Bula do Aradois h para o Profissional

Aradois H

losartana potássica + hidroclorotiazida

50/12,5 mg

100/25 mg

Comprimidos revestidos

Biolab Sanus Farmacêutica Ltda

Biolab Sanus       

MODELO DE BULA

DO PROFISSIONAL DA SAÚDE

ARADOIS H

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES:

Comprimido revestido 50 mg + 12,5 mg. Caixa com 30, 60 e 90 comprimidos.

Comprimido revestido 100 mg + 25 mg. Caixa com 30, 60 e 90 comprimidos.

USO ADULTO

USO ORAL

Composição:

Comprimido revestido

Cada comprimido 50 mg + 12,5 mg contém:

losartana potássica ............................................. 50 mg

hidroclorotiazida ................................................ 12,5 mg

Excipientes: dióxido de silício coloidal, lactose, celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio,

estearato de magnésio, dióxido de titânio, laurilsulfato de sódio, hipromelose, macrogol, etilcelulose e

óxido de ferro amarelo.

Cada comprimido 100 mg + 25 mg contém:

losartana potássica .............................................. 100 mg

hidroclorotiazida .................................................. 25 mg

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Hipertensão

ARADOIS H é indicado para o tratamento da hipertensão quando a terapia combinada for apropriada.

Redução do Risco de Morbidade e Mortalidade Cardiovasculares em Pacientes Hipertensos com

Hipertrofia Ventricular Esquerda

ARADOIS H é uma combinação de losartana e hidroclorotiazida. Em pacientes hipertensos e com

hipertrofia ventricular esquerda, a losartana, frequentemente em combinação com a hidroclorotiazida,

reduz o risco de morbidade e mortalidade cardiovasculares conforme avaliado pela incidência combinada

de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio em pacientes hipertensos com

hipertrofia ventricular esquerda (veja RESULTADOS DE EFICÁCIA, Raça).

Estudos Clínicos

Losartana-Hidroclorotiazida

Quando utilizadas em combinação, a losartana e a hidroclorotiazida apresentam efeito aditivo quanto a

sua eficácia anti-hipertensiva. O efeito anti-hipertensivo de losartana potássica + hidroclorotiazida é

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mantido por um período de 24 horas. Nos estudos clínicos com pelo menos um ano de duração, o efeito

anti-hipertensivo foi mantido com o tratamento continuado. Apesar da redução significativa da pressão

arterial, a administração de losartana potássica + hidroclorotiazida não exerceu efeito clinicamente

significativo na frequência cardíaca. Nos estudos clínicos, após 12 semanas de terapia com losartana 50

mg/hidroclorotiazida 12,5 mg, a pressão diastólica em posição sentada, no vale, foi reduzida em até 13,2

mmHg, em média.

Em um estudo comparativo entre as combinações de losartana 50 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg e

captopril 50 mg/hidroclorotiazida 25 mg em pacientes hipertensos jovens (< 65 anos de idade) e idosos (≥

65 anos de idade), as respostas anti-hipertensivas foram semelhantes entre os dois tratamentos e por faixa

etária. Em geral, do ponto de vista estatístico, ocorreram significativamente menos efeitos adversos

clínicos relacionados ao medicamento e descontinuações por efeitos adversos clínicos com losartana 50

mg/hidroclorotiazida 12,5 mg do que com captopril 50 mg/hidroclorotiazida 25 mg.

Um estudo conduzido com 131 pacientes com hipertensão grave demonstrou a utilidade de losartana

potássica + hidroclorotiazida administrado como tratamento inicial e em um esquema com outros agentes

anti-hipertensivos após 12 semanas de terapia. losartana potássica + hidroclorotiazida é eficaz na redução

da pressão arterial em pacientes do sexo masculino e feminino, de qualquer etnia, em pacientes jovens (<

65 anos de idade) e idosos (≥ 65 anos de idade) e em todos os graus de hipertensão.

Hipertensão Grave [Pressão Arterial Diastólica (PAD) na Posição Sentada ≥110 mmHg]

A segurança e a eficácia de losartana potássica + hidroclorotiazida como tratamento inicial para

hipertensão grave (PAD média na posição sentada no período basal ≥110 mmHg confirmada em 2

ocasiões distintas) foram demonstradas em um estudo multicêntrico, duplo-cego, randômico, com 6

semanas de duração, que envolveu 585 pacientes com hipertensão grave. O desfecho primário foi a

comparação em 4 semanas de pacientes que atingiram a meta de pressão arterial diastólica (PAD, na

posição sentada, no vale < 90 mmHg) com losartana/hidroclorotiazida 50/12,5 mg versus pacientes

tratados com losartana 50 mg titulados para 100 mg conforme necessário para atingir a meta de pressão

arterial diastólica. O desfecho secundário foi uma comparação em 6 semanas de pacientes que atingiram a

meta de pressão arterial diastólica com losartana/hidroclorotiazida 50/12,5 mg titulado conforme

necessário para losartana/hidroclorotiazida 100/25 mg versus pacientes que receberam losartana 50 mg

titulados para 100 mg e depois para 150 mg. Em uma análise post-hoc, os pacientes que atingiram a meta

de pressão arterial sistólica (na posição sentada, no vale, < 140 mmHg) foram comparados entre os 2

grupos de tratamento na 4ª e na 6ª semanas.

Após 4 semanas de tratamento, mais pacientes que receberam o regime de combinação de

losartana/hidroclorotiazida 50/12,5 mg atingiram a meta de pressão arterial diastólica do que os que

receberam a monoterapia com losartana 50 ou 100 mg (17,6% versus 9,4%, respectivamente; p= 0,007).

Da mesma forma, após 6 semanas de terapia, mais pacientes que receberam o regime de combinação

atingiram a meta de pressão arterial diastólica do que os que receberam a monoterapia (29,8% versus

12,5%, respectivamente; p< 0,001). Além disso, mais pacientes atingiram a meta de pressão arterial

sistólica com o esquema de combinação versus a monoterapia em cada ponto de tempo (4ª semana: 24,5%

versus 11,9%, respectivamente; p< 0,001; 6ª semana: 36,9% versus 14,1%, respectivamente; p< 0,001). A

segurança e a tolerabilidade de losartana/hidroclorotiazida para pacientes com hipertensão grave foram

comparáveis às da monoterapia com losartana por ocasião da primeira dose, na 4ª e na 6ª semanas de

tratamento.

Losartana

A eficácia anti-hipertensiva da losartana foi demonstrada em 11 estudos controlados que envolveram

1.679 pacientes que receberam losartana, 471 pacientes que receberam placebo e 488 pacientes que

receberam uma variedade de agentes comparativos. A administração única diária de losartana a pacientes

com hipertensão essencial leve a moderada produziu reduções estatisticamente significativas nas pressões

arteriais sistólica e diastólica; nos estudos clínicos de até um ano de duração, o efeito anti-hipertensivo foi

mantido. A medição da pressão arterial no vale (24 horas pós-dose) em relação ao pico (5-6 horas pós-

dose) demonstrou redução da pressão arterial relativamente suave durante as 24 horas. O efeito anti-

hipertensivo acompanhou os ritmos diurnos naturais. A redução da pressão arterial ao final do intervalo

posológico foi de aproximadamente 70%-80% do efeito observado 5-6 horas pós-dose. O efeito anti-

hipertensivo máximo foi atingido 3-6 semanas após o início do tratamento. Apesar da redução

significativa da pressão arterial, a administração de losartana não exerceu efeito clinicamente significativo

na frequência cardíaca. A descontinuação da losartana em pacientes hipertensos não resultou em rebote

abrupto da pressão arterial.

A administração única diária de 50-100 mg de losartana produziu efeito anti-hipertensivo

significativamente maior do que 50-100 mg de captopril administrado uma vez ao dia. O efeito anti-

hipertensivo da administração única diária de 50 mg de losartana foi semelhante ao obtido com a

administração única diária de 20 mg de enalapril. O efeito anti-hipertensivo da administração única diária

de 50-100 mg de losartana foi comparável ao obtido com a administração única diária de 50-100 mg de

atenolol. O efeito da administração única diária de 50-100 mg de losartana também foi equivalente ao

efeito de 5-10 mg de felodipina de liberação prolongada em hipertensos idosos (≥ 65 anos de idade) após

12 semanas de tratamento.

A losartana é igualmente eficaz em hipertensos do sexo masculino e feminino e jovens (< 65 anos de

idade) e idosos (≥ 65 anos de idade). Embora a losartana tenha apresentado efeito anti-hipertensivo em

todas as etnias estudadas, a exemplo de outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina, a

resposta média à monoterapia com losartana foi menor em pacientes hipertensos negros.

Quando administrada com diuréticos tiazídicos, os efeitos redutores da pressão arterial da losartana são

aproximadamente aditivos.

Uma vez que a losartana bloqueia seletivamente o local do receptor AII, espera-se que pacientes que

recebem a losartana não desenvolvam tosse. Em um estudo controlado com 8 semanas de duração, a

incidência de tosse em pacientes hipertensos com histórico de tosse durante o tratamento com inibidor da

ECA, a incidência de tosse relatada por pacientes recebendo losartana ou um agente não associado à tosse

induzida por um inibidor da ECA (hidroclorotiazida) foi semelhante e significativamente mais baixa do

que em pacientes expostos novamente a um inibidor da ECA. Além disso, em uma análise global de 16

estudos clínicos duplo-cegos que envolveram 4.131 pacientes, a incidência de tosse relatada

espontaneamente em pacientes que receberam losartana foi semelhante (3,1%) à de pacientes que

receberam placebo (2,6%) ou hidroclorotiazida (4,1%), enquanto a incidência com os inibidores da ECA

foi de 8,8%.

Estudo LIFE: o estudo LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) foi um

estudo randômico, triplo-cego, controlado com medicação ativa, que envolveu 9.193 pacientes

hipertensos com idade entre 55 e 80 anos (média de 67 anos de idade) e hipertrofia ventricular esquerda

documentada por ECG. Dos pacientes admitidos no período basal, 1.195 (13%) apresentavam diabetes;

1.326 (14%), hipertensão sistólica isolada; 1.468 (17%), doença coronariana e 728 (8%), doença vascular

cerebral. O objetivo do estudo foi demonstrar os efeitos cardiovasculares protetores da losartana versus o

atenolol, acima e além dos benefícios do controle da pressão arterial (a pressão arterial foi medida no

vale). Visando atingir esse objetivo, o estudo foi desenhado para se obter a mesma pressão arterial em

ambos os grupos de tratamento. Os pacientes foram distribuídos de modo randômico para receber 50 mg

de losartana ou 50 mg de atenolol em doses únicas diárias. Se a meta de pressão arterial (< 140/90

mmHg) não fosse atingida, primeiramente eram adicionados 12,5 mg de hidroclorotiazida e, se

necessário, a dose de losartana ou de atenolol era então aumentada para 100 mg uma vez ao dia. Se

necessários, outros tratamentos anti-hipertensivos (por exemplo, aumento da dose de hidroclorotiazida

para 25 mg ou adição de outra terapia diurética, bloqueadores de canais de cálcio, alfabloqueadores ou

agentes de ação central, mas não inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina II ou betabloqueadores)

eram adicionados ao esquema terapêutico para se atingir a meta de pressão arterial. No esforço para

controlar a pressão arterial, os pacientes nos dois braços do estudo LIFE receberam concomitantemente

hidroclorotiazida na maior parte do tempo em que receberam o medicamento de estudo (73,9% e 72,4%

dos dias nos braços de losartana e atenolol, respectivamente).

Em ambos os grupos de tratamento, a pressão arterial foi significativamente reduzida a níveis semelhantes

e uma proporção semelhante de pacientes atingiu a meta da pressão arterial. A duração média do

seguimento foi de 4,8 anos.

O desfecho primário foi o composto de morbidade e mortalidade cardiovasculares conforme avaliado por

redução da incidência de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio

combinados. Os resultados demonstraram que o tratamento com losartana resultou em 13% de redução do

risco (p= 0,021) em comparação com atenolol para pacientes que atingiram o desfecho primário

composto.

O tratamento com losartana reduziu o risco de acidente vascular cerebral em 25% em relação a atenolol

(p= 0,001). As taxas de morte cardiovascular e de infarto do miocárdio não foram significativamente

diferentes entre os grupos de tratamento. O efeito da losartana sobre o desfecho primário composto

pareceu estar acima e além dos seus efeitos benéficos sobre o controle da pressão arterial apenas.

Para o desfecho primário composto, nos subgrupos de pacientes com histórico de diabetes mellitus (n=

1.195) ou hipertensão sistólica isolada (HSI) (n= 1.326) no período basal, os resultados do tratamento

com losartana foram compatíveis com o benefício da terapia com losartana observado na população

global do estudo: em pacientes com diabetes, foi observado 24% de redução do risco (p= 0,03) e em

pacientes com HSI, 25% de redução do risco (p= 0,06). Consistente com os resultados observados na

população global, a redução do risco de acidente vascular cerebral foi um importante fator de

contribuição para o benefício observado em pacientes com diabetes ou HSI.

Para pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda, losartana potássica + hidroclorotiazida é

uma formulação alternativa adequada para pacientes que receberiam a administração concomitante de

losartana e hidroclorotiazida uma vez ao dia para redução da morbidade e mortalidade cardiovasculares.

Raça: no estudo LIFE, o risco de apresentar o desfecho primário composto entre os pacientes negros que

receberam atenolol (n= 263) era mais baixo em comparação com o risco entre os pacientes negros que

receberam losartana (n= 270). Com base no estudo LIFE, os benefícios da losartana na morbidade e

mortalidade cardiovasculares em comparação com o atenolol não se aplicam a pacientes negros

hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda.

Nesse estudo, a losartana foi em geral bem tolerada. O perfil de tolerabilidade de losartana foi superior ao

do atenolol conforme evidenciado pela incidência significativamente mais baixa de descontinuações por

efeitos adversos.

Mecanismo de Ação

Losartana-Hidroclorotiazida

Os componentes de ARADOIS H apresentam efeito aditivo sobre a redução da pressão arterial,

diminuindo a pressão arterial a um grau maior do que qualquer um dos componentes isoladamente.

Acredita-se que esse efeito seja resultado de ações complementares de ambos os componentes. Além

disso, como resultado de seu efeito diurético, a hidroclorotiazida aumenta a atividade plasmática de

renina, a secreção de aldosterona e os níveis de angiotensina II e diminui o potássio sérico. A

administração de losartana bloqueia todas as ações fisiologicamente relevantes da angiotensina II e, por

meio da inibição da aldosterona, poderia tender a atenuar a perda de potássio associada ao diurético.

A losartana apresenta efeito uricosúrico leve e transitório. A hidroclorotiazida causa aumentos modestos

do ácido úrico; a combinação de losartana e hidroclorotiazida tende a atenuar a hiperuricemia induzida

pelo diurético.

Losartana

A angiotensina II, um vasoconstritor potente, é o principal hormônio ativo do sistema renina-angiotensina

e um importante determinante da fisiopatologia da hipertensão. A angiotensina II liga-se ao receptor AT1

encontrado em muitos tecidos (por exemplo, músculo liso vascular, glândula adrenal, rins e coração) e

desencadeia várias ações biológicas importantes, incluindo vasoconstrição e liberação de aldosterona. A

angiotensina II também estimula a proliferação de células musculares lisas. Um segundo receptor de

angiotensina II foi identificado como receptor de subtipo AT2, porém não tem função conhecida na

homeostase cardiovascular.

A losartana é um composto potente, sintético, ativo por via oral. Com base nos bioensaios de ligação e

farmacológicos, a angiotensina II liga-se seletivamente ao receptor AT1. In vitro e in vivo, tanto a

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losartana como seu metabólito de ácido carboxílico farmacologicamente ativo (E-3174) bloqueiam todas

as ações fisiologicamente relevantes da angiotensina II, independentemente da sua origem ou via de

síntese. Ao contrário de alguns antagonistas peptídicos da angiotensina II, a losartana não apresenta

efeitos agonistas.

A losartana liga-se seletivamente ao receptor AT1 e não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais

ou canais iônicos importantes na regulação cardiovascular. Além disso, a losartana não inibe a ECA

(cininase II), a enzima que degrada a bradicinina. Consequentemente, os efeitos não relacionados

diretamente ao bloqueio do receptor AT1, tais como a potencialização dos efeitos mediados pela

bradicinina ou a geração de edema (losartana, 1,7%; placebo, 1,9%), não estão associados à losartana.

Hidroclorotiazida

O mecanismo do efeito anti-hipertensivo das tiazidas é desconhecido. As tiazidas não afetam usualmente

a pressão arterial normal.

A hidroclorotiazida é um diurético e anti-hipertensivo. A hidroclorotiazida afeta o mecanismo tubular

renal distal de reabsorção de eletrólitos. A hidroclorotiazida aumenta a excreção de sódio e cloreto em

quantidades aproximadamente equivalentes. A natriurese pode ser acompanhada de alguma perda de

potássio e bicarbonato.

O efeito diurético inicia-se 2 horas após a administração oral, atinge o nível máximo em cerca de 4 horas

e dura aproximadamente 6 a 12 horas.

Farmacocinética

Absorção

Após a administração oral, a losartana é bem absorvida e sofre metabolismo de primeira passagem,

formando um metabólito ativo do ácido carboxílico e outros metabólitos inativos. A biodisponibilidade

sistêmica dos comprimidos de losartana é de aproximadamente 33%. As médias das concentrações

máximas de losartana e de seu metabólito ativo são atingidas em 1 hora e em 3-4 horas, respectivamente.

Não houve efeito clinicamente significativo sobre o perfil de concentração plasmática da losartana

quando o fármaco foi administrado com uma refeição padrão.

Distribuição

Tanto a losartana como seu metabólito ativo apresentam taxas de ligação a proteínas plasmáticas

≥ 99%, principalmente à albumina. O volume de distribuição da losartana é de 34 litros. Estudos em ratos

indicam que a losartana atravessa fracamente, quando atravessa, a barreira hematoencefálica.

A hidroclorotiazida atravessa a barreira placentária, porém não a barreira hematoencefálica, e é excretada

no leite humano.

Metabolismo

Cerca de 14% de uma dose de losartana administrada por via intravenosa ou oral é convertida ao seu

metabólito ativo. Após administração oral e intravenosa de losartana potássica marcada com 14

C, a

radioatividade plasmática circulante é atribuída principalmente à losartana e ao seu metabólito ativo.

Observou-se conversão mínima da losartana a seu metabólito ativo em cerca de 1% dos indivíduos

estudados.

Além do metabólito ativo, são formados metabólitos inativos, incluindo dois importantes metabólitos

formados por hidroxilação da cadeia lateral butílica e um metabólito menos importante, um glicuronídeo

tetrazol N-2.

Eliminação

Os clearances plasmáticos de losartana e seu metabólito ativo são de cerca de 600 mL/min e 50 mL/min,

respectivamente. Os clearances renais de losartana e seu metabólito ativo são de cerca de 74 mL/min e 26

mL/min, respectivamente. Quando a losartana é administrada por via oral, aproximadamente 4% da dose

é excretada de forma inalterada na urina e cerca de 6% da dose é excretada na urina como metabólito

ativo. A farmacocinética de losartana e seu metabólito ativo é linear, com doses orais de losartana

potássica de até 200 mg.

Após a administração oral, as concentrações plasmáticas de losartana e seu metabólito ativo declinam

poliexponencialmente, com meia-vida terminal de cerca de 2 horas e de 6-9 horas, respectivamente.

Durante a administração única diária de 100 mg, a losartana e seu metabólito ativo não se acumulam de

forma significativa no plasma.

Tanto a excreção biliar como a urinária contribuem para a eliminação de losartana e seus metabólitos.

Após a administração de uma dose oral de losartana marcada com 14

C a humanos, cerca de 35% da

radioatividade é recuperada na urina e 58%, nas fezes. Após uma dose intravenosa de losartana marcada

com 14

C a humanos, cerca de 43% da radioatividade é recuperada na urina e 50%, nas fezes.

A hidroclorotiazida não é metabolizada, porém é eliminada rapidamente pelos rins. Quando os níveis

plasmáticos foram acompanhados durante pelo menos 24 horas, observou-se que a meia-vida plasmática

variou de 5,6 e 14,8 horas. Pelo menos 61% da dose oral é eliminada de forma inalterada em 24 horas.

Farmacodinâmica

A losartana inibe as respostas pressoras sistólica e diastólica a infusões de angiotensina II. No pico, 100

mg de losartana potássica inibem essas respostas em aproximadamente 85%; 24 horas após a

administração de doses únicas e múltiplas, a inibição é de cerca de 26%-39%.

Durante a administração de losartana, a remoção do feedback negativo da angiotensina II sobre a secreção

de renina aumenta a atividade de renina plasmática, o que resulta em aumento da angiotensina II no

plasma. Durante o tratamento crônico (6 semanas) de pacientes hipertensos com 100 mg/dia de losartana,

foram observados aumentos nos níveis plasmáticos de angiotensina II de aproximadamente 2-3 vezes

quando ocorreram concentrações plasmáticas máximas do fármaco. Em alguns pacientes, foram

observados aumentos maiores, particularmente durante o tratamento de curto prazo (2 semanas). No

entanto, a atividade anti-hipertensiva e a supressão da concentração plasmática da aldosterona foram

aparentes em 2 e 6 semanas, indicando bloqueio efetivo do receptor de angiotensina II. Após a

descontinuação da losartana, os níveis de atividade de renina plasmática (ARP) e de angiotensina II

declinaram aos níveis anteriores ao tratamento em 3 dias. Os efeitos de ARADOIS H sobre os níveis de

ARP e de angiotensina II foram semelhantes aos observados com 50 mg de losartana.

Uma vez que a losartana é um antagonista específico do receptor de angiotensina II tipo AT1, esse

composto não inibe a ECA (cininase II), a enzima que degrada a bradicinina. Em um estudo que

comparou os efeitos de 20 mg e de 100 mg de losartana potássica e de um inibidor da

ECA nas respostas à angiotensina I, à angiotensina II e à bradicinina, a losartana demonstrou bloquear as

respostas à angiotensina I e à angiotensina II sem afetar as respostas à bradicinina. Esse achado é

compatível com o mecanismo de ação específico de losartana. Em contrapartida, o inibidor da ECA

demonstrou bloquear as respostas à angiotensina I e aumentar as respostas à bradicinina sem alterar a

resposta à angiotensina II, proporcionando assim uma diferenciação farmacodinâmica entre a losartana e

os inibidores da ECA.

As concentrações plasmáticas de losartana e seu metabólito ativo e o efeito anti-hipertensivo da losartana

crescem com o aumento da dose. Como a losartana e seu metabólito ativo são ambos antagonistas do

receptor de angiotensina II, eles contribuem para o efeito anti-hipertensivo.

Em um estudo de dose única, conduzido em indivíduos do sexo masculino sadios, a administração de 100

mg de losartana potássica, sob condições nutricionais com altos e baixos teores de sal, não alterou a taxa

de filtração glomerular, o fluxo plasmático renal efetivo ou a fração de filtração. A losartana apresentou

efeito natriurético que foi mais acentuado com uma dieta pobre em sal e que pareceu não estar

relacionado à inibição da reabsorção inicial proximal de sódio. A losartana também aumentou de modo

transitório a excreção urinária de ácido úrico.

Em pacientes hipertensos sem diabetes com proteinúria (≥ 2 g/24 horas) tratados durante 8 semanas, a

administração de 50 mg de losartana potássica titulada para 100 mg reduziu significativamente a

proteinúria em 42%. A excreção fracionária de albumina e de IgG também foi significativamente

reduzida. Nesses pacientes, a losartana manteve a taxa de filtração glomerular e reduziu a fração de

filtração.

Em hipertensas pós-menopáusicas tratadas durante 4 semanas, a losartana potássica na dose de 50 mg não

apresentou efeito sobre os níveis renais ou sistêmicos de prostaglandina.

A losartana não teve efeito sobre os reflexos autonômicos e não teve efeitos sustentados sobre a

norepinefrina plasmática.

A losartana potássica, administrada em doses únicas diárias de até 150 mg, não causou alterações

clinicamente importantes nos níveis de triglicérides, colesterol total ou colesterol HDL de pacientes

hipertensos em jejum. As mesmas doses de losartana não apresentaram efeito sobre os níveis de glicemia

de jejum.

Em geral, a losartana reduziu os níveis séricos de ácido úrico (geralmente < 0,4 mg/dL), efeito que

persistiu com a terapia crônica. Nos estudos clínicos controlados em pacientes hipertensos, nenhum

paciente foi descontinuado em razão de elevações dos níveis séricos de creatinina ou de potássio.

Em um estudo de 12 semanas, de desenho paralelo, conduzido em pacientes com insuficiência ventricular

esquerda (Classe Funcional II-IV da New York Heart Association), cuja maioria estava recebendo

diuréticos e/ou digitálicos, a losartana potássica administrada em doses únicas diárias de 2,5 mg, 10 mg,

25 mg e 50 mg foi comparada a placebo. As doses de 25 mg e 50 mg produziram efeitos hemodinâmicos

e neuro-hormonais positivos, que foram mantidos durante todo o estudo. As respostas hemodinâmicas

foram caracterizadas por aumento do índice cardíaco e reduções de pressão capilar pulmonar, resistência

vascular sistêmica, pressão arterial sistêmica média e frequência cardíaca. A ocorrência de hipotensão foi

relacionada à dose nesses pacientes com insuficiência cardíaca. Os resultados neuro-hormonais foram

caracterizados por redução dos níveis circulantes de aldosterona e norepinefrina.

ARADOIS H é contraindicado para:

• pacientes hipersensíveis a quaisquer componentes desse produto;

• pacientes com anúria;

• pacientes hipersensíveis a outras medicações derivadas das sulfonamidas.

ARADOIS H não deve ser administrado com alisquireno em pacientes com diabetes (veja

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Losartana-Hidroclorotiazida

Toxicidade Fetal: uso de drogas que atuam no sistema renina-angiotensina durante o segundo e terceiro

trimestre da gravidez diminui a função renal fetal e aumenta a morbidade e morte fetal e neonatal. O

oligoidrâmnio resultante pode estar associado com hipoplasia pulmonar e deformações ósseas fetais. As

potenciais reações adversas neonatais incluem deformação craniana, anúria, hipotensão, insuficiência

renal e morte. Quando a gravidez for detectada, descontinue ARADOIS H o mais rápido possível (veja

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Uso na Gravidez e na Amamentação).

Hipersensibilidade: angioedema (veja REAÇÕES ADVERSAS).

Insuficiência renal e hepática: ARADOIS H não é recomendado para pacientes com insuficiência

hepática ou com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min) (veja POSOLOGIA E

MODO DE USAR).

Losartana

Insuficiência Renal

Biolab Sanus       

Como consequência da inibição do sistema renina-angiotensina, têm sido relatadas alterações na função

renal, incluindo insuficiência renal em indivíduos susceptíveis; essas alterações da função renal podem

ser reversíveis com a descontinuação do tratamento.

Outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina podem aumentar os níveis séricos de

ureia e creatinina em pacientes com estenose da artéria renal bilateral ou estenose da artéria de rim único.

Efeitos semelhantes têm sido relatados com a losartana, os quais podem ser reversíveis com a

descontinuação do tratamento.

Hidroclorotiazida

Desequilíbrio Hidroeletrolítico e Hipotensão

A exemplo de todas as terapias anti-hipertensivas, pode ocorrer hipotensão sintomática em alguns

pacientes. Os pacientes devem ser observados quanto aos sinais clínicos de desequilíbrio hídrico ou

eletrolítico (por exemplo, depleção de volume, hiponatremia, alcalose hipoclorêmica, hipomagnesemia ou

hipocalemia) que pode ocorrer durante vômitos ou diarreias intercorrentes. Nesses pacientes, deve ser

feita determinação periódica dos eletrólitos séricos, em intervalos apropriados.

Efeitos Endócrinos e Metabólicos

O tratamento com tiazídicos pode diminuir a tolerância à glicose. Pode ser necessário ajuste posológico

de agentes antidiabéticos, incluindo insulina (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

As tiazidas podem reduzir a excreção urinária de cálcio e provocar elevação discreta e intermitente

do cálcio sérico. Hipercalcemia acentuada pode ser evidência de hiperparatireoidismo oculto. O

tratamento com tiazidas deve ser descontinuado antes de serem realizados testes para avaliação da função

das paratireoides.

Elevações nos níveis de colesterol e de triglicérides podem estar associadas com o tratamento

diurético com tiazídicos. O tratamento com tiazídicos pode precipitar hiperuricemia e/ou gota em certos

pacientes. Uma vez que a losartana reduz o ácido úrico, a losartana em combinação com a

hidroclorotiazida atenua a hiperuricemia induzida por diuréticos.

Outros

Em pacientes recebendo tiazidas, podem ocorrer reações de hipersensibilidade com ou sem histórico de

alergia ou asma brônquica. Foi relatada exacerbação ou ativação do lúpus eritematoso sistêmico com o

uso de tiazidas.

Gravidez e Lactação: categorias C (primeiro trimestre) e D (segundo e terceiro trimestres).

Os fármacos que atuam diretamente no sistema renina-angiotensina podem causar danos e morte

do feto em desenvolvimento. Quando houver confirmação de gravidez, descontinue o tratamento

com ARADOIS H o mais rapidamente possível.

Embora não haja experiência com o uso de ARADOIS H em mulheres grávidas, estudos com losartana

potássica em animais demonstraram danos fetal e neofetal e morte, cujo mecanismo acredita-se que seja

farmacologicamente mediado pelos efeitos no sistema renina-angiotensina. Em seres humanos, a perfusão

renal fetal, que depende do desenvolvimento do sistema renina-angiotensina, começa no segundo

trimestre; assim, o risco para o feto aumenta se ARADOIS H for administrado durante o segundo ou

terceiro trimestres da gravidez.

Uso de drogas que atuam no sistema renina-angiotensina durante o segundo e terceiro trimestre da

gravidez diminui a função renal fetal e aumenta a morbidade e morte fetal e neonatal. O oligoidrâmnio

resultante pode estar associado com hipoplasia pulmonar e deformações ósseas fetais. As potenciais

reações adversas neonatais incluem deformação craniana, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte.

Quando a gravidez for detectada, descontinue ARADOIS H o mais rápido possível.

O aparecimento destas reações é geralmente associado com o uso destes fármacos no segundo e terceiro

trimestres da gravidez. A maioria dos estudos epidemiológicos, que examinaram anormalidades fetais

após a exposição a anti-hipertensivos no primeiro trimestre, não distinguiram as drogas que afetam o

sistema renina-angiotensina dos demais agentes anti-hipertensivos. O controle adequado da hipertensão

durante a gravidez é importante para otimizar os resultados tanto para a mãe quanto para o feto.

Nos raros casos em que não há alternativa apropriada para a terapia com fármacos que agem no sistema

renina-angiotensina para uma determinada paciente, informe a mãe do potencial risco para o feto. Realize

ultrassonografias seriadas para avaliação do meio intra-amniótico. Se for detectado oligoidrâmnio,

descontinue ARADOIS H, a menos que seja considerado vital para a mãe. A realização de teste fetal pode

ser recomendada dependendo da semana de gestação. Pacientes e médicos devem, contudo, estar cientes

de que o oligoidrâmnio pode não ser detectado antes do feto ter sofrido dano irreversível. Os recém-

nascidos com histórico de exposição in utero a ARADOIS H devem ser observados cuidadosamente

a fim de verificar a ocorrência de hipotensão, oligúria e hipercalemia.

As tiazidas cruzam a barreira placentária e aparecem no sangue do cordão umbilical. A utilização

rotineira de diuréticos em mulheres grávidas sadias não é recomendada e expõe a mãe e o feto a riscos

desnecessários, incluindo icterícia fetal ou neonatal, trombocitopenia e possivelmente outras reações

adversas que ocorreram em adultos. Os diuréticos não evitam o desenvolvimento de toxemia da gravidez

e não há evidência satisfatória de que sejam úteis para o tratamento da toxemia.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas durante o segundo e terceiro

trimestres da gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe

imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não se sabe se a losartana é excretada no leite materno. As tiazidas aparecem no leite materno. Em razão

do potencial de efeitos adversos para o lactente, deve-se decidir pela interrupção do medicamento ou da

amamentação, levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso Pediátrico: ainda não foram estabelecidas a eficácia e a segurança em crianças.

Recém-nascidos com histórico de exposição in utero a ARADOIS H: caso ocorram oligúria ou

hipotensão, dar prioridade para a manutenção da pressão arterial e perfusão renal.

Exsanguineotransfusões ou diálise podem ser necessárias como um meio de reverter a hipotensão e/ou

substituir a função renal comprometida.

Uso em Idosos: em estudos clínicos, não houve diferenças clinicamente significativas nos perfis de

eficácia e de segurança de ARADOIS H em pacientes idosos (> 65 anos de idade) e em pacientes mais

jovens (< 65 anos de idade).

Raça: com base no estudo LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension), os

benefícios da losartana na morbidade e mortalidade, quando comparado ao atenolol, não se aplicam aos

pacientes negros com hipertensão e hipertrofia ventricular esquerda, embora ambos os esquemas de

tratamento efetivamente abaixem a pressão sanguínea em pacientes negros. Na população geral do estudo

LIFE (n= 9.193), o tratamento com losartana resultou em redução de 13% do risco (p= 0,021), quando

comparado ao tratamento com atenolol, para os pacientes que atingiram o desfecho primário composto de

incidência de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio combinados. Nesse

estudo, a losartana reduziu o risco de morbidade e mortalidade cardiovasculares, quando comparada ao

atenolol, em pacientes hipertensivos não negros com hipertrofia ventricular esquerda (n= 8.660),

conforme avaliado pelo desfecho primário composto da incidência de morte cardiovascular, acidente

vascular cerebral e infarto do miocárdio combinados (p= 0,003). Nesse estudo, entretanto, o risco do

desfecho primário composto foi mais baixo em pacientes negros que receberam atenolol quando

comparado com o risco entre os pacientes negros que receberam losartana (p= 0,03). No subgrupo de

pacientes negros (n= 533; 6% dos pacientes do estudo LIFE), houve 29 desfechos primários entre 263

pacientes com atenolol (11%, 25,9 por 1.000 pacientes-ano) e 46 desfechos primários entre 270 pacientes

(17%, 41,8 por 1.000 pacientes-ano) com losartana.

Dirigir e Operar Máquinas: não existem dados que sugerem que ARADOIS H afeta a habilidade de

dirigir ou operar máquinas.

Biolab Sanus       

Losartana

Não foram identificadas interações medicamentosas de significado clínico com os seguintes compostos

avaliados nos estudos de farmacocinética clínica: hidroclorotiazida, digoxina, varfarina, cimetidina,

fenobarbital (veja Hidroclorotiazida, Álcool, Barbituratos ou Narcóticos, a seguir), cetoconazol e

eritromicina. Houve relatos de que a rifampina e o fluconazol reduzem os níveis do metabólito ativo. As

consequências clínicas dessas interações não foram avaliadas.

A exemplo de outros compostos que bloqueiam a angiotensina II ou seus efeitos, o uso concomitante de

diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona, triantereno, amilorida), suplementos de

potássio ou substitutos de sais contendo potássio podem aumentar o potássio sérico.

A exemplo de outros fármacos que afetam a excreção de sódio, a excreção de lítio pode ser reduzida,

portanto os níveis séricos de lítio devem ser monitorados cuidadosamente quando sais de lítio forem

administrados concomitantemente com antagonistas dos receptores de angiotensina II.

Os anti-inflamatórios não esteroides (AINES) incluindo os inibidores seletivos da cicloxigenase-2

(inibidores de COX-2) podem reduzir o efeito dos diuréticos e de outros medicamentos anti-

hipertensivos, portanto o efeito anti-hipertensivo dos antagonistas dos receptores de angiotensina II ou

inibidores da ECA podem ser atenuados pelos AINES, incluindo os inibidores seletivos de COX-2.

Em alguns pacientes com função renal comprometida (por exemplo, pacientes idosos ou hipovolêmicos,

incluindo aqueles em terapia diurética) que estão sendo tratados com medicamentos anti-inflamatórios

não esteroides, incluindo os inibidores seletivos da cicloxigenase-2, a coadministração dos antagonistas

dos receptores de angiotensina II ou inibidores da ECA pode resultar em aumento da deterioração da

função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda. Esses efeitos são usualmente reversíveis,

portanto a combinação deve ser administrada com cautela a pacientes com comprometimento da função

renal.

O bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) com bloqueadores do receptor de

angiotensina, inibidores de ECA ou alisquireno está associado com o aumento dos riscos de hipotensão,

hipercalemia e alterações na função renal (incluindo falência renal aguda) quando comparado à

monoterapia. Acompanhar de perto a pressão sanguínea, função renal e eletrólitos dos pacientes que

utilizam ARADOIS H e outros agentes que afetam o SRAA. Não coadministrar alisquireno com

ARADOIS H em pacientes com diabetes. Evitar o uso de alisquireno com ARADOIS H em pacientes

com insuficiência renal (TFG < 60mL/min).

Hidroclorotiazida

Quando administrados concomitantemente, os seguintes medicamentos podem interagir com os diuréticos

tiazídicos:

Álcool, Barbituratos ou Narcóticos: pode ocorrer potencialização da hipotensão ortostática.

Medicamentos Antidiabéticos (Orais ou Insulina): pode ser necessário ajuste posológico do

antidiabético.

Outras Medicações Anti-hipertensivas: efeito aditivo.

Colestiramina e Resinas de Colestipol: a absorção da hidroclorotiazida é prejudicada na presença de

resinas de troca aniônica. Doses únicas de colestiramina ou de resinas de colestipol ligam-se à

hidroclorotiazida e reduzem sua absorção no trato gastrintestinal em até 85 e 43%, respectivamente.

Corticosteroides, ACTH ou glicirrizina (encontrada no alcaçuz): intensificam a depleção eletrolítica,

particularmente hipocalemia.

Aminas Pressoras (Exemplo: adrenalina): possível redução das respostas às aminas pressoras, mas não

o suficiente para impedir seu uso.

Relaxantes Não Despolarizantes do Sistema Musculoesquelético (Exemplo: tubocurarina): possível

aumento da resposta ao relaxante muscular.

Lítio: agentes diuréticos reduzem a depuração renal do lítio e aumentam o risco de toxicidade por lítio; o

uso concomitante não é recomendado. Consulte as bulas das preparações de lítio antes de utilizá-las.

Medicações Anti-inflamatórias Não Esteroides, Incluindo Inibidores da Cicloxigenase-2: a

administração de agentes anti-inflamatórios não esteroides, incluindo um inibidor seletivo da

cicloxigenase-2, pode reduzir os efeitos diuréticos, natriuréticos e anti-hipertensivos dos diuréticos.

Em alguns pacientes com comprometimento da função renal (por exemplo, pacientes idosos ou

hipovolêmicos, incluindo aqueles em terapia diurética) que estão sendo tratados com medicamentos anti-

inflamatórios não esteroides, incluindo os inibidores seletivos da cicloxigenase-2, a coadministração dos

antagonistas dos receptores de angiotensina II ou inibidores da ECA pode resultar em aumento da

deterioração da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda. Esses efeitos são usualmente

reversíveis, portanto a combinação deve ser administrada com cautela a pacientes com comprometimento

da função renal.

Interações com Exames Laboratoriais: em razão do seu efeito no metabolismo do cálcio, as tiazidas

podem interferir nos testes de função da paratireoide (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Conservar em temperatura ambiente (15 a 30ºC), protegido da luz e da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aparência:

ARADOIS H 50/12,5 mg: comprimido revestido amarelo escuro, circular, biconvexo, com vinco e núcleo

branco.

ARADOIS H 100/25 mg: comprimido revestido amarelo claro, circular, biconvexo, com vinco e núcleo

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

ARADOIS H pode ser administrado com outros agentes anti-hipertensivos.

ARADOIS H pode ser administrado com ou sem alimentos.

Hipertensão

A dose usual inicial e a dose de manutenção de ARADOIS H é de um comprimido de ARADOIS H

50/12,5 mg (losartana 50 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg) uma vez ao dia. Para os pacientes que não

respondem adequadamente ao tratamento com ARADOIS H 50/12,5 mg, a dose pode ser aumentada para

1 comprimido de ARADOIS H 100/25 mg (losartana 100 mg/hidroclorotiazida 25 mg) uma vez ao dia ou

2 comprimidos de ARADOIS H 50/12,5 mg uma vez ao dia. A dose máxima é de 1 comprimido de

ARADOIS H 100/25 mg uma vez ao dia ou 2 comprimidos de ARADOIS H 50/12,5 mg uma vez ao dia.

Em geral, atinge-se o efeito anti-hipertensivo em três semanas após o início do tratamento.

O tratamento com ARADOIS H não deve ser iniciado em pacientes que apresentam depleção de volume

intravascular (por exemplo, pacientes que estejam utilizando altas doses de diuréticos).

ARADOIS H não é recomendado para pacientes com insuficiência renal severa (depuração de creatinina

≤ 30mL/min) ou para pacientes com insuficiência hepática.

Não é necessário ajuste posológico inicial de ARADOIS H 50/12,5 em pacientes idosos. ARADOIS H

100/25 não deve ser usado como tratamento inicial em pacientes idosos.

Redução do Risco de Morbidade e de Mortalidade Cardiovasculares em Pacientes Hipertensos com

Hipertrofia Ventricular Esquerda

A dose inicial usual é de 50 mg de losartana uma vez ao dia. Se a meta da pressão arterial não for atingida

com 50 mg de losartana, a terapia deve ser titulada utilizando-se uma combinação de losartana e uma

dose baixa de hidroclorotiazida (12,5 mg). Se necessário, a dose deve ser aumentada para 100 mg de

losartana e 25 mg de hidroclorotiazida uma vez ao dia. ARADOIS H 50/12,5 e ARADOIS H 100/25 são

formulações alternativas adequadas para pacientes que poderiam receber losartana e hidroclorotiazida

concomitantemente.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.