Bula do Angio ii para o Profissional

ANGIOII

Medley Indústria Farmacêutica Ltda.

Comprimidos revestidos

80 mg, 160 mg e 320 mg

valsartana

APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos de 80 mg, 160 mg e 320 mg: embalagem com 30 comprimidos.

USO ADULTO

USO ORAL

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de 80 mg contém:

valsartana.......................................................................................................................................... 80 mg

excipientes q.s.p......................................................................................................................1 comprimido

(crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, celulose microcristalina, hipromelose, macrogol, óxido férrico amarelo,

óxido férrico vermelho, dióxido de titânio)

Cada comprimido revestido de 160 mg contém:

valsartana........................................................................................................................................ 160 mg

Cada comprimido revestido de 3 mg contém:

valsartana........................................................................................................................................ 320 mg

óxido férrico marrom, dióxido de titânio)

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

• Tratamento da hipertensão arterial.

• Tratamento de insuficiência cardíaca (classes II a IV da NYHA) em pacientes recebendo tratamento padrão tais como

diuréticos, digitálicos e também inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou betabloqueadores, mas não

ambos; a presença de todas estas terapêuticas padronizadas não é obrigatória.

ANGIOII melhora a morbidade nesses pacientes, principalmente através da redução da hospitalização por insuficiência

cardíaca. ANGIOII retarda também a progressão da insuficiência cardíaca, melhora a classe funcional da NYHA, a

fração de ejeção, os sinais e sintomas da insuficiência cardíaca e melhora a qualidade de vida versus o placebo (vide

“Resultados de eficácia”).

• ANGIOII é indicado para melhorar a sobrevida após infarto do miocárdio em pacientes clinicamente estáveis com

sinais, sintomas ou evidência radiológica de insuficiência ventricular esquerda e/ou com disfunção sistólica ventricular

esquerda (vide “Resultados de eficácia”).

Hipertensão

A administração de valsartana em pacientes com hipertensão ocasiona redução da pressão arterial sem alterar a frequência cardíaca.

Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose oral única, o início da atividade anti-hipertensiva ocorre dentro de duas

horas e o pico de redução da pressão arterial é atingido em 4 – 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a

administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima da pressão arterial com qualquer dose é geralmente atingida em

2 – 4 semanas e se mantém durante a terapêutica a longo prazo. Em associação com hidroclorotiazida, obtém-se uma redução

adicional significativa na pressão arterial.

A retirada abrupta de valsartana não foi associada com hipertensão de rebote ou outro efeito clínico adverso.

Em estudos de doses múltiplas em pacientes hipertensos, valsartana não demonstrou efeitos significativos sobre as dosagens do

colesterol total, dos triglicérides em jejum, da glicemia de jejum ou do ácido úrico.

Insuficiência cardíaca

Hemodinâmica e neuro-hormônios

A hemodinâmica e os neuro-hormônios plasmáticos foram medidos em pacientes com insuficiência cardíaca classe II – IV da

NYHA (New York Heart Association) com pressão capilar pulmonar ≥ 15 mmHg em 2 estudos de tratamento crônico de curta

duração. Em um estudo, que incluiu pacientes cronicamente tratados com inibidores da ECA, doses únicas e múltiplas de valsartana

administradas em combinação com inibidores da ECA melhoraram a hemodinâmica, incluindo a pressão capilar pulmonar (PCP), a

pressão diastólica da artéria pulmonar (PDAP) e a pressão arterial sistólica (PAS). Foi observada uma redução nos níveis da

aldosterona plasmática (AP) e da noradrenalina plasmática (NP) após 28 dias de tratamento. No segundo estudo, que incluiu

somente pacientes não tratados com inibidores da ECA por pelo menos 6 meses antes da inclusão, a valsartana melhorou

significativamente a PCP, a resistência vascular sistêmica (RVS), o débito cardíaco (DC) e a PAS após 28 dias de tratamento. No

estudo a longo prazo Val-HeFT, a noradrenalina plasmática e o peptídeo cerebral natriurético (PCN) foram significativamente

reduzidos em relação à fase inicial no grupo valsartana quando comparado ao placebo.

Morbidade e mortalidade

O Val-HeFT foi um estudo multinacional, randomizado e controlado onde se comparou valsartana ao placebo na morbidade e

mortalidade de pacientes com insuficiência cardíaca classe II (62%), III (36%) e IV (2%) da NYHA recebendo terapêutica usual e

com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 40% e diâmetro diastólico interno do ventrículo esquerdo (DDIVE) > 2,9

cm/m2

. Foram incluídos 5.010 pacientes no estudo em 16 países, que foram randomizados para receber valsartana ou placebo em

adição a todas as outras terapêuticas apropriadas incluindo os inibidores da ECA (93%), os diuréticos (86%), a digoxina (67%) e os

betabloqueadores (36%). A duração média do acompanhamento foi de aproximadamente dois anos. A dose média diária de

valsartana no estudo Val-HeFT foi de 254 mg. O estudo teve 2 desfechos primários: mortalidade por todas as causas (tempo até o

óbito) e a morbidade da insuficiência cardíaca (tempo até o primeiro evento mórbido) definido como morte, morte súbita com

ressuscitação, hospitalização por insuficiência cardíaca, ou administração intravenosa de drogas inotrópicas ou vasodilatadoras por

quatro horas ou mais sem hospitalização. Mortalidade por todas as causas foi similar nos grupos tratados com valsartana e com

placebo. A morbidade foi significativamente reduzida em 13,2% com a valsartana comparado ao placebo. O principal benefício foi

uma redução de 27,5% no risco para o tempo até a primeira hospitalização por insuficiência cardíaca. Os maiores benefícios foram

nos pacientes que não estavam recebendo um inibidor da ECA ou um betabloqueador. Entretanto, reduções de risco favorecendo o

placebo foram observadas para aqueles pacientes tratados com a tripla combinação de um betabloqueador, um inibidor da ECA e um

bloqueador do receptor de angiotensina II, valsartana. Estudos adicionais como o VALIANT (vide “Pós-infarto do miocárdio”),

nos quais a mortalidade não foi aumentada nesses pacientes, reduziram as preocupações em relação à tripla combinação.

Capacidade e tolerância ao exercício

Os efeitos da valsartana em adição à terapêutica usual da insuficiência cardíaca na tolerância ao exercício usando o Protocolo

Modificado de Naughton foram medidos em pacientes com insuficiência cardíaca da classe II – IV da NYHA com disfunção

ventricular esquerda (FEVE < 40%). O aumento do tempo de exercício em relação à fase inicial foi observado para todos os grupos

do tratamento. Aumentos médios maiores em relação à fase inicial no tempo de exercício foram observados para o grupo valsartana

comparado ao grupo placebo, embora não tenha atingido significância estatística. As melhoras mais importantes foram observadas

no subgrupo dos pacientes que não estavam recebendo terapêutica com inibidor da ECA, nos quais as variações médias no tempo de

exercício foram 2 vezes maiores para o grupo valsartana comparado ao grupo placebo. Os efeitos da valsartana comparados aos do

enalapril na capacidade ao exercício utilizando o teste da caminhada de seis minutos foram determinados nos pacientes com

insuficiência cardíaca classe II e III da NYHA e com fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 45% que estavam recebendo

terapêutica com inibidor da ECA por pelo menos 3 meses antes do início do estudo. A valsartana 80 mg a 160 mg uma vez ao dia

foi tão eficaz quanto enalapril 5 mg a 10 mg duas vezes ao dia, com referência à capacidade ao exercício, conforme avaliado pelo

teste da caminhada dos seis minutos nos pacientes estabilizados previamente com inibidores da ECA e diretamente substituídos para

valsartana ou enalapril.

Classe da NYHA, sinais e sintomas, qualidade de vida e fração de ejeção

No estudo clínico Val-HeFT, os pacientes tratados com valsartana demonstraram uma melhora significativa na classe da NYHA e

nos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, incluindo dispneia, fadiga, edema e estertores (percebidos na ausculta do tórax) em

comparação ao placebo. Os pacientes tratados com valsartana tiveram uma melhor qualidade de vida como demonstrado pelas

mudanças na pontuação do questionário “Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life” em relação ao placebo. A fração de

ejeção em pacientes tratados com valsartana aumentou significativamente e o DDIVE foi reduzido significativamente no desfecho

em relação à fase inicial quando comparado ao placebo.

Pós-infarto do miocárdio

O estudo de valsartana no infarto agudo do miocárdio (VALIANT) foi randomizado, controlado, multinacional e duplo- cego em

14.703 pacientes com infarto do miocárdio agudo e sinais, sintomas ou evidência radiológica de insuficiência cardíaca congestiva

e/ou evidência de disfunção sistólica do ventrículo esquerdo (manifestado como uma fração de ejeção ≤ 40% por ventriculografia

por radionuclídeos ou ≤ 35% por ecocardiografia ou angiografia ventricular de contraste). Os pacientes foram randomizados dentro

de 12 horas a 10 dias após o início dos sintomas de infarto do miocárdio em um dos três grupos de tratamento: valsartana (titulada a

partir de 20 mg duas vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de 160 mg duas vezes ao dia), o inibidor de ECA

captopril (titulado a partir de 6,25 mg três vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de 50 mg três vezes ao dia) ou a

combinação de valsartana mais captopril. No grupo de combinação, a dose de valsartana foi titulada a partir de 20 mg duas vezes ao

dia para a maior dose tolerada até um máximo de 80 mg duas vezes ao dia; a dose de captopril foi a mesma para monoterapia. A

duração média do tratamento foi de dois anos. A dose diária média de valsartana no grupo de monoterapia foi de 217 mg.

A terapêutica basal incluiu ácido acetilsalicílico (91%), betabloqueadores (70%), inibidores da ECA (40%), trombolíticos (35%) e

estatinas (34%). A população estudada foi de 69% de homens, 94% de caucasianos e 53% com 65 anos de idade ou mais velhos. O

desfecho primário foi o tempo para a mortalidade por todas as causas.

A valsartana foi pelo menos tão efetiva quanto o captopril na redução da mortalidade por todas as causas pós-infarto do miocárdio.

A mortalidade por todas as causas foi similar nos grupos de valsartana (19,9%), captopril (19,5%) e valsartana + captopril (19,3%).

A valsartana foi também efetiva na prolongação do tempo para redução da mortalidade cardiovascular, hospitalização por

insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio recorrente, parada cardíaca ressuscitada e em acidente vascular cerebral não-fatal

(desfecho composto secundário).

Uma vez que este foi um estudo com um controle ativo (captopril), uma análise adicional da mortalidade por todas as causas foi

realizada para estimar o quanto a valsartana desempenhou versus placebo. Usando os resultados das referências prévias dos estudos

do infarto do miocárdio – SAVE, AIRE e TRACE – o efeito estimado da valsartana preservou 99,6% do efeito do captopril (97,5 %

CI = 60 – 139%). Combinar valsartana com captopril não adicionou mais benefícios sobre o captopril isolado. Não houve diferença

na mortalidade por todas as causas com base na idade, sexo, raça, terapêuticas basais ou doença de base.

Não houve diferença na mortalidade por todas as causas ou mortalidade cardiovascular ou morbidade quando betabloqueadores

foram administrados juntos com a combinação de valsartana + captopril, valsartana isolada ou captopril isolado. Independentemente

do tratamento da droga estudada, a mortalidade foi maior no grupo de pacientes não tratados com um betabloqueador, sugerindo que

o conhecido benefício do betabloqueador nesta população foi mantido neste estudo. Além disto, os benefícios do tratamento da

combinação de valsartana + captopril, monoterapia de valsartana e monoterapia de captopril foram mantidos em pacientes tratados

com betabloqueadores.

Referências Bibliográficas

1. Randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel group trial comparing valsartan 20 mg, 80 mg, 160 mg and 320 mg to

placebo in patients with essential hypertension followed by an open-label extension of 52 weeks duration. Clinical Trial Summary

and Clinical Trial Report Protocol 31. Ciba-Geigy Corp. Summit, USA. 11 Aug 95. Volume 57, Page 264. [1]

2. Multinational, randomised, double-blind, placebo- and active-controlled, between patient trial to determine the antihypertensive

effect and to assess the tolerability of valsartan 80 mg once daily in patients with uncomplicated essential arterial hypertension

treated for eight weeks Clinical Trial Summary and Report Protocol 51. Ciba-Geigy Ltd. Basle, Switzerland. 24 Jun 95. Volume 63,

Page 001. [2]

3. Randomised, double-blind, placebo-controlled, optional titration, parallel group trial comparing valsartan to lisinopril and placebo

in patients with essential hypertension Clinical Trial Summary and Clinical Trial Report Protocol 50. Ciba- Geigy Corp. Summit,

USA. 23 Jun 95. Volume 61, Page 001. [3]

4. Multicentre, randomised, double-blind, placebo- and active-controlled, between patient trial comparing the efficacy and

tolerability of valsartan 160 mg, valsartan 80 mg, valsartan 40 mg to placebo and lisinopril 10 mg all given once daily in elderly

patients with essential arterial hypertension. Clinical Trial Summary and Report Protocol 23. Ciba- Geigy Ltd. Basle, Switzerland.

10 Jul 95. Volume 52, Page 301. [4]

5. A double-blind, placebo-controlled, fixed dose, parallel trial in patients with mild to moderate hypertension Clinical Trial

Summary and Report Protocol 10. Ciba-Geigy Corp. Summit, USA. 14 Apr 94. Volume 45, Page 001. [5]

6. A double-blind, randomized, placebo-controlled, fixed dose, parallel design trial of 10 weeks duration in caucasian patients with

mild to moderate hypertension followed by an open-label extension of 98 weeks duration Clinical Trial Summary and Report

Protocol 11. Ciba-Geigy Corp. Summit, USA. 30 Nov 94. Volume 46, Page 107. [6]

7. Double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel design trial of twelve to fourteen weeks duration to determine the effect of

food on the antihypertensive response of CGP 48 933 80 mg in patients with mild of moderate essential hypertension Clinical Trial

Summary and Report Pooled Protocol 17. Ciba-Geigy Corp. Summit, USA. 13 Dec 94. Volume 48, Page 001. [7]

8. CGP 48 933 - Valsartan. Summary of Clinical Pharmacology. Ciba Pharmaceuticals, Horsham, UK. 23 Oct 95. Volume 02, Page

264. [32]

9. Integrated Summary of Efficacy (ISE) for valsartan. Ciba-Geigy Corp. Summit, USA. 03 Nov 95. Volume 02, Page 336. [8]

10. Randomised, double-blind, parallel group trial comparing tolerability of titrated doses of valsartan to titrated doses of lisinopril

both given once daily in elderly patients with essential arterial hypertension treated for 52 weeks. Clinical Trial Summary and

Clinical Trial Report Protocol 28 (Interim Report). Ciba-Geigy Ltd. Basle, Switzerland. 20 Jul 95. Volume 55, Page 001. [16]

11. A double-blind, randomized, placebo-controlled, fixed-dose, parallel design trial of ten weeks duration in caucasian patients

with mild to moderate hypertension followed by an open-label extension of 98 weeks duration. Clinical Trial Report Protocol 11E

(first year extension). Ciba-Geigy Corp. Summit, USA. 20 Jan 95. Volume 64, Page 001. [49]

12. CGP 48 933 Valsartan. A double-blind, randomized, active controlled, parallel design trial comparing the efficacy of the

combination of hydrochlorothiazide 12.5 mg or 25 mg plus valsartan 80 mg once daily to valsartan 160 mg once daily in

hypertensive patients inadequately controlled with valsartan 80 mg once daily. Clinical Trial Report Protocol 19. Ciba-Geigy Corp.

Summit, USA. 14 Jul 95. Volume 61, Page 001. [9]

13. Integrated Summary of Safety for valsartan. Ciba-Geigy Corp. Summit, USA. 10 Nov 95. Volume 03, Page 001. [34]

14. A double-blind, placebo-controlled, dose response trial to determine the acute and chronic central hemodynamic effects of

valsartan in patients with symptomatic congestive heart failure. Study Report Protocol 104; Novartis Pharmaceuticals Corporation,

East Hanover, New Jersey, USA; 06-Oct-89. [79]

15. A multicenter, double-blind, randomized, placebo- and active-controlled, between patient trial to assess the cardiac

hemodynamic effects of valsartan 40 mg, 80 mg and 160 mg, all twice daily, in patients with chronic, stable, congestive heart failure

(NYHA Class II-IV) treated for four weeks. Study Report Protocol 103; Ciba-Geigy AG, Basel, Switzerland, 20-May-97. [80]

16. A multicountry, randomized, double-blind, parallel, placebo-controlled trial to assess the effect of valsartan on morbidity and

mortality, signs and symptoms, and quality of life in patients with stable, chronic congestive heart failure (NYHA Class II-IV).

Study Report Protocol 107, Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland; 06-Apr-01. [77]

17. A multinational, multicenter, double-blind, randomized, active controlled, parallel group study design comparing the efficacy

and safety of long-term treatment with valsartan, captopril and their combination in high-risk patients after myocardial infarction.

Study Report Protocol 108. Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey, USA; 17-Oct-03. [84]

18. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel trial to assess the effect of valsartan on exercise capacity,

quality of life, and signs and symptoms, in patients with stable, chronic, congestive heart failure (NYHA Class II-IV). Study Report

Protocol 106, Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey, USA; 12-Mar-01. [81]

19. A twelve week, multicenter, randomized, double-blind, active-controlled study to assess the efficacy and safety of valsartan

compared to enalapril on exercise capacity in patients with stable, moderate, chronic heart failure (NYHA class II-III). Study Report

Protocol 110; Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland; 20-Dec-00. [82]

20. Diovan ® , (Valsartan) 40 mg, 80 mg and 160 mg film-coated tablets, Congestive Heart Failure. Expert Report on the clinical

documentation, Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 20-Apr-01. [78]

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: bloqueadores do receptor da angiotensina II simples.

Código ATC: C09C A03.

O hormônio ativo do SRAA é a angiotensina II, formada a partir da angiotensina I pela ECA. A angiotensina II se liga a receptores

específicos localizados na membrana das células de vários tecidos, exercendo diversos efeitos fisiológicos, inclusive em particular

no envolvimento direto e indireto na regulação da pressão arterial. Como um potente vasoconstritor, a angiotensina II exerce uma

resposta pressora direta. Além disso, promove retenção de sódio e estimulação da secreção de aldosterona.

A valsartana é um potente e específico antagonista dos receptores de angiotensina II (Ang II) ativo por via oral.

Ela atua seletivamente no receptor subtipo AT1, responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II. Os níveis plasmáticos

aumentados de Ang II seguindo-se ao bloqueio do receptor AT1 com valsartana pode estimular o receptor AT2 não-bloqueado, o que

parece contrabalançar o efeito do receptor AT1 . A valsartana não apresenta atividade agonista parcial sobre os receptores AT1 e tem

afinidade muito maior (cerca de 20.000 vezes) para com receptores AT1 do que para com receptores AT2.

A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte Ang I em Ang II e degrada a bradicinina. Uma vez

que não existe efeito sobre a ECA e nenhuma potencialização da bradicinina ou substância P, é improvável que os antagonistas de

angiotensina II estejam associados à tosse. Em estudos clínicos em que a valsartana foi comparada aos inibidores da ECA, a

incidência de tosse seca foi significativamente menor (P < 0,05) em pacientes tratados com valsartana do que naqueles tratados com

inibidores da ECA (2,6% versus 7,9%, respectivamente). Em um estudo clínico em pacientes com história de tosse seca durante

terapêutica com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam valsartana e 19,0% desses que recebiam um diurético

tiazídico apresentaram episódios de tosse, comparados a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (P < 0,05). A valsartana

não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons, importantes na regulação cardiovascular.

Farmacocinética

A absorção de valsartana após administração oral é rápida, embora a quantidade absorvida varie amplamente. A biodisponibilidade

absoluta média para valsartana é de 23%. A valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t1/2 alfa < 1h e t1/2 beta

cerca de 9 h).

A farmacocinética de valsartana é linear no intervalo de dose testada. Não ocorrem alterações na cinética de valsartana em

administrações repetidas e há pouco acúmulo quando administrado uma vez ao dia. As concentrações plasmáticas observadas foram

similares em homens e mulheres.

A valsartana tem alta taxa de ligação às proteínas séricas (94 – 97%), principalmente à albumina sérica. O volume de distribuição no

steady-state (estado de equilíbrio) é baixo (cerca de 17 litros). O clearance (depuração) plasmático é relativamente lento (cerca de 2

L/h) quando comparado à circulação sanguínea hepática (cerca de 30 L/h). Do total da dose absorvida, 70% são excretados nas fezes

e 30% na urina, principalmente como composto inalterado.

Quando a valsartana é administrada com alimentos, a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) de valsartana sofre

redução de 48%, embora cerca de 8 horas após a administração, as concentrações plasmáticas de valsartana sejam similares em

pacientes que ingeriram o produto em jejum ou com alimentos. Entretanto, esta redução da AUC não se acompanha de redução

clinicamente significativa nos efeitos terapêuticos, podendo a valsartana ser administrada com ou sem alimentos.

O tempo médio para o pico de concentração e a meia-vida de eliminação da valsartana em pacientes com insuficiência cardíaca é

similar ao observado em pacientes sadios. Os valores AUC e Cmáx da valsartana aumentam linearmente e são praticamente

proporcionais com o aumento da dose dentro da faixa clínica (40 a 160 mg duas vezes ao dia). O fator de acumulação médio é

aproximadamente 1,7. A depuração aparente da valsartana após uma administração oral é aproximadamente 4,5 L/h. A idade não

afeta a depuração aparente em pacientes com insuficiência cardíaca.

Populações especiais de pacientes

Pacientes idosos

Maior exposição sistêmica à valsartana foi observada em indivíduos idosos comparados com indivíduos jovens; entretanto, isso não

apresentou nenhum significado clínico.

Pacientes com insuficiência renal

Como esperado para um composto no qual o clearance (depuração) renal contribui com apenas 30% do clearance (depuração)

plasmático total, não existe correlação entre a função renal e a exposição sistêmica à valsartana. Portanto, não é necessário ajuste de

dose em pacientes com insuficiência renal. Nenhum estudo foi realizado em pacientes sob diálise. No entanto, valsartana possui alta

taxa de ligação às proteínas plasmáticas, sendo improvável sua remoção por diálise.

Pacientes com insuficiência hepática

Cerca de 70% da dose absorvida são excretadas na bile, principalmente como composto inalterado. A valsartana não sofre

biotransformação extensa e, como esperado, a exposição sistêmica à valsartana não se relaciona com o grau de disfunção hepática.

Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática de origem não biliar e sem colestase.

Observou-se que a AUC da valsartana é aproximadamente o dobro em pacientes com cirrose biliar ou obstrução biliar (vide

“Advertências e Precauções”).

Dados de segurança pré-clínicos

Em diversos estudos pré-clínicos de segurança realizados com várias espécies de animais, não houve evidência de toxicidade

sistêmica ou em órgãos-alvo, excluindo-se toxicidade fetal em coelhos. Proles de ratos descendentes de ratas que receberam 600

mg/kg durante o último trimestre de gravidez e durante a lactação mostraram índice de sobrevivência levemente reduzido, bem

como leve retardo no desenvolvimento (vide “Gravidez e lactação”). Os principais achados pré-clínicos de segurança são

atribuídos à ação farmacológica do fármaco e não demonstraram qualquer significado clínico.

Não houve evidência de mutagenicidade, clastogenicidade ou carcinogenicidade em camundongos e ratos.

Hipersensibilidade conhecida à valsartana ou a qualquer dos excipientes da formulação deste medicamento (vide “Composição”).

Uso concomitante de bloqueadores de receptores de angiotensina – incluindo valsartana – ou inibidores da enzima conversora de

angiotensina (IECAs) com alisquireno em pacientes com diabetes tipo 2.

Este medicamento é contraindicado para uso por lactantes.

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Pacientes com depleção de sódio e volume

Em pacientes com depleção grave de sódio e/ou hipovolemia, como nos que estejam recebendo altas doses de diuréticos, pode

ocorrer, em casos raros, hipotensão sintomática após o início da terapêutica com o medicamento. A depleção de sódio e/ou a

hipovolemia devem ser corrigidas antes do início do tratamento com valsartana, por exemplo, pela redução da dose do diurético.

Se ocorrer hipotensão, manter o paciente em posição supina e, se necessário, administrar infusão venosa de solução salina

fisiológica. O tratamento com valsartana pode ser continuado, uma vez que a pressão arterial esteja estabilizada.

Pacientes com estenose de artéria renal

A administração de valsartana por curto prazo a doze pacientes com hipertensão renovascular, secundária a estenose de artéria renal

unilateral, não induziu qualquer alteração significativa na hemodinâmica renal, na creatinina sérica ou na ureia nitrogenada

sanguínea (UNS). No entanto, como os medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina- aldosterona (SRAA) podem

aumentar a ureia sanguínea e a creatinina sérica em pacientes com estenose de artéria renal unilateral ou bilateral, recomenda-se a

monitorização de ambos os parâmetros desses pacientes como medida de segurança.

Pacientes com insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal. No entanto, não existem dados disponíveis em casos

graves [clearance (depuração) de creatinina < 10 mL/min], recomenda-se cautela.

O uso de bloqueadores de receptores de angiotensina – incluindo valsartana – ou inibidores da ECA juntamente com alisquireno

deve ser evitado em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min).

Pacientes com insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática. A valsartana é eliminada principalmente como composto

inalterado na bile, e pacientes com distúrbios biliares obstrutivos mostraram clearance (depuração) mais baixo de valsartana (vide

“Farmacocinética”). Deve-se tomar cuidado especial ao se administrar valsartana a pacientes com distúrbios biliares obstrutivos.

Pacientes com insuficiência cardíaca/Pós-infarto do miocárdio

Pacientes com insuficiência cardíaca ou em tratamento do pós-infarto do miocárdio que utilizam valsartana normalmente

apresentam alguma redução na pressão arterial, mas a descontinuação da terapêutica devida a uma hipotensão sintomática

persistente não é usualmente necessária quando a posologia correta é seguida.

Cuidados devem ser tomados ao iniciar o tratamento em pacientes com insuficiência cardíaca ou pós-infarto do miocárdio (vide

“Posologia”).

Como consequência da inibição do SRAA, alterações na função renal podem ser antecipadas em indivíduos suscetíveis. Nos

pacientes com insuficiência cardíaca grave, cuja função renal pode depender da atividade SRAA, o tratamento com inibidores ECA

ou com antagonistas do receptor da angiotensina foi associado à oligúria e/ou azotemia e (raramente) com insuficiência renal aguda

e/ou morte. A avaliação dos pacientes com insuficiência cardíaca ou pós-infarto do miocárdio deve sempre incluir a avaliação da

função renal.

Em pacientes com insuficiência cardíaca, cuidados devem ser tomados com a tripla combinação de um inibidor da ECA, de um

betabloqueador e valsartana.

Para pacientes com infarto do miocárdio recente, a combinação de captopril e valsartana não demonstrou nenhum benefício clínico

adicional, porém demonstraram um aumento no risco dos efeitos adversos comparado à monoterapia. Portanto, esta combinação não

é recomendada para pacientes com infarto do miocárdio recente, ao contrário da monoterapia com ANGIOII que é indicado para

melhorar a sobrevida após infarto do miocárdio em pacientes clinicamente estáveis (vide “Indicações”).

Angioedema

Em pacientes tratados com valsartana tem sido reportado, angioedema, incluindo inchaço de laringe e glote, levando a obstrução das

vias áreas e/ou inchaço de face, lábios, faringe, e/ou língua. Alguns destes pacientes apresentaram previamente angioedema com

outras drogas, incluindo inibidores da ECA. Valsartana deve ser imediatamente descontinuada em pacientes que desenvolverem

angioedema, e não deve ser readministrada.

Duplo Bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA)

É necessário precaução na coadministração de bloqueadores de receptores de angiotensina (BRAs), incluindo valsartana, com outros

agentes inibidores do sistema renina-angiotensina como IECAs ou alisquireno.

Gravidez e lactação

Como qualquer droga que atua diretamente sobre SRAA, valsartana não deve ser usada durante a gravidez (vide

“Contraindicações”). Devido ao mecanismo de ação dos antagonistas de angiotensina II, o risco para o feto não deve ser excluído.

Em exposição in útero a inibidores da ECA (uma classe específica de medicamentos que agem no SRAA), durante o segundo e

terceiro trimestres da gestação, houve relatos de lesões e morte de fetos em desenvolvimento. Além disso, nos dados retrospectivos,

o uso de inibidores da ECA no primeiro trimestre foi associado a um risco potencial de anomalias congênitas. Houve relatos de

aborto espontâneo, oligodrâmnio e disfunção renal em recém-nascidos quando mulheres grávidas tomaram inadvertidamente a

valsartana. Se gravidez for detectada durante o tratamento, valsartana deve ser descontinuada assim que possível (vide “Dados de

segurança pré-clínicos”).

Não se sabe se a valsartana é excretada no leite humano. A valsartana foi excretada no leite de ratas lactantes. Portanto, não se

recomenda o uso de valsartana em lactantes.

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Mulheres em idade fértil

Como qualquer droga que atua diretamente sobre SRAA, valsartana não deve ser usada por mulheres que planejam engravidar. Os

médicos que prescrevem qualquer agente que atue no SRAA devem aconselhar as mulheres com potencial de engravidar sobre o

risco potencial destes agentes durante a gravidez.

Fertilidade

Não há dados dos efeitos de valsartana na fertilidade humana. Estudos em ratos não demonstraram qualquer efeito da valsartana na

fertilidade (vide “Dados de segurança pré-clínicos”).

Alteração na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Não foram observadas interações de significância clínica. Entre os fármacos com os quais se realizaram estudos clínicos incluem-se:

cimetidina, varfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, anlodipino e glibenclamida.

Como valsartana não sofre extensa metabolização hepática, interações do tipo droga-droga, clinicamente relevantes em termos de

indução metabólica ou inibição do sistema do citocromo P450, não são esperadas com a valsartana. Embora a valsartana possua alta

taxa de ligação às proteínas plasmáticas, estudos in vitro não mostraram qualquer interação nesse nível com uma série de moléculas

que também têm alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas, como diclofenaco, furosemida e varfarina.

Duplo bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA) com BRAs, IECAs ou alisquireno: o uso concomitante de

bloqueadores de receptores de angiotensina (BRAs), incluindo valsartana, com outros medicamentos que agem no SRA é associado

com o aumento da incidência de hipotensão, hipercalemia e alterações na função renal em comparação com a monoterapia. É

recomendada a monitorização da pressão arterial, função renal e eletrólitos em pacientes em tratamento com valsartana e outros

inibidores do SRA.

O uso concomitante de BRAs, incluindo valsartana, ou IECAs com alisquireno deve ser evitado em pacientes com insuficiência

renal grave (TFG < 30 mL/min).

O uso concomitante de BRAs, incluindo valsartana, ou IECAs com alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes tipo 2.

Potássio: o uso concomitante com diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona, triantereno, amilorida),

suplementos à base de potássio ou substitutos do sal que contenham potássio pode acarretar aumento do potássio sérico e, em

pacientes com insuficiência cardíaca, aumento de creatinina sérica. Se o uso simultâneo desses compostos for considerado

necessário, recomenda-se monitoramento do potássio sérico.

Agentes anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) incluindo inibidor seletivo da ciclooxigenase 2 (inibidor da Cox 2):

quando os antagonistas de angiotensina II são administrados simultaneamente com os AINEs, pode ocorrer atenuação do efeito

antihipertensivo. Além disso, em pacientes que são mais velhos, o volume depletado (incluindo aqueles sobre terapia diurética) ou

tiver comprometimento da função renal, o uso concomitante de agonistas da angiotensina II e AINEs podem levar ao aumento de

risco da piora da função renal. Portanto, recomenda-se o monitoramento da função renal quando se inicia ou modifica o tratamento

em pacientes sobre tratamento com valsartana e que estão tomando AINEs simultaneamente.

Transportadores: o resultado de um estudo humano in vitro com tecido de fígado indicou que a valsartana é um substrato para o

transportador hepático de captação OATP1B1e para o transportador - hepático de efluxo MRP2. A coadministração de inibidores do

transportador por captação (rifampicina e ciclosporina) ou do transportador de efluxo (ritonavir) pode aumentar a exposição

sistêmica da valsartana.

O uso concomitante de valsartana com:

- lítio: pode levar a uma intoxicação por lítio

- anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs): pode reduzir a eficácia anti-hipertensiva

- ritonavir: aumento da exposição da valsartana

- agentes que bloqueiam o SRAA: pode levar à hipercalemia

ANGIOII deve ser mantido em temperatura ambiente (15 a 30 ºC).

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Características físicas e organolépticas

Este medicamento se apresenta na forma de:

- ANGIOII 80 mg: comprimidos revestidos, oblongos, biconvexos, de coloração rosa alaranjada com gravação 80 em um dos lados.

- ANGIOII 160 mg: comprimidos revestidos, oblongos, biconvexos, de coloração amarela ocre com gravação 160 em um dos lados.

- ANGIOII 320 mg: comprimidos revestidos, oblongos, biconvexos, de coloração lilás claro com gravação 320 em um dos lados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Hipertensão

A dose inicial recomendada de valsartana é de 80 mg ou 160 mg uma vez ao dia, independente da raça, idade ou sexo. O efeito anti-

hipertensivo manifesta-se efetivamente dentro de 2 semanas e o efeito máximo após 4 semanas. Nos pacientes que não apresentarem

controle adequado da pressão arterial, a dose diária pode ser aumentada para 320 mg, ou um diurético pode ser associado.

ANGIOII pode ser administrada concomitantemente com outros agentes anti-hipertensivos.

Insuficiência cardíaca

A dose diária recomendada para o início de tratamento é de 40 mg de valsartana duas vezes ao dia. A titulação para 80 mg e 160 mg

duas vezes ao dia deve ser feita para a maior dose conforme tolerado pelo paciente. Deve-se considerar a redução da dose dos

diuréticos concomitantes. A dose máxima diária administrada nos estudos clínicos é de 320 mg em doses fracionadas.

A avaliação dos pacientes com insuficiência cardíaca deve sempre incluir a avaliação da função renal.

Pós-infarto do miocárdio

A terapêutica pode ser iniciada 12 horas após um infarto do miocárdio. Após uma dose inicial de 20 mg duas vezes ao dia, a

terapêutica com valsartana deve ser titulada para 40 mg, 80 mg e 160 mg duas vezes ao dia durante as próximas semanas. A dose

inicial é oferecida por comprimidos de 40 mg divisíveis.

A dose-alvo máxima é 160 mg duas vezes ao dia. Em geral, é recomendado que os pacientes atinjam um nível de dose de 80 mg

duas vezes ao dia por duas semanas após o início do tratamento e que o atingimento da dose-alvo máxima ocorra em três meses com

base na tolerabilidade do paciente à valsartana durante a titulação. Se hipotensão sintomática ou disfunção renal ocorrer, a dose deve

ser reduzida.

A valsartana pode ser usada em pacientes tratados com outras terapêuticas do pós-infarto do miocárdio, por exemplo, trombolíticos,

ácido acetilsalicílico, betabloqueadores ou estatinas.

A avaliação em pacientes com pós-infarto do miocárdio deve sempre incluir uma avaliação da função renal.

Insuficiência hepática

Pacientes com insuficiência hepática de leve a moderada somente devem tomar doses acima de 80 mg duas vezes ao dia se o

benefício clínico for superior ao risco associado com a exposição aumentada a valsartana.

OBSERVAÇÃO para todas as indicações: nenhum ajuste de dose é requerido para pacientes com a disfunção renal ou para

pacientes com insuficiência hepática de origem não biliar e sem colestase.

A segurança e a eficácia de valsartana não foram estabelecidas em crianças e adolescentes (menores que 18 anos).

A dose máxima de ANGIOII é de 320 mg.

Este medicamento não deve ser partido aberto ou mastigado.

Em estudos clínicos controlados com pacientes com hipertensão, a incidência geral de reações adversas foi comparável ao placebo e

é consistente com a farmacologia da valsartana. A incidência de reações adversas não está relacionada com a dose ou duração do

tratamento e também pareceu não estar associada ao sexo, idade ou etnia.

Os relatos de reações adversas dos estudos clínicos, da experiência pós-comercialização e dos achados laboratoriais estão listados

abaixo de acordo com a classificação dos sistemas de orgânicos.

As reações adversas estão classificadas por frequência, sendo as mais frequentes listadas no início, utilizando-se o seguinte critério:

muito comum ( ≥ 1/10); comum ( ≥ 1/100 a <1/10); incomum ( ≥ 1/1.000 a <1/100); rara ( ≥ 1/10.000 a <1/1.000); muito rara

(<1/10.000), incluindo relatos isolados. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão classificadas em ordem

decrescente de gravidade.

Todas as reações adversas relatadas em experiência pós-comercialização e em achados laboratoriais possuem a frequência descrita

como “desconhecida” uma vez que não é possível aplicar a frequência de reações adversas.

Reações adversas em Hipertensão

Distúrbios dos sistemas linfático e sanguíneo

Desconhecido: diminuição de hemoglobina, diminuição de hematócrito, neutropenia, trombocitopenia

Distúrbios do sistema imunológico

Desconhecido: hipersensibilidade incluindo doença do soro

Distúrbios nutricionais e metabólicos

Desconhecido: aumento do potássio sérico

Distúrbios do labirinto e ouvido

Incomum: vertigem

Distúrbios vasculares

Desconhecido: vasculite

Distúrbios do mediastino, torácicos e respiratórios

Incomum: tosse

Distúrbios gastrointestinais

Incomum: dor abdominal

Distúrbios hepatobiliares

Desconhecido: alteração dos valores de função hepática incluindo aumento da bilirrubina sérica

Distúrbios do tecido subcutâneo e pele

Desconhecido: angioedema, erupção cutânea e prurido

Distúrbios do tecido conectivo e músculo-esquelético

Desconhecido: mialgia

Distúrbios urinários e renais

Desconhecido: insuficiência e disfunção renal, elevação da creatinina sérica

Distúrbios gerais e condições do local de administração

Incomum: fadiga

Os seguintes eventos também foram observados durante os estudos clínicos com pacientes hipertensos, desconsiderando sua

associação causal com o medicamento em estudo: artralgia, astenia, dor nas costas, diarreia, tontura, dor de cabeça, insônia,

diminuição da libido, náusea, edema, faringite, rinite, sinusite, infecção do trato respiratório superior, infecções virais.

Pós-infarto do miocárdio e/ou Insuficiência cardíaca

O perfil de segurança observado em estudos clínicos controlados com pacientes com pós-infarto do miocárdio e/ou insuficiência

cardíaca varia com relação ao perfil de segurança observado em pacientes hipertensos. Este fato pode estar relacionado à doenças

subjacentes. As reações adversas que ocorreram em pacientes com pós-infarto do miocárdio e/ou insuficiência cardíaca estão

listadas abaixo.

Reações adversas em Pós-infarto do miocárdio e/ou Insuficiência cardíaca

Desconhecido: trombocitopenia

Incomum: hipercalemia

Desconhecido: aumento de potássio sérico

Distúrbios do sistema nervoso

Comum: tontura, tontura postural

Incomum: síncope, dor de cabeça

Distúrbios cardíacos

Incomum: insuficiência cardíaca

Comum: hipotensão, hipotensão ortostática

Incomum: náusea, diarreia

Desconhecido: elevação dos valores de função hepática

Incomum: angioedema

Desconhecido: erupção cutânea, prurido

Comum: disfunção e insuficiência renal

Incomum: insuficiência renal aguda, elevação da creatinina sérica

Desconhecido: aumento da ureia nitrogenada sanguínea

Incomum: astenia, fadiga

Os seguintes eventos também foram observados durante os estudos clínicos com pacientes com pós-infarto do miocárdio e/ou

insuficiência cardíaca desconsiderando sua associação causal com o medicamento em estudo: artralgia, dor abdominal, dor nas

costas, insônia, diminuição da libido, neutropenia, edema, faringite, rinite, sinusite, infecção do trato respiratório superior, infecções

virais.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

A superdose com valsartana pode resultar em acentuada hipotensão que pode levar a uma depressão do nível de consciência, colapso

circulatório e/ou choque. Se a ingestão foi recente, deve-se induzir o vômito. Caso a ingestão tenha ocorrido há mais tempo, o

tratamento usual seria a infusão intravenosa de solução salina fisiológica. A valsartana não pode ser removida por hemodiálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.