O triazol, o principal metabólito no plasma e na urina, não inibe a aromatase.
A depuração oral aparente de anastrozol em voluntários com cirrose hepática ou insuficiência renal estável
situou-se dentro do intervalo observado em voluntários normais.
Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade aguda
Nos estudos de toxicidade aguda em roedores, a dose letal mediana do anastrozol foi superior a 100 mg/kg/dia
por via oral e superior a 50 mg/kg/dia por via intraperitoneal. No estudo de toxicidade aguda oral em cães, a dose
letal mediana foi superior a 45 mg/kg/dia.
Toxicidade crônica
Os estudos de toxicidade de doses múltiplas utilizaram ratos e cães. Não foram estabelecidos níveis sem efeito
para o anastrozol nos estudos de toxicidade, mas os efeitos que foram observados com a dose baixa (1
mg/kg/dia) e com doses médias (cães: 3 mg/kg/dia; ratos: 5 mg/kg/dia), relacionaram-se com as propriedades
farmacológicas ou indutoras enzimáticas do anastrozol e não foram acompanhadas por alterações tóxicas ou
degenerativas.
Mutagenicidade
Os estudos de toxicologia genética com o anastrozol demonstram que ele não é mutagênico ou clastogênico.
Toxicologia reprodutiva
A administração oral de anastrozol em ratas e coelhas grávidas não produziu efeitos teratogênicos em doses de
até 1,0 e 0,2 mg/kg/dia, respectivamente. Os efeitos que foram observados (aumento da placenta em ratas e falha
da gravidez em coelhas) estavam relacionados com a farmacologia do composto.
A administração oral de anastrozol em ratas levou a alta incidência de infertilidade na dose de 1 mg/kg/dia e
aumentou a perda pré-implantação na dose de 0,02 mg/kg/dia. Estes efeitos estavam relacionados com a
farmacologia do composto e foram completamente revertidos após um período de 5 semanas sem o tratamento.
A sobrevida das ninhadas das ratas que receberam anastrozol em doses ≥ 0,02 mg/kg/dia (a partir do 17° dia de
gestação ao 22° dia após o parto) foi comprometida. Esses efeitos foram relacionados com os efeitos
farmacológicos do composto no parto. Não houve reações adversas no comportamento ou desempenho
reprodutivo da ninhada de primeira geração atribuível ao tratamento materno com anastrozol.
Carcinogenicidade
Um estudo de dois anos sobre oncogenicidade em ratos resultou em um aumento na incidência de neoplasias
hepáticas e pólipos estromais uterinos nas fêmeas e adenomas da tireoide nos machos com a dose elevada (25
mg/kg/dia) somente. Essas alterações ocorreram com uma dose que representa uma exposição 100 vezes superior
ao que ocorre com as doses terapêuticas em humanos, e não são consideradas de relevância clínica.
Um estudo de dois anos sobre oncogenicidade em camundongos resultou na indução de tumores benignos de
ovário e modificações na incidência de neoplasias linforeticulares (menos sarcomas histiocíticos nas fêmeas e
mais mortes resultantes dos linfomas). Essas alterações são consideradas consequentes à da inibição específica
da aromatase em camundongo, sem relevância clínica no tratamento de pacientes com anastrozol.
Anastrozol é contraindicado para grávidas, lactantes e pacientes com hipersensibilidade ao anastrozol ou a
qualquer outro componente da fórmula.
Categoria de risco na gravidez: X
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento.
Não se recomenda o uso de anastrozol em crianças ou em mulheres na pré-menopausa porque a segurança e a
eficácia não foram estabelecidas neste grupo de pacientes. Anastrozol não foi investigado em pacientes com
insuficiência renal ou hepática severa. O risco/benefício potencial para tais pacientes deve ser cuidadosamente
avaliado antes da administração de anastrozol.
Como anastrozol diminui os níveis de estrogênio circulante ele pode causar uma redução na DMO (densidade
mineral óssea) e como uma possível consequência, o aumento do risco de fraturas. Este possível aumento do
risco deve ser controlado de acordo com as diretrizes de tratamento para o controle da saúde óssea em mulheres
na pós-menopausa.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir autos e operar máquinas: É improvável que anastrozol comprometa a
capacidade das pacientes de dirigir ou operar máquinas. Entretanto, tem sido descrita a ocorrência de astenia e
sonolência com o uso deste medicamento. Na vigência desses sintomas, deve-se ter cautela quando se dirige ou
se opera uma máquina.
Categoria de risco na gravidez: X
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento
O uso de anastrozol é contraindicado durante lactação.
Este medicamento contém LACTOSE.
Os estudos de interação clínica com antipirina e cimetidina indicam que é improvável que a administração
concomitante de anastrozol e outros fármacos resulte em interações medicamentosas clinicamente significativas
mediadas pelo citocromo P450.
Uma revisão da base de dados dos estudos clínicos sobre segurança não revelou evidências de interações
clinicamente significativas em pacientes tratadas com anastrozol que também receberam outros fármacos
geralmente prescritos. Não ocorreram interações clinicamente significativas com bifosfonados (vide
RESULTADOS DE EFICÁCIA). O tamoxifeno e/ou outros tratamentos com estrogênio não devem ser
administrados concomitantemente com anastrozol, porque eles podem diminuir sua ação farmacológica.
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Anastrozol_ V2_VPS_Brain_AR-AM_final
Conservar em temperatura ambiente (15ºC a 30°C). Se o seu médico interromper o tratamento, os comprimidos
devem ser descartados de modo apropriado.
O prazo de validade deste medicamento é de 24 meses.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
b
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance
das crianças.
O comprimido de anastrozol deve ser ingerido inteiro com água, de preferência no mesmo horário todos os dias.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Adultos (incluindo idosas): 1 mg por via oral uma vez ao dia.
Crianças: O uso de anastrozol não é recomendado em crianças, pois a eficácia não foi estabelecida nesta
população.
Insuficiência renal ou hepática: Não se recomenda nenhuma alteração posológica (vide ADVERTÊNCIAS E
PRECAUÇÕES).
A menos que especificado de outro modo, as categorias de frequência a seguir foram calculadas a partir do
número de eventos adversos relatados em um amplo estudo de fase III conduzido em 9366 mulheres na pós-
menopausa com câncer de mama operável tratadas por 5 anos. Não se levou em consideração a frequência dentro
do grupo de tratamento comparativo ou em caso que o investigador tenha considerado a frequência relacionada
ao medicamento do estudo
Frequência Sistemas Reações Adversas
Muito comuns (≥ 10%) Vascular Fogachos***
Geral Astenia***
Distúrbios Artralgia e enrijecimento*** das
musculoesqueléticos, do articulações, artrite
tecido conjuntivo e ósseos
Distúrbios do Sistema Cefaleia***
nervoso
Distúrbios Náusea***
Gastrointestinais
Distúrbios de pele e Erupção cutânea***
tecido subcutâneo
Comuns (≥ 1% e < 10%) Distúrbios de pele e Queda de cabelo (alopécia)***, Reações
tecido subcutâneo alérgicas
Distúrbios Diarreia***, Vômito***
gastrointestinais
Distúrbios do sistema Sonolência***, Síndrome do Túnel do
nervoso Carpo*, distúrbios sensoriais (incluindo
parestesia, perda e alteração do paladar)
Distúrbios hepatobiliares Aumento da fosfatase alcalina, da alanina
aminotransferase e da aspartato
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Anastrozol_ V2_VPS_Brain_AR-AM_final
aminotransferase
Distúrbios do sistema Secura vaginal***, Sangramento
reprodutor e mamários vaginal**/***
Distúrbios do Anorexia***, Hipercolesterolemia***
Metabolismo e nutrição
Distúrbios Dor óssea
musculoesqueléticos, do
tecido conjuntivo e ósseos Mialgia
Incomuns (≥ 0,1% e < Metabolismo e nutrição Hipercalcemia (com ou sem aumento de
1%) hormônio paratireoidiano)
Distúrbios hepatobiliares Aumento de gama GT e bilirrubina,
Hepatite
Distúrbios da Pele e Urticária
Distúrbios Dedos em gatilho
Raras (≥ 0,01% e < 0,1%) Distúrbios de pele e Eritema multiforme, Reações
tecido subcutâneo Anafilactoides, vasculite cutânea (incluindo
relatos de Púrpura de Henoch-Schönlein)
Muito raras (< 0,01%) Distúrbios de pele e Síndrome de Stevens-Johnson,
tecido subcutâneo Angioedema
* Em estudos clínicos, a Síndrome do Túnel do Carpo, foi relatada em maior quantidade em pacientes recebendo
anastrozol, do que nas tratadas com tamoxifeno. Porém, a maioria desses eventos ocorreu em pacientes com
fatores de risco identificados para o desenvolvimento destas condições.
** O sangramento vaginal foi comumente relatado, principalmente nas pacientes com câncer de mama avançado
e durante as primeiras semanas após mudarem de um tratamento hormonal para o tratamento com anastrozol. Se
o sangramento persistir, uma avaliação adicional deve ser considerada.
*** As reações adversas foram principalmente leves ou moderadas, exceto a anorexia que foi leve.
Em um amplo estudo de fase III conduzido em 9366 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama operável
tratadas por 5 anos, eventos de isquemia cardiovascular foram relatados com maior frequência nas pacientes
tratadas com anastrozol comparado com as tratadas com tamoxifeno, apesar desta diferença não ser
estatisticamente significante. A diferença observada foi principalmente devido a mais relatos de angina pectoris e
estava associada ao subgrupo de pacientes com doença isquêmica cardíaca pré-existente.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,
disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.