Bula do Artgran para o Paciente

ARTGRAN

leflunomida

LEGRAND PHARMA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA.

comprimido revestido

100 mg

I. IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

APRESENTAÇÕES

Comprimido revestido 100 mg: embalagem com 3, 6, 9 e 15 comprimido revestido.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém:

leflunomida...................................................................................................100 mg

excipientes* q.s.p ......................................................................................1 com. rev.

* leflunomida, amido pré-gelatinizado, povidona, crospovidona, lactose modoidratrada, talco, dióxido de

silício, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco e água purificada.

II. INFORMAÇÕES AO PACIENTE

ARTGRAN é indicado para o tratamento da artrite reumatoide ativa (inflamação crônica das

articulações), reduzindo os sinais e sintomas, inibindo a destruição das articulações e melhorando as

funções físicas e de saúde relacionadas à qualidade de vida. ARTGRAN é também indicado para o

tratamento da artrite psoriática ativa (doença inflamatória que afeta uma parte dos pacientes que sofrem

de psoríase crônica na pele).

A leflunomida é um agente antirreumático (medicamentos que tratam reumatismo) modificador de

doença com propriedades antiproliferativas. A leflunomida demonstrou melhorar os sinais e sintomas e

reduzir o progresso da destruição das articulações na artrite reumatoide ativa.

A leflunomida é rapidamente e quase completamente metabolizada em seu metabólito ativo (A771726), e

se presume ser o responsável por toda a ação terapêutica do medicamento ARTGRAN.

O resultado do tratamento pode ser evidenciado após 4 semanas e pode melhorar de 4 a 6 meses após o

seu início.

ARTGRAN é contraindicado em pacientes que apresentam alergia ou intolerância à leflunomida,

teriflunomida ou a qualquer um dos componentes da fórmula. Contraindicado também para mulheres

grávidas ou que estejam no período fértil e não utilizem métodos contraceptivos confiáveis e seguros ou

que após o tratamento estejam com concentração do metabólito ativo de leflunomida (A771726) acima de

0,02 mg/L.

A possibilidade de estar grávida deve ser excluída antes de iniciar o tratamento. Em casos de dúvidas,

converse com o seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas

durante o tratamento.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Geral

Devido à meia-vida prolongada do metabólito ativo da leflunomida, reações adversas podem ocorrer ou

persistir mesmo após a interrupção do tratamento com leflunomida (vide “Quais os males que este

medicamento pode me causar?”).

Caso ocorra uma reação adversa severa com leflunomida, ou se por qualquer outra razão for necessário

eliminar rapidamente o medicamento do organismo, procure atendimento médico para a administração de

colestiramina ou carvão ativado, e se clinicamente necessário, continuar ou repetir a administração. Em

caso de suspeita de reação imunológica e/ou alérgica severa, pode ser necessário prolongar a

administração de colestiramina ou carvão ativado para se obter a eliminação rápida e suficiente do

fármaco (vide “O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste

medicamento?”) .

A coadministração de teriflunomida com leflunomida não é recomendada, uma vez que a leflunomida é o

composto de origem da teriflunomida.

Sistema Hepático (Fígado)

A leflunomida deve ser utilizada com cautela em pacientes com função hepática prejudicada devido ao

possível risco de hepatotoxicidade, visto que o metabólito ativo da leflunomida apresenta alta taxa de

ligação às proteínas plasmáticas e é eliminado do organismo através de metabolismo hepático e secreção

biliar. O uso de leflunomida é desaconselhado em pacientes com insuficiência hepática significativa ou

com doença hepática preexistente.

O monitoramento da função hepática (nível de TGP) será realizado pelo seu médico, antes do início do

tratamento e no mínimo em intervalos mensais durante os seis primeiros meses de tratamento, e

posteriormente, em intervalos de 6 – 8 semanas.

Seu médico poderá fazer um ajuste de dose, se necessário, caso a sua função hepática esteja prejudicada,

conforme descrito abaixo:

Para elevações confirmadas das enzimas hepáticas (TGP) entre 2 a 3 vezes o limite superior da

normalidade (LSN), uma redução na dose de leflunomida de 20 mg para 10 mg/dia pode possibilitar a

continuação da administração de leflunomida, desde que sob cuidadoso monitoramento.

Se as elevações das enzimas hepáticas (TGP) entre 2-3 vezes o LSN persistirem ou caso se confirmem

elevações das enzimas hepáticas (TGP) acima de 3 vezes o LSN, deve-se interromper o tratamento com a

leflunomida. Deve ser administrada colestiramina ou carvão ativado para reduzir mais rapidamente os

níveis do fármaco.

Durante o tratamento com leflunomida foram relatados raros casos de dano hepático grave, com

consequência fatal em casos isolados. A maioria dos casos ocorreu durante os seis primeiros meses de

tratamento. Embora não tenha sido estabelecida uma relação causal com a leflunomida e múltiplos fatores

geradores de dúvida estivessem presentes na maioria dos casos, considera-se essencial que as

recomendações de monitoramento sejam rigorosamente seguidas.

Sistema Imunológico e Hematopoiético (responsável pela formação das células do sangue e de defesa)

Em pacientes com anemia pré-existente, leucopenia e/ou trombocitopenia, bem como em pacientes com

alteração da função da medula óssea ou naqueles que apresentam risco de supressão da medula óssea, o

risco da ocorrência de reações hematológicas (do sangue) é aumentado (vide “Interações

Medicamentosas”).

Antes do início do tratamento com leflunomida, o médico deve realizar hemograma completo, incluindo a

contagem diferencial de leucócitos e plaquetas, bem como, mensalmente nos primeiros seis meses de

tratamento e posteriormente a cada 6 - 8 semanas.

Caso você esteja em uma das situações abaixo, converse com o médico sobre a necessidade de

monitoramento frequente do sangue (hemograma completo, incluindo leucograma e contagem de

plaqueta):

 pacientes que receberam ou estejam recebendo tratamento com medicamentos

imunossupressores ou hematotóxicos e quando o tratamento com leflunomida for seguido por

tais substâncias sem que se observe o período adequado de eliminação do mesmo;

 pacientes com histórico de alterações hematológicas importantes;

 pacientes com alterações hematológicas importantes no início do tratamento, sem relação causal

com a doença artrítica.

Verifique o item 9 “O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste

medicamento?”, para ações a serem seguidas em caso de reações hematológicas severas.

Devido ao potencial imunossupressor (capaz de diminuir a imunidade, ou seja, defesa do organismo

contra infecções) e embora não exista experiência clínica suficiente, o uso de leflunomida é

desaconselhado para pacientes com:

 imunodeficiência severa (por exemplo: AIDS);

 alteração significativa da função da medula óssea;

 infecções graves.

Infecções

Medicamentos como leflunomida que apresentam potencial imunossupressor podem aumentar a

susceptibilidade dos pacientes às infecções, incluindo infecções oportunistas (vide “Reações Adversas”).

Infecções podem ser mais severas que o normal e requerem, portanto, tratamento precoce e rigoroso.

Procure seu médico caso ocorra uma infecção grave, pois pode ser necessário interromper o tratamento

com leflunomida e realizar os procedimentos de eliminação do fármaco (vide “O que fazer se alguém usar

uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?”).

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que

acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de

doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para diagnóstico precoce e tratamento.

Antes de iniciar o tratamento, todos os pacientes devem ser avaliados para diagnóstico de tuberculose

(ativos e inativos - “latente”), de acordo com as recomendações locais. Pacientes com história de

tuberculose devem ser cuidadosamente monitorados devido à possibilidade de reativação da infecção.

Sistema respiratório

Procure orientação médica caso você apresente histórico de doença intersticial pulmonar ou sintomas

pulmonares, como tosse e dispneia. Foi raramente relatada doença intersticial pulmonar durante

tratamento com leflunomida (vide “Reações Adversas”). O risco desta ocorrência é aumentado em

pacientes com histórico de doença intersticial pulmonar. A doença intersticial pulmonar é um distúrbio

potencialmente fatal, que pode ocorrer de forma aguda durante a terapia. Sintomas pulmonares, como

tosse e dispneia, podem ser motivos para a interrupção do tratamento e para investigações adicionais, se

necessário.

Neuropatia Periférica (alteração funcional do nervo periférico)

Foram relatados casos de neuropatia periférica em pacientes recebendo leflunomida. A maioria dos

pacientes apresentou melhora após a descontinuação da leflunomida, porém alguns deles apresentaram

sintomas persistentes. Idade superior a 60 anos, uso concomitante de medicações neurotóxicas e diabetes

podem contribuir para aumentar o risco de neuropatia periférica. Procure rapidamente seu médico se você

desenvolver neuropatia periférica, para verificar a necessidade de descontinuação do tratamento com

leflunomida e para realização dos procedimentos de eliminação do fármaco (vide “O que fazer se alguém

usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?”).

Insuficiência Renal

Até o momento não há dados suficientes para se recomendar ajuste posológico em pacientes com

insuficiência renal.

Recomenda-se cautela na administração de leflunomida neste grupo de pacientes. Deve-se levar em

consideração a alta taxa de ligação do metabólito ativo de leflunomida às proteínas plasmáticas.

Reações cutâneas

Casos de síndrome de Stevens-Johnson (forma grave de reação alérgica caracterizada por bolhas em

mucosas e em grandes áreas do corpo), necrólise epidérmica tóxica (quadro grave, caracterizado por

erupção generalizada, com bolhas rasas extensas e áreas de necrose epidérmica, à semelhança do grande

queimado, resultante principalmente de uma reação tóxica a vários medicamentos) e reação ao

medicamento com eosinofilia (aumento do número de um tipo de leucócito do sangue chamado

eosinófilo) e sintomas sistêmicos foram relatados em pacientes tratados com leflunomida (vide “Quais os

males que este medicamento pode me causar?”). Se você estiver usando leflunomida e desenvolver

qualquer uma destas condições cutâneas, procure imediatamente seu médico para interrupção do

tratamento e o início do procedimento de eliminação do medicamento (vide “O que fazer se alguém usar

Pressão Sanguínea

Converse com o seu médico sobre a necessidade de monitoramento da pressão sanguínea durante o

tratamento com ARTGRAN. A pressão sanguínea deve ser verificada antes do início e periodicamente

durante o tratamento com leflunomida.

Abuso e dependência

Não é conhecido o potencial de leflunomida para abuso ou causar dependência.

Gravidez e amamentação

Devido ao risco de malformação fetal, a existência de gravidez deve ser excluída antes do início e durante

o tratamento com ARTGRAN e como precaução em até 2 anos após o seu término. ARTGRAN é

estritamente contraindicado durante a gravidez ou em mulheres em idade fértil que não estejam

fazendo uso de nenhum método contraceptivo efetivo, e enquanto a concentração do metabólito ativo

de leflunomida (A771726), forem superiores a 0,02 mg/L. Informe ao seu médico qualquer suspeita de

gravidez (como por exemplo, atraso na menstruação) durante o tratamento ou até 2 anos após o uso de

ARTGRAN. Em caso de resultado positivo, o médico e a paciente devem discutir juntos os riscos da

gravidez. A rápida diminuição da concentração sanguínea do fármaco, através do procedimento de

eliminação descrito abaixo, pode reduzir os riscos para o feto com relação ao ARTGRAN, se o

procedimento for realizado logo após a constatação do atraso menstrual.

Para as mulheres recebendo tratamento com leflunomida e que queiram engravidar, recomenda-se a

adoção de um dos procedimentos de eliminação do fármaco, descritos abaixo:

 Após a suspensão do tratamento com leflunomida, administrar 8 g de colestiramina, 3 vezes ao

dia, durante 11 dias; ou

 Após a suspensão do tratamento, administrar 50 g de carvão ativado, 4 vezes ao dia, durante 11

dias.

Não se faz necessária a realização deste procedimento em 11 dias consecutivos, a não ser em caso de

necessidade de redução rápida da concentração plasmática do fármaco.

Em ambos os casos, a concentração plasmática do fármaco deve ser inferior a 0,02 mg/L (0,02 µg/mL) e

deve ser confirmada através de 2 testes isolados com um intervalo mínimo de 14 dias.

Com base nos dados disponíveis, concentrações do fármaco inferiores a 0,02 mg/L podem ser

consideradas de risco mínimo.

Sem a utilização do procedimento de eliminação do fármaco, podem ser necessários até 2 anos para que

se alcance valores de concentrações plasmáticas inferiores a 0,02 mg/L devido às variações individuais

nas taxas de depuração do fármaco.

Contudo, mesmo após este período, é necessário verificar se os níveis do fármaco estão inferiores a 0,02

mg/L.

Caso não seja possível aguardar um período de 2 anos após o término do tratamento, sob o uso de

contracepção confiável, os procedimentos de eliminação do fármaco devem ser adotados, como medida

profilática.

A eficácia dos contraceptivos orais não pode ser garantida durante os procedimentos de eliminação do

fármaco com colestiramina ou carvão ativado. Recomenda-se o uso de métodos contraceptivos

alternativos.

Seu médico possui mais informações sobre o risco de malformação fetal e outros resultados adversos na

gravidez que ocorre em mulheres que engravidaram de forma não intencional durante o tratamento com

leflunomida, por qualquer período de tempo no primeiro trimestre da gravidez.

Amamentação: a leflunomida é excretada no leite materno, portanto, não é recomendado que lactantes

amamentam seus filhos durante o tratamento com leflunomida. Informe ao seu médico se você estiver

amamentando.

Populações especiais

Uso em Homens

As informações disponíveis não indicam associação entre a leflunomida e o aumento do risco de

toxicidade fetal mediada pelo pai. Entretanto, não foram realizados até o momento, estudos em animais

para avaliar especificamente este risco. Para minimizar eventuais riscos, homens que desejam ter filhos

devem considerar a interrupção do tratamento e a utilização do procedimento de eliminação da

leflunomida (vide “Gravidez e amamentação”).

Idosos

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com mais de 65 anos de idade.

Crianças e Adolescentes

A segurança e eficácia de ARTGRAN na população pediátrica não foram estabelecidas; portanto o seu

uso em pacientes menores de 18 anos de idade não é recomendado.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não há informações relevantes sobre os efeitos de ARTGRAN na capacidade de dirigir ou operar

máquinas.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Se o paciente já estiver utilizando anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) e/ou corticosteroides de

baixas doses, tais tratamentos podem ser mantidos após o início do tratamento com ARTGRAN.

Pode ocorrer aumento das reações adversas no caso de uso recente ou concomitante de leflunomida e

substâncias tóxicas para o fígado (incluindo álcool), tóxicas para o sangue ou imunossupressoras

(medicamentos usados para suprimir a resposta de defesa do corpo). Este fato também deve ser

considerado quando o tratamento com leflunomida é seguido da administração de tais substâncias sem

que se observe o período adequado de eliminação do mesmo (vide “Advertências e Precauções”).

Metotrexato: em um pequeno estudo (n=30) em pacientes com artrite reumatoide com coadministração

de leflunomida (10 a 20 mg por dia) com metotrexato (10 a 25 mg por semana), observou-se elevação de

2 a 3 vezes no valor das enzimas hepáticas em 5 dos 30 pacientes. Estas elevações normalizaram-se em

dois pacientes mantendo-se a administração dos dois fármacos e em três pacientes com a interrupção da

leflunomida. Observou-se elevação de mais de 3 vezes nas enzimas hepáticas em outros 5 pacientes. Estes

pacientes também voltaram ao estado normal, dois dos quais com a continuação da administração dos

dois fármacos e três dos quais após a interrupção da leflunomida. Portanto, embora não seja necessário

um período de aguardo, é recomendado um monitoramento cuidadoso das enzimas hepáticas durante a

fase inicial da substituição de leflunomida para metotrexato.

Vacinas: não existem dados clínicos disponíveis sobre a eficácia e segurança da vacinações durante o

tratamento com leflunomida. Entretanto, a utilização de vacinas vivas atenuadas é desaconselhada. A

meia-vida prolongada da leflunomida deve ser considerada quando da administração de vacina viva

atenuada após a interrupção da leflunomida.

Varfarina: foram relatados casos de aumento do tempo de protrombina (elemento da coagulação do

sangue), quando leflunomida e varfarina foram coadministradas. A interação farmacodinâmica com

varfarina foi observada com metabólito ativo (A771726) em um estudo de farmacologia clínica (vide

abaixo). Portanto, quando a varfarina é coadministrada, é recomendado um acompanhamento cuidadoso e

monitoramento da RNI (Razão Normalizada Internacional um padrão internacional que permite a

avaliação do tempo de coagulação do plasma).

Efeito de outros medicamentos sobre a leflunomida

Estudos de inibição in vitro sugerem que o citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C19 e 3A4 (sistema enzimático

do organismo, localizado no fígado, responsável pela metabolização de vários medicamentos) estão

envolvidos no metabolismo da leflunomida A leflunomida não demonstrou interação significativa com

cimetidina (inibidor fraco inespecífico do citocromo P450 (CYP)) em um estudo de interação in vivo.

A administração concomitante de uma dose única de leflunomida em indivíduos recebendo doses

múltiplas de rifampicina (indutor inespecífico do citocromo P450) aumentou os níveis máximos de

A771726 em aproximadamente 40%, enquanto que a AUC (área sob a curva) não foi significativamente

alterada. O mecanismo deste efeito não é claro. Deve-se considerar o potencial de aumento dos níveis de

leflunomida com doses múltiplas em pacientes recebendo concomitantemente leflunomida e rifampicina.

A administração de colestiramina ou carvão ativado provoca a diminuição rápida e significativa da

concentração plasmática de leflunomida.

Efeito da leflunomida sobre outros medicamentos

Substratos da BCRP (proteína de resistência ao câncer de mama): Apesar de uma interação

farmacocinética com um substrato da BCRP (rosuvastatina) ter sido observada com o metabólito ativo de

leflunomida, não foi demonstrada interação farmacocinética entre a leflunomida (10 a 20 mg por dia) e o

metotrexato (um substrato BCRP; 10 a 25 mg por semana).

Estudos in vivo não demonstraram interações medicamentosas significativas entre leflunomida e

contraceptivos orais trifásicos.

Os seguintes estudos de interação farmacocinética e farmacodinâmica foram realizados com A771726 (o

principal metabólito ativo da leflunomida). Como interações medicamentosas semelhantes não podem ser

excluídas para a leflunomida em doses recomendadas, os seguintes resultados do estudo e recomendações

devem ser considerados em pacientes tratados com leflunomida:

Efeito sobre a repaglinida (substrato CYP2C8): houve um aumento nos níveis plasmáticos de

repaglinida, após administração de doses repetidas de A771726. Portanto, é recomendado o

monitoramento de pacientes com o uso concomitante de medicamentos metabolizados pelo CYP2C8,

como a repaglinida, paclitaxel, pioglitazona ou rosiglitazona, uma vez que estes podem estar em maior

exposição.

Efeito sobre a cafeína (substrato CYP1A2): doses repetidas de A771726 diminuíram os níveis

plasmáticos da cafeína. Portanto, medicamentos metabolizados pelo CYP1A2 (como a duloxetina,

alosetrona, teofilina e tizanidina) devem ser usados com precaução durante o tratamento concomitante,

uma vez que pode levar à redução da eficácia destes produtos.

Efeito sobre os substratos do transportador de ânion orgânico 3 (OAT3): houve um aumento nos

níveis plasmáticos do cefaclor, após administração de doses repetidas de A771726. Portanto, recomenda-

se cautela quando coadministrada com substratos de OAT3, tais como cefaclor, benzilpenicilina,

ciprofloxacino, indometacina, cetoprofeno, furosemida, cimetidina, metotrexato, zidovudina.

Efeito sobre os substratos do BCRP e/ou do polipeptídeo transportador de ânion orgânico B1 e B3

(OATP1B1/B3): houve um aumento no nível plasmático de rosuvastatina, após administração de doses

repetidas de A771726. No entanto, não houve impacto aparente deste aumento na exposição da

rosuvastatina no plasma na atividade da HMG-CoA redutase (enzima que limita a velocidade na síntese

de colesterol é a enzima alvo de alguns fármacos na redução do colesterol). Se forem administrados

juntos, a dose de rosuvastatina não deve exceder 10 mg/dia. Para outros substratos da BCRP (por

exemplo, metotrexato, topotecana, sulfassalazina, daunorrubicina, doxorrubicina) e da família da OATP

especialmente os inibidores da HMG-CoA redutase (por exemplo, sinvastatina, atorvastatina,

pravastatina, metotrexato, nateglinida, repaglinida, rifampicina) a administração concomitante também

deve ser feita com cautela. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto aos sinais e

sintomas de exposição excessiva aos medicamentos e redução da dose destes pode ser considerada.

Efeito sobre o contraceptivo oral (0,03 mg de etinilestradiol e 0,15 mg de levonorgestrel): houve um

aumento nos níveis plasmáticos do etinilestradiol e do levonorgestrel após doses repetidas de A771726.

Embora não se espere que afete negativamente a eficácia dos contraceptivos orais, precauções devem ser

adotadas dependendo do tipo de tratamento contraceptivo oral.

Efeito sobre a varfarina: doses repetidas de A771726 não tiveram efeito sobre a farmacocinética da S-

varfarina, indicando que o A771726 não é um inibidor ou indutor de CYP2C9. No entanto, uma redução

de 25 % no pico da razão normalizada internacional (RNI) foi observada quando A771726 foi

coadministrado com a varfarina, em comparação com a varfarina isoladamente. Portanto, quando a

varfarina é coadministrada, é recomendado um acompanhamento cuidadoso e monitoramento da RNI.

A administração de leflunomida concomitante a antimaláricos comumente utilizados no tratamento de

doenças reumáticas (por exemplo: cloroquina e hidroxicloroquina), ouro intramuscular ou oral, D-

penicilamina, azatioprina e outros medicamentos imunossupressores (por exemplo: ciclosporina,

metotrexato), não foi adequadamente estudada.

Alimento

A absorção da leflunomida pelo sistema gastrintestinal não é afetada quando administrada com alimentos.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Deve ser mantido em temperatura ambiente entre 15 e 30°C, protegido da luz e mantido em lugar seco.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Comprimido revestido na cor branca, circular e biconvexo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você

observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Você deve tomar os comprimidos inteiros com líquido, por via oral.

O tratamento com ARTGRAN deve ser iniciado e acompanhado por médicos com experiência no

tratamento de artrite reumatoide.

Para consultar as recomendações sobre monitoramento, vide “Advertências e Precauções”.

O tratamento com ARTGRAN para artrite reumatoide é geralmente iniciado com uma dose de ataque de

100 mg uma vez ao dia, durante 3 dias. A omissão da dose de ataque pode diminuir os riscos de reações

adversas. A dose de manutenção recomendada é de 20 mg de ARTGRAN uma vez ao dia. Se a dose de

20 mg não for clinicamente tolerada, a dose pode ser reduzida a critério médico.

O tratamento com ARTGRAN para artrite psoriática também é iniciado com uma dose de ataque de 100

mg uma vez ao dia, durante 3 dias. A dose de manutenção é de 20 mg de ARTGRAN uma vez ao dia.

O resultado do tratamento pode ser evidenciado após 4 semanas e pode melhorar de 4 a 6 meses após o

seu início. O tratamento com ARTGRAN é geralmente de longa duração.

Não há estudos dos efeitos de ARTGRAN administrado por vias não recomendadas. Portanto, por

segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral,

conforme recomendado pelo médico.

Populações especiais

Crianças e Adolescentes

ARTGRAN não é recomendado para o uso em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, uma

vez que a segurança e eficácia nestes grupos ainda não foram estabelecidas.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose em pacientes acima de 65 anos de idade.

Pacientes com Insuficiência renal e/ou hepática

Recomenda-se cautela na administração de leflunomida neste grupo de pacientes, vide “Advertências e

Precauções”.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do

tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Caso esqueça de administrar uma dose, administre-a assim que possível. No entanto, se estiver próximo

do horário da dose seguinte, espere por este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela

posologia. Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Reação desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

 Sistemas Gastrintestinal e hepático:

Comum: diarreia, náusea, vômitos, anorexia (redução ou perda do apetite), distúrbios da mucosa oral (por

exemplo: estomatite aftosa (inflamação da mucosa da boca), ulcerações (feridas) na boca), dor abdominal,

elevação dos parâmetros laboratoriais hepáticos (por exemplo: transaminases (uma enzima presente nas

células do fígado), menos frequentemente gama-GT (enzima do fígado), fosfatase alcalina, bilirrubina);

Rara: hepatite (inflamação do fígado), icterícia (cor amarelada da pele e olhos)/colestase (redução do

fluxo biliar, quer por diminuição ou mesmo interrupção do mesmo);

Muito rara: dano hepático severo, como insuficiência hepática (redução da função do fígado) e necrose

hepática aguda (morte de células do fígado), que pode ser fatal; pancreatite (inflamação no pâncreas).

 Sistema Cardiovascular:

Comum: elevação da pressão sanguínea.

 Sistema Hematológico e Linfático:

Comum: leucopenia (redução dos glóbulos brancos no sangue) com contagem de leucócitos > 2 x 109

/L

(>2 g/L);

Incomum: anemia (diminuição do número de glóbulos vermelhos do sangue), trombocitopenia

(diminuição no número de plaquetas sanguíneas) com contagem de plaquetas <100 x 109

/L (<100 g/L);

Rara: leucopenia com contagem de leucócitos < 2 x 109

/L (<2 g/L), eosinofilia (aumento do número de

um tipo de leucócito do sangue chamado eosinófilo) ou pancitopenia (diminuição global de células do

sangue (glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas).

O uso recente, concomitante ou consecutivo de agentes potencialmente mielotóxicos pode estar associado

ao maior risco de efeitos hematológicos (referentes ao sangue).

 Sistema Nervoso:

Comum: dor de cabeça, tontura e parestesia (sensação anormal como ardor, formigamento e coceira,

percebidos na pele e sem motivo aparente);

Incomum: distúrbios do paladar e ansiedade;

Muito rara: neuropatia (doença que afeta um ou vários nervos) periférica.

 Reações alérgicas, pele e anexos:

Comum: reações alérgicas leves (incluindo exantema-maculopapular e outros), prurido (coceira e/ou

ardência), eczema (inflamação da pele na qual ela fica vermelha, escamosa e algumas vezes com

rachaduras ou pequenas bolhas), pele ressecada, aumento da perda de cabelo;

Incomum: urticária;

Muito rara: reações anafiláticas/anafilactoides (reações alérgicas) severas, síndrome de Stevens-Johnson

(eritema multiforme grave) e necrólise epidérmica tóxica (quadro grave, onde uma grande extensão de

pele começa a apresentar bolhas e evolui com áreas avermelhadas semelhante a uma grande queimadura).

Nos casos relatados não foi possível estabelecer uma relação causal com o tratamento com leflunomida,

entretanto esta hipótese não pode ser excluída.

Vasculite (inflamação dos vasos sanguíneos), incluindo vasculite cutânea necrotizante. Devido à doença

subjacente, uma relação causal não pôde ser estabelecida.

 Infecção:

Rara: infecções severas e sepsis (resposta inflamatória sistêmica), que podem ser fatais.

A maioria dos casos relatados foi confundida por tratamento imunossupressor concomitante e/ou doença

comórbida, em adição à artrite reumatoide, que pode predispor os pacientes à infecção.

Medicamentos como leflunomida, que apresentam potencial imunossupressor, podem levar os pacientes a

serem mais susceptíveis a infecções, incluindo infecções oportunistas.

Em estudos clínicos, a incidência de rinite e bronquite (5% vs. 2%) e pneumonia (3% vs. 0%) foi

levemente aumentada em pacientes tratados com leflunomida, comparativamente ao placebo, enquanto

que a incidência geral de infecções foi comparável entre os dois grupos.

 Distúrbios do mediastino, torácicos e respiratórios:

Rara: doença intersticial pulmonar (incluindo pneumonite intersticial), que pode ser fatal.

 Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Desconhecida: lúpus eritematoso cutâneo (doença autoimune crônica da pele), psoríase pustulosa (doença

inflamatória crônica da pele que se caracteriza pelo aparecimento de lesões com pus) ou piora da psoríase

(doença inflamatória crônica da pele), reações ao medicamento com eosinofilia (aumento do número de

um tipo de leucócito do sangue chamado eosinófilo) e sintomas sistêmicos (vide “Advertências e

Precauções”).

 Outras reações:

Comum: perda de peso e astenia (fraqueza);

Incomum: hipopotassemia (redução dos níveis de potássio no sangue).

Pode ocorrer hiperlipidemia (concentrações elevadas de gordura no sangue) leve. As concentrações de

ácido úrico geralmente diminuem devido ao efeito uricosúrico.

Outras observações laboratoriais encontradas cuja relevância clínica não foi estabelecida, foram:

pequenos aumentos das taxas de LDH (lactato desidrogenase) e creatina quinase e pequenas reduções no

fosfato.

Foram reportados alguns casos de tenossinovites (quando tendão do corpo, após atrito com alguma

estrutura, fica inflamado) e ruptura de tendão como efeitos adversos sob o tratamento com leflunomida;

no entanto, não foi possível estabelecer uma relação causal entre o fármaco e os casos citados.

Pequena diminuição (reversível) na concentração de espermatozoide, contagem total de espermatozoide e

na motilidade progressiva rápida, não podem ser excluídas.

O risco de malignidade, particularmente distúrbios linfoproliferativos (doenças que afetam a forma das

células do sangue), também é conhecido por estar aumentado com o uso de alguns fármacos

imunossupressores.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do

medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.