Bula do Arartan para o Profissional

V.02_05/2014

ARARTAN

Geolab Indústria Farmacêutica S/A

Comprimido Revestido

50mg

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MODELO DE BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE

Esta bula é continuamente atualizada. Favor proceder a sua leitura antes de utilizar o medicamento.

Arartan

losartana potássica

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Comprimido revestido de 50mg: Embalagem contendo 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém:

losartana potássica.........................................................................................................................................................50mg

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio,

hipromelose, macrogol, dióxido de titânio e água purificada.

Hipertensão

Arartan é indicado para o tratamento da hipertensão.

Arartan é indicada para o tratamento da insuficiência cardíaca, quando o tratamento com inibidor da ECA não é mais

considerado adequado. Não é recomendada a troca do tratamento para Arartan em pacientes com insuficiência cardíaca

estabilizados com inibidores da ECA.

Redução do Risco de Morbidade e Mortalidade Cardiovascular em Pacientes Hipertensos com Hipertrofia

Ventricular Esquerda

Arartan é indicado para reduzir o risco de morbidade e mortalidade cardiovascular avaliado pela incidência combinada

de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio em pacientes hipertensos com hipertrofia

ventricular esquerda (veja RESULTADOS DE EFICÁCIA, Raça).

Proteção Renal em Pacientes com Diabetes Tipo 2 e Proteinúria

Arartan é indicado para retardar a progressão da doença renal avaliada pela redução da incidência combinada de

duplicação da creatinina sérica, insuficiência renal terminal (necessidade de diálise ou transplante renal) ou morte e para

reduzir a proteinúria.

Em estudos clínicos, a administração em dose única diária da losartana potássica a pacientes com hipertensão essencial

leve à moderada causou reduções estatisticamente significativas das pressões arteriais sistólica e diastólica; nos estudos

clínicos, o efeito anti-hipertensivo foi mantido por até um ano. A medida da pressão arterial no vale (24 horas após a

dose) em relação à pressão no pico (5 a 6 horas após a dose) demonstrou redução da pressão arterial relativamente

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uniforme nas 24 horas. O efeito anti-hipertensivo acompanhou os ritmos diurnos naturais. A redução da pressão arterial

no final do intervalo posológico foi de aproximadamente 70% a 80% do efeito observado 5 a 6 horas após a dose. A

descontinuação da losartana em pacientes hipertensos não resultou em rebote abrupto da pressão arterial. Apesar da

diminuição significativa da pressão arterial, a administração da losartana potássica não exerceu efeito clinicamente

significativo na frequência cardíaca.

A administração de 50mg a 100mg da losartana potássica uma vez ao dia produz efeito anti-hipertensivo

significativamente maior do que a administração de 50mg a 100mg de captopril uma vez ao dia. O efeito anti-

hipertensivo da losartana potássica 50mg é semelhante ao da administração única diária de enalapril 20mg. O efeito

anti-hipertensivo da administração única diária de 50mg a 100mg da losartana potássica é comparável ao da

administração única diária de 50mg a 100mg de atenolol e equivalente ao da administração de 5mg a 10mg de

felodipina de liberação prolongada em hipertensos mais velhos (≥ 65 anos) após 12 semanas de terapia.

A losartana potássica é igualmente eficaz em pacientes hipertensos de ambos os sexos e em pacientes hipertensos mais

jovens (< 65 anos) e mais velhos (≥ 65 anos). A exemplo do que ocorre com outros medicamentos que afetam o sistema

renina-angiotensina, a resposta média à monoterapia com losartana é menor em pacientes da raça negra, embora o efeito

anti-hipertensivo da losartana potássica se manifeste em todas as raças.

Os efeitos da losartana potássica administrada concomitantemente com diuréticos tiazídicos na redução da pressão

arterial são aproximadamente aditivos.

Estudo LIFE: Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) foi um estudo de grande porte,

multicêntrico, multinacional, randômico, triplo-cego, controlado com medicação ativa que envolveu 9.193 pacientes

hipertensos com idades entre 55 e 80 anos (média de 67 anos) e hipertrofia ventricular esquerda documentada por ECG.

No período basal, 1.195 (13%) pacientes apresentavam diabetes; 1.326 (14%), hipertensão sistólica isolada; 1.468

(17%), doença coronariana e 728 (8%), doença vascular cerebral. O objetivo do estudo foi demonstrar os efeitos

protetores cardiovasculares da losartana potássica versus atenolol, além dos benefícios do controle da pressão arterial

(medida no vale). Para atingir esse objetivo, a meta da pressão arterial foi a mesma nos dois grupos de tratamento. Os

pacientes foram distribuídos de modo randômico para receber 50mg da losartana potássica ou 50mg de atenolol uma

vez ao dia. Quando a meta da pressão arterial (< 140/90mmHg) não era atingida, adicionava-se, em primeiro lugar, a

hidroclorotiazida (12,5mg) e, se necessário, aumentava-se a dose da losartana potássica ou de atenolol para 100mg uma

vez ao dia. Se ainda fosse necessário para atingir a meta, eram feitas outras modificações do esquema terapêutico (por

exemplo, aumento da dose de hidroclorotiazida para 25mg ou adição de outro tratamento diurético ou de bloqueadores

dos canais de cálcio, alfabloqueadores ou agentes de ação central). A adição de inibidores da ECA, antagonistas da

angiotensina II ou betabloqueadores não foi permitida.

Nos dois grupos de tratamento, a pressão arterial foi significativamente reduzida para níveis semelhantes e uma

proporção semelhante de pacientes atingiu a meta da pressão arterial. A duração média do período de acompanhamento

foi de 4,8 anos.

O desfecho primário foi o composto de morbidade e mortalidade cardiovasculares, avaliado pela redução da incidência

combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio. Os resultados mostraram que o

tratamento com a losartana potássica resultou em 13,0% de redução do risco (p= 0,021) em comparação com o atenolol

para os pacientes que atingiram o desfecho primário composto (veja a figura 1).

Figura 1. Estimativas de Kaplan-Meier do desfecho primário composto de morte cardiovascular, acidente vascular

cerebral ou infarto do miocárdio nos grupos que receberam a losartana potássica e atenolol, ajustadas para o escore de

risco de Framingham e o grau de hipertrofia ventricular esquerda ao ECG no período basal.

O tratamento com a losartana potássica reduziu o risco de acidente vascular cerebral em 25% comparativamente ao

atenolol (p= 0,001). As taxas de morte cardiovascular e de infarto do miocárdio não foram significativamente diferentes

entre os grupos de tratamento. O efeito da losartana potássica no desfecho primário composto aparentemente foi

superior e além dos efeitos benéficos do controle da pressão arterial apenas (veja tabela a seguir).

DESFECHOS DO ESTUDO LIFE

Resultado

losartana

potássica

(N= 4.605)

n (%)

Taxa*

atenolol

(N= 4.588)

Redução do

Risco**

Valor de p

Desfecho

Primário

Composto

508 (11%) 23,8 588 (13%) 27,9 13% 0,021

Componentes do Objetivo Composto Primário

Mortalidade

Cardiovascular

204 (4%) 9,2 234 (5%) 10,6 11% 0,206

Acidente Vascular

Cerebral

232 (5%) 10,8 309 (7%) 14,5 25% 0,001

Infarto do

Miocárdio

198 (4%) 9,2 188 (4%) 8,7 -7% 0,491

*Por 1.000 pacientes-anos de acompanhamento.

**Ajustada para o escore de risco de Framingham e o grau de HVE ao ECG no período basal.

Os outros desfechos clínicos do estudo LIFE foram: mortalidade por todas as causas, hospitalização por insuficiência

cardíaca ou angina pectoris, procedimentos de revascularização coronariana ou periférica e parada cardíaca com

ressuscitação. Não ocorreram diferenças significativas entre os grupos de tratamento nas taxas desses desfechos. Os

pacientes que receberam a losartana potássica apresentaram redução significativamente maior dos índices de hipertrofia

ventricular esquerda no ECG em comparação com os pacientes que receberam atenolol.

Os efeitos da losartana potássica versus atenolol na morbimortalidade cardiovascular foram examinados em subgrupos

de pacientes com histórico de diabetes mellitus (n= 1.195) ou hipertensão sistólica isolada (HSI) (n= 1.326) no período

basal. Em relação ao desfecho primário composto, os resultados observados nesses subgrupos foram compatíveis com o

benefício do tratamento com a losartana potássica observado na população global do estudo: observou-se redução de

24% do risco (p= 0,03) nos pacientes com diabetes e de 25% (p= 0,06) nos pacientes com hipertensão sistólica isolada.

Compatível com os resultados observados na população global, a redução do risco de acidente vascular cerebral foi um

importante fator contribuinte para o benefício observado nos pacientes com diabetes ou HSI.

Raça: com base no estudo LIFE, os benefícios da losartana potássica sobre a morbidade e a mortalidade

cardiovasculares em comparação com os do atenolol não se aplicam a pacientes negros com hipertensão e hipertrofia

ventricular esquerda, embora os dois esquemas de tratamento tenham reduzido de forma eficaz a pressão arterial nessa

população de pacientes. No estudo LIFE, a losartana potássica diminuiu o risco de morbidade e mortalidade

cardiovasculares em comparação com o atenolol em pacientes hipertensos não negros com hipertrofia ventricular

esquerda (n= 8.660) conforme medido pelo desfecho primário de incidência combinada de morte cardiovascular,

acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio (p= 0,003). Nesse estudo, entretanto, o risco de apresentar o desfecho

primário composto foi menor em pacientes negros que receberam atenolol em comparação com os que receberam a

losartana potássica (p= 0,03). No subgrupo de pacientes negros (n= 533; 6% dos pacientes do estudo LIFE), ocorreram

29 desfechos primários entre os 263 pacientes do grupo do atenolol (11%, 25,9/1.000 pacientes-anos) e 46 entre os 270

pacientes (17%, 41,8/1.000 pacientes-anos) do grupo da losartana potássica.

Nesse estudo, a losartana potássica em geral foi bem tolerada e seu perfil de tolerabilidade foi superior ao do atenolol,

conforme evidenciado pela incidência significativamente mais baixa de descontinuações por efeitos adversos.

Estudo RENAAL: o estudo Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartana

(RENAAL) foi um estudo mundial de grande porte, multicêntrico, com distribuição randômica, controlado com placebo

e duplo-cego que envolveu 1.513 pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria (751 receberam a losartana potássica), com

ou sem hipertensão. O objetivo do estudo foi demonstrar os efeitos protetores renais da losartana potássica além dos

benefícios do controle da pressão arterial apenas. Para atingir esse objetivo, a meta da pressão arterial foi a mesma nos

dois grupos de tratamento. Os pacientes com proteinúria e creatinina sérica entre 1,3 e 3,0mg/dL foram distribuídos de

modo randômico para receber 50mg da losartana potássica uma vez ao dia, titulados de acordo com a resposta da

pressão arterial, ou placebo e tratamento anti-hipertensivo convencional, excluindo-se inibidores da ECA e antagonistas

da angiotensina II. Os pesquisadores foram orientados a titular o medicamento de estudo para 100mg uma vez ao dia,

conforme apropriado; 72% dos pacientes tomaram a dose diária de 100mg durante a maior parte do tempo em que

receberam o medicamento de estudo. Em ambos os grupos, quando necessário, puderam ser adicionados outros agentes

anti-hipertensivos (diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio, alfa ou betabloqueadores e agentes de ação central).

Os pacientes foram acompanhados por até 4,6 anos (média de 3,4 anos).

O desfecho primário do estudo foi o desfecho composto de duplicação da creatinina sérica, insuficiência renal terminal

(necessidade de diálise ou transplante) ou morte. Os resultados mostraram que o tratamento com a losartana potássica

(327 eventos) em comparação com o placebo (359 eventos) resultou em redução do risco de 16,1% (p= 0,022) para os

pacientes que atingiram o desfecho primário composto. Os resultados também demonstraram redução significativa do

risco no grupo tratado com a losartana potássica em relação aos seguintes componentes individuais e combinados do

desfecho primário: 25,3% de redução do risco de duplicação da creatinina sérica (p= 0,006), 28,6% de redução do risco

de insuficiência renal terminal (p= 0,002), 19,9% de redução do risco de insuficiência renal terminal ou morte (p=

0,009) e 21% de redução do risco de duplicação da creatinina sérica ou de insuficiência renal terminal (p= 0,010). A

taxa de morte por todas as causas não foi significativamente diferente entre os dois grupos de tratamento.

Os desfechos secundários do estudo foram: alteração da proteinúria, taxa de progressão da nefropatia e o composto de

morbimortalidade de causas cardiovasculares (hospitalização por insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio,

revascularização, acidente vascular cerebral, hospitalização por angina instável ou morte cardiovascular). Os resultados

mostraram redução média de 34,3% do nível de proteinúria no grupo da losartana potássica (p< 0,001). O tratamento

com a losartana potássica reduziu a taxa de declínio da função renal durante a fase crônica do estudo em 13,9%, p=

0,003 (taxa média de declínio de 18,5%, p= 0,01), conforme medido pela recíproca da concentração sérica de creatinina.

Não houve diferença significativa entre o grupo que recebeu a losartana potássica (247 eventos) e o grupo placebo (268

eventos) no desfecho composto de morbimortalidade cardiovascular, embora o estudo não tenha sido desenhado para

detectar esse efeito.

Nesse estudo, a losartana potássica em geral foi bem tolerada, conforme evidenciado pela incidência semelhante de

descontinuações por efeitos adversos em comparação com placebo.

Estudos ELITE I e ELITE II: no estudo ELITE, com 48 semanas de duração, que envolveu 722 pacientes com

insuficiência cardíaca (Classe II-IV da NYHA), não foram observadas diferenças no desfecho primário de disfunção

renal persistente entre os pacientes que receberam a losartana potássica e os que receberam captopril. A observação não

esperada do benefício superior da losartana potássica na redução do risco de morte em relação ao captopril no estudo

ELITE não foi confirmada no estudo de sobrevida definitivo, ELITE II, descrito a seguir.

Em um estudo que envolveu pacientes com insuficiência cardíaca, desenhado para avaliar prospectivamente a

mortalidade (ELITE II), comparou-se um esquema com 50mg da losartana potássica em dose única diária (dose inicial

de 12,5mg titulada para 25mg e 50mg 1x/dia) a um esquema contendo 50mg de captopril, 3x/dia (dose inicial de

12,5mg titulada para 25mg e 50mg 3x/dia). Nesse estudo (n= 3.152), pacientes com insuficiência cardíaca (Classe II-IV

da NYHA) foram acompanhados durante dois anos aproximadamente (mediana de acompanhamento de 1,5 ano) para

avaliar se a losartana potássica era superior ao captopril na redução da mortalidade por todas as causas. O desfecho

primário não mostrou diferença estatisticamente significativa entre a losartana potássica e captopril na redução da

mortalidade por todas as causas (17,7% para a losartana potássica e 15,9% para o captopril, p= 0,16). O desfecho

secundário não mostrou diferença estatisticamente significativa na redução de morte súbita de origem cardíaca e/ou

parada cardíaca com ressuscitação (9,0% para a losartana potássica e 7,3% para captopril, p= 0,08). O desfecho terciário

de mortalidade por todas as causas e/ou hospitalizações por todas as causas não mostrou diferença estatisticamente

significativa entre a losartana potássica e captopril (47,7% para a losartana potássica e 44,9% para captopril, p= 0,18).

Em geral, os outros desfechos de morbidade e de mortalidade, incluindo melhora da classe funcional de acordo com a

classificação da NYHA, não foram diferentes entre os grupos de tratamento.

Nesses dois estudos clínicos controlados em pacientes com insuficiência cardíaca, a losartana potássica em geral foi

bem tolerada e seu perfil de tolerabilidade foi superior ao do captopril, conforme avaliado pela incidência

significativamente mais baixa de descontinuações por efeitos adversos e incidência significativamente mais baixa de

tosse.

Farmacologia Clínica

A losartana potássica, a primeira de uma nova classe de agentes para o tratamento da hipertensão e da insuficiência

cardíaca, é um antagonista do receptor (tipo AT1) da angiotensina II. A losartana potássica também reduz o risco

combinado de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio em pacientes hipertensos com

hipertrofia ventricular esquerda e oferece proteção renal para pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria.

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Mecanismo de Ação

A angiotensina II, um potente vasoconstritor, é o principal hormônio ativo do sistema renina-angiotensina e o maior

determinante da fisiopatologia da hipertensão. A angiotensina II liga-se ao receptor AT1 encontrado em muitos tecidos

(por exemplo, músculo liso vascular, glândulas adrenais, rins e coração) e desencadeia várias ações biológicas

importantes, incluindo vasoconstrição e liberação de aldosterona. A angiotensina II também estimula a proliferação de

células musculares lisas. Foi identificado um segundo receptor da angiotensina II (subtipo AT2), mas sua função na

homeostase cardiovascular é desconhecida.

A losartana é um composto sintético potente, ativo por via oral. De acordo com bioensaios de ligação e farmacologia, a

losartana liga-se seletivamente ao receptor AT1. In vitro e in vivo, tanto a losartana como seu metabólito ácido

carboxílico farmacologicamente ativo (E-3174) bloqueiam todas as ações fisiologicamente relevantes da angiotensina

II, independentemente da fonte ou da via de síntese. Diferentemente de alguns antagonistas peptídicos da angiotensina

II, a losartana não apresenta efeitos agonistas.

A losartana liga-se seletivamente ao receptor AT1 e não se liga ou bloqueia outros receptores de hormônios ou canais

iônicos importantes na regulação cardiovascular. Além disso, a losartana não inibe a ECA (cininase II), a enzima que

degrada a bradicinina. Consequentemente, os efeitos não relacionados diretamente ao bloqueio do receptor AT1, como a

potencialização dos efeitos mediados pela bradicinina ou o desenvolvimento de edema (losartana: 1,7%; placebo:

1,9%), não estão associados à losartana.

Absorção

Após a administração oral, a losartana é bem absorvida e sofre metabolismo de primeira passagem, formando um

metabólito ácido carboxílico ativo e outros metabólitos inativos. A biodisponibilidade sistêmica dos comprimidos de

losartana é de aproximadamente 33%. As concentrações máximas médias de losartana e de seu metabólito ativo são

atingidas em 1 hora e em 3 a 4 horas, respectivamente. Não houve efeito clinicamente significativo no perfil da

concentração plasmática de losartana quando o fármaco foi administrado com uma refeição-padrão.

Distribuição

Tanto a losartana como seu metabólito ativo apresentam taxa de ligação a proteínas plasmáticas ≥ 99%, principalmente

com a albumina. O volume de distribuição da losartana é de 34 litros. Estudos em ratos indicam que a losartana

praticamente não atravessa a barreira hematoencefálica.

Metabolismo

Aproximadamente 14% da dose de losartana administrada por via intravenosa ou oral é convertida em seu metabólito

ativo. Após a administração intravenosa ou oral de losartana potássica marcada com 14

C, a radioatividade plasmática

circulante principal é atribuída à losartana e ao seu metabólito ativo. Observou-se conversão mínima de losartana ao seu

metabólito ativo em aproximadamente 1% dos indivíduos estudados.

Além do metabólito ativo, são formados metabólitos inativos, incluindo dois principais, formados por hidroxilação da

cadeia lateral butílica, e um secundário, um glucuronídeo N-2 tetrazol.

Eliminação

A depuração plasmática da losartana e de seu metabólito ativo é de aproximadamente 600mL/min e 50mL/min,

respectivamente. A depuração renal da losartana e de seu metabólito ativo é de aproximadamente 74mL/min e

26mL/min, respectivamente. Quando a losartana é administrada por via oral, aproximadamente 4% da dose é excretada

inalterada na urina e 6%, na forma de metabólito ativo. As farmacocinéticas da losartana e de seu metabólito ativo são

lineares com doses de losartana potássica de até 200mg, administradas por via oral.

Após a administração oral, as concentrações plasmáticas da losartana e de seu metabólito ativo diminuem

poliexponencialmente, com meia-vida final de aproximadamente 2 horas e de 6 a 9 horas, respectivamente. Durante a

administração da dose única diária de 100mg, a losartana e seu metabólito ativo não se acumulam significativamente no

plasma.

Tanto a excreção biliar como a urinária contribui para a eliminação de losartana e seus metabólitos. Após dose oral de

losartana potássica marcada com 14

C em humanos, aproximadamente 35% da radioatividade é recuperada na urina e

58%, nas fezes. Após dose intravenosa de losartana potássica marcada com 14

C em humanos, aproximadamente 43% da

radioatividade é recuperada na urina e 50%, nas fezes.

Farmacodinâmica

Losartana

A losartana inibe as respostas pressoras sistólica e diastólica a infusões de angiotensina II. No pico, 100mg de losartana

potássica inibem essas respostas em aproximadamente 85%; 24 horas após a administração de doses únicas e múltiplas,

a inibição é de cerca de 26%-39%.

Durante a administração de losartana, a remoção do feedback negativo da angiotensina II sobre a secreção de renina

aumenta a atividade de renina plasmática, o que resulta em aumento da angiotensina II no plasma. Durante o tratamento

crônico (6 semanas) de pacientes hipertensos com 100mg/dia de losartana, foram observados aumentos nos níveis

plasmáticos de angiotensina II de aproximadamente 2-3 vezes quando ocorreram concentrações plasmáticas máximas

do fármaco. Em alguns pacientes, foram observados aumentos maiores, particularmente durante o tratamento de curto

prazo (2 semanas). No entanto, a atividade anti-hipertensiva e a supressão da concentração plasmática da aldosterona

foram aparentes em 2 e 6 semanas, indicando bloqueio efetivo do receptor de angiotensina II. Após a descontinuação da

losartana, os níveis de atividade de renina plasmática (ARP) e de angiotensina II declinaram aos níveis anteriores ao

tratamento em 3 dias.

Uma vez que a losartana é um antagonista específico do receptor de angiotensina II tipo AT1, esse composto não inibe a

ECA (cininase II), a enzima que degrada a bradicinina. Em um estudo que comparou os efeitos de 20mg e de 100mg de

losartana potássica e de um inibidor da ECA nas respostas à angiotensina I, à angiotensina II e à bradicinina, a losartana

demonstrou bloquear as respostas à angiotensina I e à angiotensina II sem afetar as respostas à bradicinina. Esse achado

é compatível com o mecanismo de ação específico de losartana. Em contrapartida, o inibidor da ECA demonstrou

bloquear as respostas à angiotensina I e aumentar as respostas à bradicinina sem alterar a resposta à angiotensina II,

proporcionando assim uma diferenciação farmacodinâmica entre a losartana e os inibidores da ECA.

As concentrações plasmáticas de losartana e seu metabólito ativo e o efeito anti-hipertensivo da losartana crescem com

o aumento da dose. Como a losartana e seu metabólito ativo são ambos antagonistas do receptor de angiotensina II, eles

contribuem para o efeito anti-hipertensivo.

Em um estudo de dose única, conduzido em indivíduos do sexo masculino sadios, a administração de 100mg de

losartana potássica, sob condições nutricionais com altos e baixos teores de sal, não alterou a taxa de filtração

glomerular, o fluxo plasmático renal efetivo ou a fração de filtração. A losartana apresentou efeito natriurético que foi

mais acentuado com uma dieta pobre em sal e que pareceu não estar relacionado à inibição da reabsorção inicial

proximal de sódio. A losartana também aumentou de modo transitório a excreção urinária de ácido úrico.

Em pacientes hipertensos sem diabetes com proteinúria (≥ 2g/24 horas) tratados durante 8 semanas, a administração de

50mg de losartana potássica titulada para 100mg reduziu significativamente a proteinúria em 42%. A excreção

fracionária de albumina e de IgG também foi significativamente reduzida. Nesses pacientes, a losartana manteve a taxa

de filtração glomerular e reduziu a fração de filtração.

Em hipertensas pós-menopáusicas tratadas durante 4 semanas, a losartana potássica na dose de 50mg não apresentou

efeito sobre os níveis renais ou sistêmicos de prostaglandina.

A losartana não teve efeito sobre os reflexos autonômicos e não teve efeitos sustentados sobre a norepinefrina

plasmática.

A losartana potássica, administrada em doses únicas diárias de até 150mg, não causou alterações clinicamente

importantes nos níveis de triglicérides, colesterol total ou colesterol HDL de pacientes hipertensos em jejum. As

mesmas doses de losartana não apresentaram efeito sobre os níveis de glicemia de jejum.

Em geral, a losartana reduziu os níveis séricos de ácido úrico (geralmente < 0,4mg/dL), efeito que persistiu com a

terapia crônica. Nos estudos clínicos controlados em pacientes hipertensos, nenhum paciente foi descontinuado em

razão de elevações dos níveis séricos de creatinina ou de potássio.

Em um estudo de 12 semanas, de desenho paralelo, conduzido em pacientes com insuficiência ventricular esquerda

(Classe Funcional II-IV da New York Heart Association), cuja maioria estava recebendo diuréticos e/ou digitálicos, a

losartana potássica administrada em doses únicas diárias de 2,5mg, 10mg, 25mg e 50mg foi comparada a placebo. As

doses de 25mg e 50mg produziram efeitos hemodinâmicos e neuro-hormonais positivos, que foram mantidos durante

todo o estudo. As respostas hemodinâmicas foram caracterizadas por aumento do índice cardíaco e reduções de pressão

capilar pulmonar, resistência vascular sistêmica, pressão arterial sistêmica média e frequência cardíaca. A ocorrência de

hipotensão foi relacionada à dose nesses pacientes com insuficiência cardíaca. Os resultados neuro-hormonais foram

caracterizados por redução dos níveis circulantes de aldosterona e norepinefrina.

Arartan é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente do produto.

Arartan não deve ser administrado com alisquireno em pacientes com diabetes (veja INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS).

Toxicidade Fetal: Uso de drogas que atuam no sistema renina-angiotensina durante o segundo e terceiro trimestre da

gravidez diminui a função renal fetal e aumenta a morbidade e morte fetal e neonatal. O oligoidrâmnio resultante pode

estar associado com hipoplasia pulmonar e deformações ósseas fetais. As potenciais reações adversas neonatais incluem

deformação craniana, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. Quando a gravidez for detectada, descontinue

Arartan o mais rápido possível (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Uso na Gravidez e na Amamentação).

Hipersensibilidade: angioedema (veja REAÇÕES ADVERSAS).

Hipotensão e Desequilíbrio Hidroeletrolítico: em pacientes que apresentam depleção de volume intravascular (por

exemplo, aqueles tratados com altas doses de diuréticos), pode ocorrer hipotensão sintomática. Essas situações devem

ser corrigidas antes da administração de Arartan ou deve-se utilizar dose inicial mais baixa (veja: POSOLOGIA E

MODO DE USAR).

Desequilíbrios eletrolíticos são comuns em pacientes com comprometimento renal, com ou sem diabetes, e devem ser

corrigidos. Em um estudo clínico que envolveu pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria, a incidência de hipercalemia

foi mais alta no grupo tratado com a losartana potássica quando comparado ao grupo placebo, entretanto poucos

pacientes descontinuaram o tratamento em razão de hipercalemia (veja REAÇÕES ADVERSAS, Achados de Testes

Laboratoriais).

Insuficiência Hepática: com base nos dados de farmacocinética que demonstram aumentos significativos das

concentrações plasmáticas de losartana em pacientes com cirrose, deve-se considerar doses mais baixas para pacientes

com histórico de insuficiência hepática (veja POSOLOGIA E MODO DE USAR).

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Insuficiência Renal: como consequência da inibição do sistema renina-angiotensina, foram relatadas, em indivíduos

suscetíveis, alterações na função renal, inclusive insuficiência renal; essas alterações podem ser reversíveis com a

descontinuação do tratamento.

Outros fármacos que afetam o sistema renina-angiotensina podem aumentar as taxas de ureia sanguínea e de creatinina

sérica em pacientes com estenose da artéria renal bilateral ou estenose da artéria de rim único. Foram relatados efeitos

semelhantes com a losartana potássica; essas alterações da função renal podem ser reversíveis com a descontinuação do

tratamento.

Insuficiência Cardíaca: o uso concomitante da losartana potássica e de inibidores da ECA não foi adequadamente

estudado.

Uso na Gravidez e na Amamentação: categoria de risco na gravidez: D. Os fármacos que atuam diretamente no

sistema renina-angiotensina podem causar danos e morte do feto em desenvolvimento. Quando houver

confirmação de gravidez, descontinue o tratamento com a losartana potássica o mais rapidamente possível.

Embora não haja experiência com a utilização da losartana potássica em mulheres grávidas, estudos realizados com

losartana potássica em animais demonstraram danos e morte do feto e do recém-nascido; acredita-se que isso ocorra por

um mecanismo farmacologicamente mediado pelos efeitos no sistema renina-angiotensina. Em humanos, a perfusão

renal fetal, que depende do desenvolvimento do sistema renina-angiotensina, começa no segundo trimestre; assim, o

risco para o feto aumenta se a losartana potássica for administrada durante o segundo ou o terceiro trimestre da

gravidez.

O uso de drogas que atuam no sistema renina-angiotensina durante o segundo e terceiro trimestre da gravidez diminui a

função renal fetal e aumenta a morbidade e morte fetal e neonatal. O oligoidrâmnio resultante pode estar associado com

hipoplasia pulmonar e deformações ósseas no feto. As reações adversas neonatais potenciais incluem deformação

craniana, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. Quando a gravidez for detectada, descontinue Arartan o mais

rápido possível.

O aparecimento destas reações é geralmente associado com o uso destes fármacos no segundo e terceiro trimestres da

gravidez. A maioria dos estudos epidemiológicos, que examinaram anormalidades fetais após a exposição a anti-

hipertensivos no primeiro trimestre, não distinguiram as drogas que afetam o sistema renina-angiotensina dos demais

agentes anti-hipertensivos. O controle adequado da hipertensão durante a gravidez é importante para otimizar os

resultados tanto para a mãe quanto para o feto.

Nos raros casos em que não há alternativa apropriada para a terapia com fármacos que agem no sistema renina-

angiotensina para uma determinada paciente, informe a mãe do potencial risco para o feto. Realize ultrassonografias

seriadas para avaliação do meio intra-amniótico. Se for detectado oligoidrâmnio, descontinue Arartan, a menos que

seja considerado vital para a mãe. A realização de teste fetal pode ser recomendada dependendo da semana de gestação.

Pacientes e médicos devem, contudo, estar cientes de que o oligoidrâmnio pode não ser detectado antes do feto ter

sofrido dano irreversível. Os recém-nascidos com histórico de exposição in utero a losartana potássica devem ser

observados cuidadosamente a fim de verificar a ocorrência de hipotensão, oligúria e hipercalemia.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente

seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não se sabe se losartana é excretada no leite humano.

Devido ao fato de que muitos fármacos são excretados no leite humano e ao potencial de efeitos adversos para o

lactente, deve-se optar por suspender a amamentação ou o tratamento com Arartan, levando-se em consideração a

importância do medicamento para a mãe.

Uso Pediátrico: Recém-nascidos com histórico de exposição in utero a losartana potássica: caso ocorram oligúria ou

hipotensão, dar prioridade para a manutenção da pressão arterial e perfusão renal. Exsanguineotransfusões ou diálise

podem ser necessárias como um meio de reverter a hipotensão e/ou substituir a função renal comprometida.

A segurança e a eficácia em crianças ainda não foram estabelecidas.

Uso em Idosos: nos estudos clínicos, não houve diferença relacionada à idade nos perfis de eficácia e segurança de

losartana.

Nos estudos clínicos de farmacocinética realizados com hidroclorotiazida, digoxina, varfarina, cimetidina, fenobarbital,

cetoconazol e eritromicina, não foram identificadas interações medicamentosas de importância clínica. Houve relatos de

redução dos níveis do metabólito ativo pela rifampicina e pelo fluconazol. Não foram avaliadas as consequências

clínicas dessas interações.

A exemplo do que ocorre com outros fármacos que bloqueiam a angiotensina II ou os seus efeitos, o uso concomitante

de diuréticos poupadores de potássio (como espironolactona, triantereno e amilorida), suplementos de potássio ou

substitutos do sal que contenham potássio pode resultar em aumento do potássio sérico.

A exemplo de outros fármacos que afetam a excreção de sódio, a excreção de lítio pode ser reduzida. Por isso, deve-se

monitorar com cautela os níveis séricos de lítio, caso sais de lítio sejam administrados concomitantemente a

antagonistas de receptores de angiotensina II.

Os fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), incluindo inibidores seletivos da cicloxigenase-2 (inibidores da

COX-2), podem reduzir o efeito de diuréticos e outras drogas anti-hipertensivas. Por isso, o efeito anti-hipertensivo de

antagonistas de receptores de angiotensina II ou inibidores da ECA pode ser atenuado pelos AINEs, incluindo os

inibidores seletivos de COX-2.

Para alguns pacientes com função renal comprometida (por exemplo, pacientes idosos ou hipovolêmicos, incluindo

aqueles em terapia diurética) que estão em tratamento com fármacos anti-inflamatórios não esteroides, incluindo

inibidores seletivos da cicloxigenase-2, a administração concomitante de antagonistas de receptores da angiotensina II

ou inibidores da ECA pode resultar em maior deterioração da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda.

Esses efeitos são usualmente reversíveis, portanto a combinação deve ser administrada com cautela a pacientes com

comprometimento da função renal.

O bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) com bloqueadores dos receptores da

angiotensina, inibidores da ECA ou alisquireno está associado com o aumento do risco de hipotensão, hipercalemia e

alterações na função renal (incluindo insuficiência renal severa) quando comparado a monoterapia. Monitorar

constantemente a pressão sanguínea, função renal e eletrólitos em pacientes em tratamento com Arartan e outros

agentes que afetem o RAAS. Não coadministrar alisquireno com Arartan em pacientes diabéticos. Evitar o uso de

alisquireno com Arartan em pacientes com insuficiência renal (GFR, 60mL/min).

Arartan deve ser mantido em temperatura ambiente (15°C a 30°C), protegido da luz e umidade.

Prazo de validade: 24 meses após a data de fabricação impressa na embalagem

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

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Arartan apresenta-se na forma de comprimido revestido circular, semiabaulado liso e coloração branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Arartan pode ser administrado com ou sem alimentos.

Arartan pode ser administrado com outros agentes anti-hipertensivos.

Hipertensão

Para a maioria dos pacientes, a dose usual inicial e de manutenção é de 50mg uma vez ao dia. O efeito anti-hipertensivo

máximo é alcançado 3 a 6 semanas após o início do tratamento. Alguns pacientes podem obter benefício adicional se a

dose for aumentada para 100mg uma vez ao dia.

Para pacientes com depleção de volume intravascular (por exemplo, pacientes tratados com altas doses de diuréticos),

deve ser considerada uma dose inicial de 25mg uma vez ao dia (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Não há necessidade de ajuste posológico inicial para pacientes idosos ou para pacientes com insuficiência renal,

inclusive para pacientes em diálise. Deve ser considerada a utilização de uma dose mais baixa para pacientes com

histórico de insuficiência hepática (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Redução do Risco de Morbidade e Mortalidade Cardiovascular em Pacientes Hipertensos com Hipertrofia

Ventricular Esquerda

A dose usual inicial de Arartan é de 50mg uma vez ao dia. Uma dose baixa de hidroclorotiazida deve ser adicionada

e/ou a dose de Arartan deve ser elevada para 100mg uma vez ao dia com base na resposta da pressão arterial.

Insuficiência Cardíaca

A dose inicial de losartana potássica para pacientes com insuficiência cardíaca é de 12,5mg uma vez ao dia. Geralmente,

a dose deve ser titulada a intervalos semanais (isto é, 12,5mg/dia, 25mg/dia, 50mg/dia) até a dose usual de manutenção

de 50mg uma vez ao dia de acordo com a tolerabilidade do paciente.

Proteção Renal em Pacientes com Diabetes Tipo 2 e Proteinúria

A dose usual inicial é de 50mg uma vez ao dia. Essa dose pode ser aumentada para 100mg uma vez ao dia com base na

resposta da pressão arterial. Arartan pode ser administrado com outros agentes anti-hipertensivos (por exemplo,

diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio, alfa ou betabloqueadores e agentes de ação central) e também com

insulina e outros agentes hipoglicemiantes comumente utilizados (como sulfonilureias, glitazonas e inibidores da

glucosidase).

Em estudos clínicos controlados de hipertensão, verificou-se que a losartana potássica é geralmente bem tolerada; os

efeitos adversos foram, em geral, de natureza leve e transitória e não requereram a descontinuação do tratamento. A

incidência geral de efeitos colaterais relatados com a losartana potássica foi comparável à do placebo.

Em estudos clínicos controlados de hipertensão essencial, tontura foi o único efeito adverso relatado como relacionado à

medicação com incidência superior à do placebo, em 1% ou mais dos pacientes tratados com a losartana potássica.

Além disso, efeitos ortostáticos relacionados à dose foram observados em menos de 1% dos pacientes. Raramente foi

relatada erupção cutânea, embora a incidência em estudos clínicos controlados tenha sido menor do que a do placebo.

Nesses estudos clínicos duplo-cegos e controlados sobre hipertensão essencial, as seguintes experiências adversas

relatadas com a losartana potássica ocorreram em ≥ 1% dos pacientes, independentemente da relação com a medicação:

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A losartana potássica foi geralmente bem tolerada em estudos clínicos controlados sobre insuficiência cardíaca. Os

efeitos adversos mais comuns relacionados à medicação foram tontura e hipotensão.

A losartana potássica foi geralmente bem tolerada em um estudo clínico que envolveu pacientes com hipertrofia

ventricular esquerda. As reações adversas mais comuns, relacionadas à medicação, foram tontura, astenia/fadiga e

vertigem.

No estudo LIFE, dentre os pacientes sem diabetes no período basal, a incidência de novos casos de diabetes mellitus

com a losartana potássica foi mais baixa quando comparada com a observada com o atenolol (242 pacientes versus 320

pacientes, respectivamente, p< 0,001). Como não foi incluído no estudo um grupo com placebo, não se sabe se isso

representa efeito benéfico da losartana potássica ou reação adversa ao atenolol.

losartana potássica

(N= 2.085)

Placebo

(N=535)

Organismo em geral

Dor abdominal 1,7 1,7

Astenia/fadiga 3,8 3,9

Dor torácica 1,1 2,6

Edema/inchaço 1,7 1,9

Cardiovascular

Palpitação 1,0 0,4

Taquicardia 1,0 1,7

Digestivo

Diarreia 1,9 1,9

Dispepsia 1,1 1,5

Náuseas 1,8 2,8

Musculoesquelético

Dor Lombar 1,6 1,1

Câimbras musculares 1,0 1,1

Nervoso/psiquiátrico

Tontura 4,1 2,4

Cefaleia 14,1 17,2

Insônia 1,1 0,7

Respiratório

Tosse 3,1 2,6

Congestão Nasal 1,3 1,1

Faringite 1,5 2,6

Distúrbios sinusais 1,0 1,3

Infecção no trato

respiratório superior

6,5 5,6

A losartana potássica foi geralmente bem tolerada em um estudo clínico controlado que envolveu pacientes com

diabetes tipo 2 e proteinúria. As reações adversas mais comuns, relacionadas à medicação, foram astenia/fadiga, tontura,

hipotensão e hipercalemia (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Hipotensão e Desequilíbrio

Hidroeletrolítico).

Após a comercialização do produto, foram relatados os seguintes efeitos adversos:

Hipersensibilidade: reações anafiláticas, angioedema, incluindo edema de laringe e glote, com obstrução das vias

aéreas e/ou edema de face, lábios, faringe e/ou língua, foram relatados raramente (> 1/10.000 e ≤ 1.000) em pacientes

tratados com losartana; alguns desses pacientes apresentaram anteriormente angioedema com outros medicamentos,

entre eles os inibidores da ECA. Vasculite, incluindo púrpura de Henoch-Schoenlein, foi raramente (> 1/10.000 e ≤

1.000) relatada.

Gastrintestinais: anormalidades da função hepática, hepatite [relatada raramente (> 1/10.000 e ≤ 1.000)], vômitos.

Distúrbios gerais e condições do local de administração: mal-estar.

Hematológico: anemia, trombocitopenia (relatada raramente).

Musculoesquelético: mialgia, artralgia.

Sistemas nervoso / psiquiátrico: enxaqueca, disgeusia.

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas: disfunção erétil/impotência.

Respiratório: tosse.

Pele: urticária, prurido, eritroderma, fotossensibilidade.

Achados de Testes Laboratoriais

Em estudos clínicos controlados sobre hipertensão essencial, alterações clinicamente importantes dos parâmetros

laboratoriais-padrão foram raramente associadas com a administração da losartana potássica. Hipercalemia (potássio

sérico > 5,5mEq/L) ocorreu em 1,5% dos pacientes nos estudos clínicos sobre hipertensão. Em um estudo clínico

conduzido em pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria, 9,9% dos pacientes tratados com a losartana potássica e 3,4%

dos pacientes que receberam placebo desenvolveram hipercalemia (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES,

Hipotensão e Desequilíbrio Hidroeletrolítico). Raramente ocorreram aumentos de ALT que, em geral, desapareceram

com a descontinuação do tratamento.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.