Bula do Azitrogran produzido pelo laboratorio Legrand Pharma Indústria Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
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AZITROGRAN®
azitromicina diidratada
LEGRAND PHARMA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA.
Comprimido revestido 500 mg
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I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
azitromicina di-hidratada
APRESENTAÇÕES
Azitrogran®
comprimidos revestidos de 500 mg em embalagem contendo 3 comprimidos.
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 45 KG
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido contém:
azitromicina di-hidratada*............................................................................................................ 524,05 mg
Excipiente qsp .......................................................................................................... 1 comprimido revestido
* equivalente a 500 mg de azitromicina base.
Excipientes: celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásido di-hidratado, amido, croscarmelose sódica,
óleo vegetal hidrogenado, estearato de magnésio, cloreto de metileno, dióxido de titânio, etilcelulose,
hipromelose, macrogol, álcool etílico e água purificada.
II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Azitrogran®
(azitromicina di-hidratada) pó para suspensão oral é indicado em infecções causadas por
organismos suscetíveis, em infecções do trato respiratório inferior incluindo bronquite e pneumonia, em
infecções da pele e tecidos moles, em otite média aguda e infecções do trato respiratório superior incluindo
sinusite e faringite/tonsilite. (Penicilina é o fármaco de escolha usual no tratamento de faringite devido a
Streptococcus pyogenes, incluindo a profilaxia da febre reumática. A azitromicina geralmente é efetiva na
erradicação do estreptococo da orofaringe; porém dados que estabelecem a eficácia da azitromicina e a
subsequente prevenção da febre reumática não estão disponíveis no momento).
Nas doenças sexualmente transmissíveis no homem e na mulher, Azitrogran®
(azitromicina diidratada) é
indicado no tratamento de infecções genitais não complicadas devido a Chlamydia trachomatis. É também
indicado no tratamento de cancro devido a Haemophilus ducreyi, e em infecções genitais não complicadas
devido a Neisseria gonorrhoeae sem resistência múltipla. Infecções concomitantes com Treponema pallidum
devem ser excluídas.
Uso Pediátrico
Segurança e eficácia utilizando azitromicina 30 mg/kg administrada por 5 dias
Em um estudo controlado, duplo-cego, de otite média aguda realizado nos Estados Unidos, a azitromicina
(10 mg/kg no Dia 1, seguido por 5 mg/kg nos Dias 2-5) foi comparada a amoxicilina/clavulanato de potássio
(4:1). Entre os 553 pacientes que foram avaliados quanto à eficácia clínica, a taxa de sucesso clínico no Dia
11 foi de 88% para azitromicina e de 88% para o agente controle. Entre os 521 pacientes avaliados na visita
do Dia 30, a taxa de sucesso foi de 73% para azitromicina e de 71% para o agente controle.
Na análise de segurança do estudo, a incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento,
primariamente gastrointetinais, em todos os pacientes tratados foi de 9% com azitromicina e 31% com o
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agente controle. Os efeitos colaterais mais frequentes foram diarreia (4% azitromicina versus 20% controle),
vômito (2% azitromicina versus 7% controle) e dor abdominal (2% azitromicina versus 5% controle).]
Segurança e eficácia utilizando azitromicina 30 mg/kg administrada por 3 dias
Em um estudo duplo-cego, controlado e randomizado de otite média aguda em crianças de 6 meses a 12
anos, azitromicina (10 mg/kg por dia, durante 3 dias) foi comparada a amoxicilina/clavulanato de potássio
(7:1) a cada 12 horas, por 10 dias. Cada criança recebeu medicação e placebo para a comparação.
Entre os 366 pacientes avaliados, a taxa de eficácia clínica, após 12 dias do tratamento, foi de 83% para
azitromicina e 88% para o agente controle. Entre os 362 pacientes avaliados após 24-28 dias de tratamento, a
taxa de sucesso clínico foi de 74% e 69%, respectivamente.
Segurança e eficácia utilizando azitromicina 30 mg/kg administrada em dose única
Crianças de 6 meses a 12 anos foram randomizadas em um estudo duplo-cego e controlado em nove centros
clínicos. Os pacientes receberam azitromicina (30 mg/kg, dose única) ou amoxicilina/clavulanato de potássio
(7:1; a cada 12 horas, por 10 dias). Cada criança recebeu medicação e placebo para a comparação.
A resposta clínica e a segurança foram avaliadas ao final da terapia e, entre os 321 indivíduos avaliados ao
fim do tratamento, a taxa de sucesso clínico foi de 87% para azitromicina e 88% para o controle.
Faringite/Tonsilite
Em três estudos controlados, duplo-cegos, conduzidos nos Estados Unidos, a azitromicina (12 mg/kg, 1 vez
ao dia, por 5 dias) foi comparada à penicilina V (250 mg, 3 vezes ao dia, por 10 dias) no tratamento de
faringite associada ao Grupo A streptococci beta-hemolítico (GABHS – estreptococos beta-hemolíticos do
grupo A – ou S. pyogenes). A azitromicina foi estatisticamente superior à penicilina nos parâmetros clínico e
microbiológico no Dia 14 e Dia 30, com o seguinte sucesso clínico e taxas de eficácia bacteriológica:
Resultados de Eficácia
Erradicação Bacteriológica Dia 14 Dia 30
azitromicina 323/340 (95%) 255/330 (77%)
penicilina V 242/332 (73%) 206/325 (63%)
Sucesso Clínico Dia 14 Dia 30
azitromicina 336/343 (98%) 310/330 (94%)
penicilina V 284/338 (84%) 241/325 (74%)
Aproximadamente 1% de S. pyogenes azitromicina-susceptíveis isolados foram resistentes à azitromicina no
tratamento seguinte.
A incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento, principalmente gastrintestinais, em todos os
pacientes tratados foi de 18% com azitromicina e 13% com penicilina. Os efeitos colaterais mais comuns
foram diarreia e fezes amolecidas (6% azitromicina versus 2% penicilina), vômito (6% azitromicina versus
4% penicilina) e dor abdominal (3% azitromicina versus 1% penicilina).
Uso Adulto
Exacerbação bacteriana aguda de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)
Em um estudo controlado, randomizado, duplo-cego de exacerbação bacteriana aguda de bronquite crônica,
azitromicina (500 mg, 1 vez ao dia, por 3 dias) foi comparada à claritromicina (500 mg, 2 vezes ao dia, por
10 dias). O principal endpoint deste estudo foi a taxa de cura clínica do Dia 21-24. Entre os 304 pacientes
analisados na Intenção de Tratar Modificada (Modified Intent To Treat Analysis) nas visitas do Dia 21-24, a
taxa de cura clínica para 3 dias de azitromicina foi 85% (125/147) comparado a 82% (129/157) para 10 dias
e claritromicina.
Os seguintes dados foram as taxas de cura clínica nas visitas dos Dias 21-24 dos pacientes avaliados
bacteriologicamente por patógeno:
Patógeno azitromicina
(3 dias)
claritromicina
(10 dias)
S. pneumoniae 29/32 (91%) 21/27 (78%)
H. influenzae 12/14 (86%) 14/16 (88%)
M. catarrhalis 11/12 (92%) 12/15 (80%)
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Propriedades Farmacodinâmicas
A azitromicina é o primeiro antibiótico da subclasse dos macrolídeos, conhecida como azalídeos, e é
quimicamente diferente da eritromicina. É obtida através da inserção de um átomo de nitrogênio no anel
lactônico da eritromicina A.
A azitromicina liga-se ao 23S rRNA da subunidade ribossômica 50S. Desta forma, bloqueia a síntese
proteica pela inibição do passo de transpeptidação/translocação da síntese proteica e pela inibição da
montagem da subunidade ribossômica 50S.
Mecanismo de resistência:
Os dois mecanismos de resistência aos macrolídeos encontrados mais frequentemente, incluindo a
azitromicina, são modificação de alvo (na maioria das vezes por metilação do 23S rRNA) e de efluxo ativo.
A ocorrência destes mecanismos de resistência varia de espécie para espécie e, dentro de uma espécie, a
frequência de resistência varia conforme a localização geográfica.
A modificação ribossômica mais importante que determina a ligação reduzida dos macrolídeos é pós-
transcricional (N6)-dimetilação de adenina no nucleotídeo A2058 (sistema de numeração E. coli) do 23S
rRNA pelas metilases codificadas pelos genes erm (eritromicina ribossomo metilase). Frequentemente, as
modificações ribossômicas determinam a resistência cruzada (fenótipo MLSB) para outras classes de
antibióticos, cujos locais de ligação ribossômica se sobrepõem à dos macrolídeos: as lincosamidas (incluindo
a clindamicina), e as estreptograminas B (que incluem, por exemplo, o componente quinupristina de
quinupristina/ dalfopristina). Diversos genes erm estão presentes em diferentes espécies bacterianas, em
particular, nos estreptococos e estafilococos. A susceptibilidade aos macrolídeos também pode ser afetada
por alterações mutacionais encontradas menos frequentemente nos nucleotídeos A2058 e A2059, e em
algumas outras posições de 23S rRNA, ou nas grandes subunidades ribossômicas das proteínas L4 e L22.
As bombas de efluxo ocorrem em diversas espécies, incluindo as bactérias Gram-negativas, tais como
Haemophilus influenzae (onde podem determinar MICs intrinsecamente mais elevadas) e os estafilococos.
Nos estreptococos e enterococos, uma bomba de efluxo que reconhece membros 14 - e 15- macrolídeos
(que incluem, respectivamente, a eritromicina e azitromicina) é codificada por genes mef(A).
Metodologia para a determinação da susceptibilidade in vitro de bactérias à azitromicina
Os testes de susceptibilidade devem ser realizados utilizando métodos laboratoriais padronizados, tais como
aqueles descritos pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Estes incluem os métodos de
diluição (determinação MIC) e métodos de susceptibilidade de disco. Ambos, o CLSI e o Comitê Europeu
para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) fornecem critérios interpretativos para estes
métodos.
Com base numa série de estudos, recomenda-se que a atividade in vitro da azitromicina seja testada no ar
ambiente, para garantir um pH fisiológico do meio de crescimento. As tensões elevadas de CO2, muitas
vezes usadas para estreptococos e anaeróbios, e, ocasionalmente, para outras espécies, resultam em uma
redução do pH do meio.
Isto tem um efeito adverso maior sobre a potência aparente da azitromicina do que sobre a de outros
macrolídeos.
Os valores limite de suscetibilidade CLSI, com base na microdiluição em caldo ou testes de diluição em
Agar, com incubação no ar ambiente, se encontram na tabela abaixo.
Critérios interpretativos CLSI de suscetibilidade de diluição
Microdiluição em caldo MIC (mg/L)
Organismo Suscetível Intermediário Resistente
Espécies Haemophilus ≤ 4 - - b
Moraxella catarrhalis ≤ 0,25 - -
Neisseria meningitidis ≤ 2 - - b
Staphylococcus aureus ≤ 2 4 ≥ 8
Estreptococos a
≤ 0,5 1 ≥ 2
a
Inclui Streptococcus pneumoniae, estreptococos β-hemolíticos e estreptococos viridans.
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b
A ausência atual de dados sobre cepas resistentes impede a definição de qualquer categoria diferente dos
suscetíveis. Se as cepas alcançam resultados MIC diferentes de susceptível, devem ser enviadas a um
laboratório de referência para testes adicionais.
Incubação no ar ambiente.
CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; MIC = Concentração inibitória mínima.
Fonte: CLSI, 2012; CLSI, 2010
A susceptibilidade também pode ser determinada pelo método de difusão em disco, medindo os diâmetros da
zona de inibição após incubação no ar ambiente. Os discos de suscetibilidade contém 15 µg de azitromicina.
Os critérios de interpretação para as zonas de inibição, estabelecidos pelo CLSI com base em sua correlação
com as categorias de susceptibilidade MIC, estão listados na tabela abaixo.
Critérios interpretativos CLSI da zona do disco
Diâmetro da zona de inibição do disco (mm)
Espécies Haemophilus ≥ 12 - -
Moraxella catarrhalis ≥ 26 - -
Neisseria meningitidis ≥ 20 - -
Staphylococcus aureus ≥ 18 14 – 17 ≤ 13
≥ 18 14 – 17 ≤ 13
Inclui Streptococcus pneumoniae, estreptococos β-hemolítico e estreptococos viridans.
CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; MIC = concentração inibitória mínima;
mm = milímetros.
Fonte: CLSI, 2012, CLSI, 2010
A validade de ambos os métodos de teste de diluição e difusão de disco deve ser verificada usando cepas de
controle de qualidade (CQ), como indicado pelo CLSI. Os limites aceitáveis para o teste de azitromicina
contra esses organismos estão listados na tabela abaixo.
Faixas de controle de qualidade para os testes de susceptibilidade da azitromicina (CLSI)
Microdiluição em caldo MIC
Organismo Faixa de controle de qualidade (azitromicina mg/L)
Haemophilus influenzae ATCC 49247 1 – 4
Staphylococcus aureus ATCC 29213 0,5 – 2
Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 0,06 – 0,25
Diâmetro da zona de inibição do disco (disco de 15 µg)
Haemophilus influenzae ATCC 49247 13 – 21
Staphylococcus aureus ATCC 25923 21 – 26
Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 19 - 25
CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; MIC = Concentração inibitória mínima;
Fonte: CLSI, 2012
O Comitê Europeu em Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) também tem valores limite de
suscetibilidade estabelecidos para azitromicina, com base na determinação do MIC. Os critérios de
susceptibilidade EUCAST estão listados na tabela abaixo.
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Valores limite de susceptibilidade EUCAST para a azitromicina
MIC (mg / L)
Organismo Suscetível Resistente
Espécies de Staphylococcus ≤ 1 > 2
Streptococcus pneumoniae ≤ 0,25 > 0,5
Estreptococos β-hemolítico a
≤ 0,25 > 0,5
Haemophilus influenzae ≤ 0,12 > 4
Moraxella catarrhalis ≤ 0,25 > 0,5
Neisseria gonorrhoeae ≤ 0,25 > 0,5
Inclui os Grupos A, B, C, G.
EUCAST = Comitê Europeu para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana; MIC = Concentração inibitória
mínima.
Fonte: site EUCAST.
Espectro antibacteriano:
A prevalência da resistência adquirida pode variar geograficamente e com tempo para espécies selecionadas
e informações locais sobre a resistência são desejáveis, particularmente no tratamento de infecções graves.
Se necessário o especialista deve ser avisado quando a prevalência local de resistência é tão grande que a
utilidade do agente em pelo menos alguns tipos de infecções é questionável.
A azitromicina demonstra resistência cruzada com isolados Gram-positivos resistentes à eritromicina. Como
anteriormente discutido, algumas modificações ribossômicas determinam a resistência cruzada com outras
classes de antibióticos cujos locais de ligação ribossômica se sobrepõem à dos macrolídeos: as lincosamidas
(Incluindo a clindamicina), e estreptograminas B (que incluem, por exemplo, o componente quinupristina de
quinupristina / dalfopristina). Foi observada a diminuição da susceptibilidade do macrolídeo ao longo do
tempo, em particular para Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus, e também foi observado em
estreptococos viridans e em Streptococcus agalactiae.
Os organismos que comumente são sensíveis à azitromicina incluem:
Bactérias aeróbicas e facultativas Gram-positivas (isolados sensíveis à eritromicina): S. aureus,
Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae* e Streptococcus pyogenes*, outros estreptococos β-hemolíticos
(Grupos C, F, G), e estreptococos do grupo viridans. Isolados resistentes aos macrolídeos são encontrados
com relativa frequência entre as bactérias aeróbicas e facultativas Gram-positivas, em particular entre S.
aureus resistente à meticilina (MRSA) e S. pneumoniae resistente à penicilina (PRSP).
Bactérias aeróbicas e facultativas Gram-negativas: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus
ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae* Legionella pneumophila, Moraxella
catarrhalis*, e Neisseria gonorrhoeae*. As Pseudomonas spp. e a maioria das Enterobacteriaceae são
inerentemente resistentes à azitromicina, embora a azitromicina tenha sido utilizada para tratar infecções por
Salmonella enterica.
Anaeróbios: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. e Prevotella bivia.
Outras espécies bacterianas: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*,
Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum e Ureaplasma urealyticum.
Patógenos oportunistas associados com infecção pelo HIV: MAC*, e os microorganismos eucarióticos
Pneumocystis jirovecii e Toxoplasma gondii.
* A eficácia da azitromicina contra as espécies indicadas tem sido demonstrada em estudos clínicos.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Após a administração oral em humanos, a azitromicina é amplamente distribuída pelo corpo; a
biodisponibilidade é de aproximadamente 37%. A azitromicina administrada sob a forma de cápsulas após
uma refeição substanciosa tem a biodisponibilidade reduzida no mínimo em 50%. O tempo necessário para
alcançar os picos de concentração plasmática é de 2 a 3 horas.
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Distribuição
Em estudos animais foram observadas altas concentrações de azitromicina nos fagócitos. Em modelos
experimentais, maiores concentrações de azitromicina são liberadas durante a fagocitose ativa do que pelos
fagócitos não estimulados. Em modelos animais, isto resulta em altas concentrações de azitromicina sendo
liberadas para os locais de infecção.
Os estudos de farmacocinética em humanos demonstraram níveis acentuadamente maiores de azitromicina
nos tecidos do que no plasma (até 50 vezes a concentração máxima observada no plasma), indicando que o
fármaco se liga fortemente aos tecidos. A concentração nos tecidos-alvo, assim como pulmões, amígdalas e
próstata excede a CIM90 para a maioria dos patógenos após dose única de 500 mg.
Após administração oral de doses diárias de 600 mg de azitromicina a concentração plasmática média (Cmáx)
foi de 0,33 µg/mL e 0,55 µg/mL nos dias 1 e 22, respectivamente. O pico médio de concentração observado
em leucócitos, no maior local de disseminação da Mycobacterium avium-intracellulare, foi de 252 µg/mL (±
49%) e acima de 146 µg/mL (± 33%) em 24 horas no estado de equilíbrio.
Eliminação
A meia-vida plasmática de eliminação terminal reflete bem a meia-vida de depleção tecidual de 2 a 4 dias.
Aproximadamente 12% da dose administrada intravenosamente é excretada na urina em até 3 dias como
fármaco inalterado, sendo a maior parte nas primeiras 24 horas. A excreção biliar constitui a principal via de
eliminação da azitromicina como fármaco inalterado após a administração oral. Concentrações muito altas de
azitromicina inalterada foram encontradas na bile de seres humanos, juntamente com 10 metabólitos
formados por N- e O- desmetilação, por hidroxilação dos anéis de desosamina e aglicona e pela clivagem do
conjugado de cladinose. A comparação das análises cromatográficas (HPLC) e microbiológicas nos tecidos
sugere que os metabólitos não participam da atividade microbiológica da azitromicina.
Farmacocinética em Pacientes do Grupo de Risco
Idosos
Em voluntários idosos (> 65 anos) foi observado um leve aumento nos valores da área sob a curva (AUC)
após um regime de 5 dias quando comparado ao de voluntários jovens (< 40 anos), mas este aumento não foi
considerado clinicamente significativo, sendo que neste caso o ajuste de dose não é recomendado.
Insuficiência Renal
A farmacocinética da azitromicina em indivíduos com insuficiência renal leve a moderada (taxa de filtração
glomerular10 – 80 mL/min) não foi afetada quando administrada em dose única de 1 g de azitromicina de
liberação imediata. Diferenças estatisticamente significativas na AUC0-120 (8,8 µg.h/mL vs 11,7 µg.h/mL),
Cmáx (1,0 µg/mL vs 1,6 µg/mL) e clearance renal (2,3 mL/min/kg vs 0,2 mL/min/kg) foram observadas entre o
grupo com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular < 10 mL/min) e o grupo com função renal
normal.
Insuficiência Hepática
Em pacientes com insuficiência hepática de grau leve (classe A) a moderado (classe B), não há evidência de
uma alteração acentuada na farmacocinética sérica da azitromicina quando comparada a pacientes com a
função hepática normal. Nestes pacientes o clearance de azitromicina na urina parece estar aumentado,
possivelmente para compensar o clearance hepático reduzido.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Foi observada fosfolipidose (acúmulo intracelular de fosfolípides) em vários tecidos (por ex. olhos, gânglios
da raiz dorsal, fígado, bexiga, rins, baço e/ou pâncreas) de ratos, camundongos e cachorros após doses
múltiplas de azitromicina. A fosfolipidose foi observada em um grau similar nos tecidos de ratos e cachorros
neonatos. Foi demonstrado que o efeito é reversível após descontinuação do tratamento com azitromicina. A
significância da descoberta para animais e para humanos não é conhecida.
Azitrogran®
(azitromicina diidratada) é contraindicado a indivíduos com hipersensibilidade à azitromicina,
eritromicina, a qualquer antibiótico macrolídeo, cetolídeo ou a qualquer componente da fórmula.
Geral
Hipersensibilidade
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Assim como ocorre com a eritromicina e outros macrolídeos, foram relatadas reações alérgicas graves
incluindo angioedema e anafilaxia (raramente fatal), e reações dermatológicas incluindo a Síndrome de
Stevens Johnson e necrólise epidérmica tóxica (raramente fatal). Algumas destas reações observadas com o
uso da azitromicina resultaram em sintomas recorrentes e necessitaram de um período maior de observação e
tratamento. Se ocorrer alguma reação alérgica, o uso do medicamento deve ser descontinuado e deve ser
administrado tratamento adequado. Os médicos devem estar cientes que os sintomas alérgicos podem
reaparecer quando o tratamento sintomático é descontinuado.
Hepatoxicidade
Uma vez que a principal via de eliminação da azitromicina é o fígado, Azitrogran®
deve ser utilizado com
cautela em pacientes com disfunção hepática significativa. Foram relatadas alteração da função hepática,
hepatite, icterícia colestática, necrose hepática e insuficiência hepática, algumas das quais resultaram em
morte. A azitromicina deve ser descontinuada imediatamente se ocorrerem sinais e sintomas de hepatite.
Derivados de ergotamina
Em pacientes recebendo derivados do ergô, o ergotismo tem sido acelerado pela coadministração de alguns
antibióticos macrolídeos. Não há dados a respeito da possibilidade de interação entre ergô e azitromicina.
Entretanto, devido a possibilidade teórica de ergotismo, Azitrogran®
e derivados do ergô não devem ser
coadministrados.
Superinfecção
Assim como com qualquer preparação de antibiótico, é recomendável a constante observação dos sinais de
crescimento de organismos não suscetíveis, incluindo fungos.
Diarreia associada a Clostridium difficile
Foi relatada diarreia associada à Clostridium difficile com a maioria dos agentes antibacterianos, incluindo
azitromicina, que pode variar de diarreia leve a colite fatal. O tratamento com agentes antibacterianos altera a
flora normal do cólon permitindo o crescimento de C difficile.
A C. difficile produz toxinas A e B que contribuem para o desenvolvimento de diarreia associada.
Hipertoxinas produzidas por cepas de C. difficile causaram aumento da morbidade e mortalidade, uma vez
que estas infecções podem ser refratárias a tratamento antimicrobiano e podem necessitar de colectomia. A
diarreia associada a C. difficile deve ser considerada em todos os pacientes que apresentam diarreia seguida
do uso de antibióticos. Houve relatos de diarreia associada a C. difficile até 2 meses após a administração de
agentes antibacterianos. Nestes casos é necessário cuidado médico.
Insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular < 10 mL/min) foi observado um
aumento de 33% na exposição sistêmica à azitromicina (vide item 3. Características Farmacológicas).
Devido à presença de sacarose Azitrogran®
pó para suspensão não é indicado a pacientes com intolerância a
frutose (intolerância a frutose hereditária), má absorção de glicose-galactose ou deficiência de
sacaraseisomaltase.
Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de
Diabetes.
Prolongamento do Intervalo QT
Repolarização cardíaca e intervalo QT prolongados, risco de desenvolvimento de arritmia cardíaca e
Torsades de Pointes foram observados nos tratamentos com macrolídeos incluindo azitromicina, (vide item
9. Reações Adversas). O médico deverá considerar o risco de prolongamento do intervalo QT, que pode ser
fatal, ao pesar os riscos e benefícios de azitromicina para grupos de risco, incluindo:
• Pacientes com prolongamento do intervalo QT documentado ou congênito;
• Pacientes atualmente recebendo tratamento com outros medicamentos que prolongam o intervalo
QT, tais como antiarrítmicos das classes IA e III, agentes antipsicóticos, antidepressivos e
fluoroquinolonas;
• Pacientes com distúrbios eletrolíticos, principalmente em casos de hipocalemia e hipomagnesemia;
• Pacientes com bradicardia, arritmia cardíaca ou insuficiência cardíaca clinicamente relevante;
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• Pacientes idosos: pacientes idosos podem ser mais suscetíveis aos efeitos droga-associados no
intervalo QT.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas
Não há evidências de que Azitrogran®
possa afetar a habilidade do paciente de dirigir ou operar máquinas.
Uso Durante a Gravidez e Lactação
Gravidez
Estudos reprodutivos em animais foram realizados com doses até a concentração moderadamente tóxica para
a mãe. Nestes estudos não foram encontradas evidências de danos ao feto devido à azitromicina. No entanto,
não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução
em animais não podem sempre prever a resposta humana, Azitrogran®
só deve ser usado durante a gravidez
se houver clara necessidade.
Lactação
Foi relatado que a azitromicina pode ser secretada no leite materno, mas não existem estudos clínicos
adequados e bem controlados em mulheres que estão amamentando que caracterizam a farmacocinética da
excreção da azitromicina no leite materno.
Fertilidade
Em estudos de fertilidade realizados em ratos, foram observados redução das taxas de gravidez após a
administração de azitromicina. A relevância desta descoberta para os seres humanos é desconhecida.
Azitrogran®
é um medicamento classificado na categoria B de risco na gravidez. Portanto, este
medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-
antiácidos: um estudo de farmacocinética avaliou os efeitos da administração simultânea de antiácidos e
azitromicina, não sendo observado qualquer efeito na biodisponibilidade total; embora o pico de
concentração plasmática fosse reduzido em aproximadamente 24%. Em pacientes que estejam recebendo
azitromicina e antiácidos, os mesmos não devem ser administrados simultaneamente.
cetirizina: em voluntários sadios, a coadministração de azitromicina em um regime de 5 dias com 20 mg de
cetirizina no estado de equilíbrio não resultou em interação farmacocinética nem em alterações significativas
no intervalo QT.
didanosina (dideoxinosina): a coadministração de 1200 mg/dia de azitromicina com 400 mg/dia de
didanosina em 6 indivíduos HIV-positivos parece não ter afetado a farmacocinética do estado de equilíbrio
da didanosina, quando esta foi comparada ao placebo.
digoxina: Tem sido relatado que a administração concomitante de antibióticos macrolídeos incluindo
azitromicina com substratos de P-glicoproteína, tais como digoxina, resultam em um aumento dos níveis
séricos do substrato P-glicoproteina. Portanto, se a azitromicina e substratos P-gp, como digoxina, são
administrados concomitantemente, deve ser considerada a possibilidade de elevadas concentrações de
digoxina no soro. São necessárias a monitoração clínica dos níveis de digoxina no soro durante o tratamento
com azitromicina e após a sua descontinuação.
zidovudina: doses únicas de 1000 mg e doses múltiplas de 1200 mg ou 600 mg de azitromicina tiveram um
pequeno efeito na farmacocinética plasmática ou na excreção urinária da zidovudina ou de seu metabólito
glicuronídeo. Entretanto, a administração de azitromicina aumentou as concentrações do metabólito
clinicamente ativo, a zidovudina fosforilada, nas células mononucleares do sangue periférico. O significado
clínico deste resultado ainda não foi elucidado, porém pode beneficiar os pacientes.
A azitromicina não interage significativamente com o sistema do citocromo P450 hepático. Acredita-se que
não há participação da azitromicina nas interações farmacocinéticas medicamentosas como observado com a
eritromicina e outros macrolídeos. A indução ou inativação do citocromo P450 hepático via complexo
citocromo-metabólito não ocorre com a azitromicina.
ergô: devido à possibilidade teórica de ergotismo, o uso concomitante de azitromicina com derivados do
ergô não é recomendado (vide item 5. Advertências e Precauções).
Foram conduzidos estudos farmacocinéticos entre a azitromicina e os seguintes fármacos conhecidos por
participarem significativamente no metabolismo mediado pelo citocromo P450:
atorvastatina: a coadministração de atorvastatina (10 mg diários) e azitromicina (500 mg diários) não
alterou as concentrações plasmáticas da atorvastatina (baseado em testes de inibição de HMG-CoA redutase).
24
No entanto, em experiência pós-comercialização tem sido relatados casos de rabdomiólise em pacientes
recebendo azitromicina com estatinas.
carbamazepina: em um estudo de interação farmacocinética em voluntários sadios, não foram observados
efeitos significativos nos níveis plasmáticos da carbamazepina ou de seus metabólitos ativos em pacientes
que receberam azitromicina concomitantemente.
cimetidina: foi realizado um estudo de farmacocinética para avaliar os efeitos de dose única de cimetidina
administrada duas horas antes da azitromicina. Neste estudo não foram observadas quaisquer alterações na
farmacocinética da azitromicina.
anticoagulantes orais do tipo cumarínicos: em um estudo de interação farmacocinética, a azitromicina não
alterou o efeito anticoagulante de uma dose única de 15 mg de varfarina, quando administrada a voluntários
sadios. No período pós-comercialização foram recebidos relatos de potencialização da anticoagulação,
subsequente à coadministração de azitromicina e anticoagulantes orais do tipo cumarínicos. Embora uma
relação causal não tenha sido estabelecida, deve-se levar em consideração a frequência com que é realizada a
monitoração do tempo de protrombina quando a azitromicina é utilizada em pacientes recebendo
anticoagulantes orais do tipo cumarínicos.
ciclosporina: em um estudo de farmacocinética com voluntários sadios que receberam doses orais de 500
mg/dia de azitromicina, por 3 dias e, então dose única oral de de 10 mg/kg de ciclosporina, a Cmáx resultante
de ciclosporina e a AUC0-5 foram considerados significativamente elevados. Consequentemente, deve-se ter
cuidado antes de considerar o uso concomitante destes fármacos. Se for necessária a coadministração, os
níveis de ciclosporina devem ser monitorados e a dose deve ser ajustada adequadamente.
efavirenz: a coadministração de uma dose única de 600 mg de azitromicina e 400 mg diários de efavirenz
durante 7 dias não resultou em interações farmacocinéticas clinicamente significativas. Nenhum ajuste de
dose é necessário quando a azitromicina for coadministrada com efavirenz.
fluconazol: a coadministração de uma dose única de 1200 mg de azitromicina não alterou a farmacocinética
de uma dose única de 800 mg de fluconazol. A exposição total e a meia-vida da azitromicina não foram
alteradas pela coadministração de fluconazol, porém foi observada uma diminuição clinicamente
insignificante na Cmáx (18%) da azitromicina. Nenhum ajuste de dose é necessário quando estes fármacos
forem coadministrados.
indinavir: a coadministração de uma dose única de 1200 mg de azitromicina não produziu efeito
clinicamente significativo na farmacocinética do indinavir quando administrado em doses de 800 mg, 3
vezes ao dia, durante 5 dias. Nenhum ajuste de dose é necessário quando a azitromicina for coadministrada
com indinavir.
metilprednisolona: em um estudo de interação farmacocinética em voluntários sadios, a azitromicina não
produziu efeito significativo na farmacocinética da metilprednisolona.
midazolam: em voluntários sadios, a coadministração de azitromicina 500 mg/dia por 3 dias não causou
alterações clinicamente significativas na farmacocinética e na farmacodinâmica de uma dose única de 15 mg
de midazolam.
nelfinavir: a coadministração de azitromicina (1200 mg) e nelfinavir no estado de equilíbrio (750 mg, a cada
8 horas) resultou num aumento da concentração de azitromicina. Nenhum evento adverso clinicamente
significativo foi observado e nenhum ajuste de dose é necessário.
rifabutina: a coadministração da azitromicina com a rifabutina não afetou as concentrações séricas dos
fármacos.
Foi observada neutropenia em indivíduos tratados com azitromicina e rifabutina concomitantemente. Embora
a neutropenia tenha sido relacionada ao uso da rifabutina, uma relação causal não foi estabelecida para o uso
da combinação da rifabutina com a azitromicina (vide item 9. Reações Adversas).
sildenafila: em voluntários masculinos normais e sadios não houve evidência de efeito da azitromicina (500
mg diários por 3 dias) na AUC e na Cmáx da sildenafila ou do seu principal metabólito circulante.
terfenadina: estudos farmacocinéticos não demonstraram evidência de interação entre a azitromicina e a
terfenadina. Foram relatados raros casos em que a possibilidade dessa interação não poderia ser totalmente
excluída; contudo, não existem evidências consistentes de que tal interação tenha ocorrido.
teofilina: não há evidência de interação farmacocinética clinicamente significativa quando a azitromicina e a
teofilina são coadministradas em voluntários sadios.
triazolam: em 14 voluntários sadios, a coadministração de azitromicina 500 mg no dia 1 e 250 mg no dia 2
com 0,125 mg de triazolam no dia 2, não produziu efeito significativo em qualquer variável farmacocinética
do triazolam comparada ao triazolam e placebo.
trimetoprima/sulfametoxazol: a coadministração de trimetoprima e sulfametoxazol (160 mg/800 mg)
durante 7 dias com 1200 mg de azitromicina não produziu efeito significante nos picos de concentrações, na
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exposição total ou excreção urinária tanto de trimetoprima quanto de sulfametoxazol no 7° dia de tratamento.
As concentrações séricas de azitromicina foram similares àquelas observadas em outros estudos. Nenhum
ajuste de dose é necessário.
Cuidados de conservação do medicamento
Azitrogran®
(azitromicina di-hidratada) deve ser mantido a temperatura ambiente (15ºC e 30ºC). Proteger da
luz e manter em lugar seco. Pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.
Características do medicamento antes da reconstituição: Pó uniforme, na cor branca, com odor e sabor de
cereja.
Cuidados de conservação do medicamento após reconstituição:
Após a reconstituição do pó com o diluente que acompanha o produto, a suspensão obtida deve ser mantida
em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) por um período máximo de 5 dias.
A suspensão não utilizada durante este período deverá ser descar tada. Agite a suspensão antes de cada
administração.
Características do medicamento após reconstituição: Suspensão branca, com odor de cereja e sabor amargo.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o e sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças
Azitrogran®
(azitromicina di-hidratada) pode ser administrado com ou sem alimentos (vide item “3.
Características Farmacológicas”).
Como preparar a suspensão oral
(azitromicina di-hidratada) suspensão oral é apresentado na forma de pó para reconstituição.
1. Agitar vigorosamente o frasco fechado para soltar o pó do fundo.
2. Para abrir o frasco, pressione fortemente a tampa de segurança para baixo, girando no sentido
indicado pelas setas na tampa.
3. Adicione todo o conteúdo do frasco com diluente no frasco contendo o pó.
4. Tampe o frasco e agite vigorosamente até que ocorra a mistura total do medicamento, obtendo uma
suspensão homogênea.
26
Como administrar a suspensão oral
Uso infantil até 45 kg (frasco de 600 mg e 900 mg)
5. Coloque a tampa com orifício (batoque) no frasco.
6. A suspensão deve ser medida cuidadosamente com a seringa de dosagem fornecida na embalagem.
Ajuste a seringa no orifício da tampa interna (batoque) do frasco, vire o frasco de cabeça para baixo
e puxe o êmbolo da seringa, até que a suspensão alcance o volume prescrito pelo médico.
7. A suspensão pode ser administrada diretamente da seringa à boca, empurrando o êmbolo até o final.
Se desejado, pode ser transferida para uma colher antes da administração. Após a administração,
lavar a seringa com água filtrada para que possa ser utilizada novamente. Agitar a suspensão antes
de cada administração.
Uso adulto e crianças acima de 45 kg (frasco de 1500 mg)
8. Retire do frasco a dose recomendada, utilizando a colher dosadora.
9. Administre por via oral. Após a administração, lavar a colher dosadora com água filtrada para que
possa ser utilizada novamente. Agitar a suspensão antes de cada administração.
Para as apresentações com 600 mg e 900 mg:
Caso a dose a ser administrada ultrapasse 5 mL, divida a dose administrando primeiramente 5 mL (1 seringa
dosadora cheia), depois encha novamente a seringa até completar a quantidade restante da dose.
Exemplo: para uma dose de 7,5 mL, administre uma seringa cheia com 5 mL e depois encha novamente a
seringa com mais 2,5 mL.
Para a apresentação com 1500 mg:
Caso a dose a ser administrada ultrapasse 10 mL, divida a dose administrando primeiramente 10 mL (1
colher dosadora cheia), depois encha novamente a colher até completar a quantidade restante da dose.
Exemplo: para uma dose de 12,5mL, administre uma colher cheia com 10 mL e depois encha novamente a
colher com mais 2,5 mL.
Cuidados de administração da suspensão oral
Vide item “5. Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?”
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Cada 5 mL da suspensão reconstituída de Azitrogran®
(azitromicina di-hidratada) corresponde a 200 mg de
azitromicina.
Volume total utilizável da suspensão reconstituída
Frasco de 600 mg - 15 mL
Frasco de 900 mg - 22,5 mL
Frasco de 1500 mg – 37,5 mL
Regime de 1, 3 e 5 dias: meça a suspensão cuidadosamente com a seringa de dosagem fornecida na
embalagem.
Dependendo da dose a ser administrada, pode ser necessário que a seringa seja utilizada mais de uma vez até
atingir a dose prescrita.
(azitromicina di-hidratada) deve ser administrado em dose única e diária. A dose de acordo com
a infecção está descrita abaixo.
Uso em adultos: para o tratamento de doenças sexualmente transmissíveis causadas por Chlamydia
trachomatis, Haemophilus ducreyi ou Neisseria gonorrhoeae (tipos de bactérias) sensíveis, a dose é de 1000
mg, em dose oral única.
Para todas as outras indicações nas quais é utilizada a formulação oral, uma dose total de 1500 mg deve ser
administrada em doses diárias de 500 mg, durante 3 dias. Como alternativa, a mesma dose total pode ser
administrada durante 5 dias, em dose única de 500 mg no 1º dia e 250 mg, 1 vez ao dia, do 2º ao 5º dia.
Uso em Crianças: a dose máxima total recomendada para qualquer tratamento em crianças é de 1500 mg.
Em geral, a dose total em crianças é de 30 mg/kg. No tratamento da faringite estreptocócica (infecção da
faringe causada por Streptococcus) pediátrica deve ser administrada sob diferentes esquemas posológicos. A
dose total de 30 mg/kg deve ser administrada em dose única diária de 10 mg/kg, durante 3 dias, ou a mesma
dose total pode ser administrada durante 5 dias, em dose única de 10 mg/kg no 1º dia e 5 mg/kg, 1 vez ao dia,
do 2º ao 5º dia.
Uma alternativa para o tratamento de crianças com otite média aguda é dose única de 30 mg/kg.
Para o tratamento da faringite estreptocócica em crianças, foi demonstrada a eficácia da azitromicina
administrada em dose única diária de 10 mg/kg ou 20 mg/kg, por 3 dias. Não se deve exceder a dose diária
de 500 mg. Em estudos clínicos comparativos, utilizando esses dois regimes de doses, foi observada uma
eficácia clínica similar. Porém, a erradicação bacteriológica foi maior e mais evidente com a dose de
20mg/kg/dia. Entretanto, a penicilina é geralmente o fármaco escolhido para o tratamento da faringite
causada pelo Streptococcus pyogenes, incluindo a profilaxia da febre reumática.
Faringite estreptocócica – Regimes de 3 e 5 dias
Doses calculadas considerando o regime de dose de 10mg/kg/dia
Peso Regime de 3 dias Regime de 5 dias Frasco
< 15 kg: 10 mg/kg em dose única
diária, durante 3 dias.
10 mg/kg no 1º dia, seguido por
5 mg/kg durante 4 dias,
administrados em dose única
diária.
600 mg
15-25 kg: 200 mg (5 mL) em dose
única diária, durante 3 dias.
200 mg (5 mL) no 1º dia,
seguidos por 100 mg (2,5 mL)
durante 4 dias, administrados
em dose única diária.
26-35 kg: 300 mg (7,5 mL) em dose
300 mg (7,5 mL) no 1º dia,
seguidos por 150 mg (3,75 mL)
900 mg
36-45 kg: 400 mg (10 mL) em dose
400 mg (10 mL) no 1º dia,
seguidos por 200 mg (5 mL)
1200 mg
(2 frascos de 600 mg. Ou
1 frasco de 1500 mg, no
qual sobrariam 300mg)
Acima de
45 kg:
Dose igual à de adultos Dose igual à de adultos 1500 mg
(1 frasco de 1500 mg)
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Otite Média – Regime de 1 Dia
Doses calculadas considerando a administração de uma dose única de 30 mg/kg
Peso Total de mg por tratamento Total de mL por tratamento (200 mg/5 mL)
5 Kg 150 mg 3,75 mL
10 Kg 300 mg 7,50 mL
20 Kg 600 mg 15,0 mL
30 Kg 900 mg 22,5 mL
40 Kg 1200 mg 30,0 mL
> 50 Kg 1500 mg 37,5 mL
Uso em Pacientes Idosos: a mesma dose utilizada em pacientes adultos pode ser utilizada em pacientes
idosos. Pacientes idosos podem ser mais susceptíveis ao desenvolvimento de arritmias Torsades des Pointes
do que pacientes mais jovens.
Uso em Pacientes com Insuficiência Renal: não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência
renal leve a moderada. No caso de insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular < 10mL/min),
(azitromicina di-hidratada) deve ser administrado com cautela.
Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática: as mesmas doses administradas a pacientes com a função
hepática normal podem ser utilizadas em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Entretanto,
pacientes com insuficiência hepática grave devem utilizar Azitrogran®
(azitromicina di-hidratada) com
cautela.
Posologia para pacientes que iniciaram tratamento com azitromicina injetável - Substituição do
tratamento intravenoso pelo tratamento oral: a dose recomendada de azitromicina injetável, pó para
solução para infusão, para o tratamento de pacientes adultos com pneumonia adquirida na comunidade
causada por organismos sensíveis é de 500 mg, em dose única diária, por via intravenosa, durante no
mínimo, 2 dias. O tratamento intravenoso pode ser seguido por azitromicina via oral, em dose única diária de
500 mg até completar um ciclo terapêutico de 7 a 10 dias.
A dose recomendada de azitromicina endovenosa, pó para solução para infusão, para o tratamento de
pacientes adultos com doença inflamatória pélvica causada por organismos sensíveis é de 500 mg, em dose
única diária, por via intravenosa, durante 1 ou 2 dias. O tratamento intravenoso pode ser seguido por
azitromicina via oral, em dose única diária de 250 mg até completar um ciclo terapêutico de 7 dias.
A substituição do tratamento intravenoso pelo tratamento oral deve ser estabelecida a critério médico, de
acordo com a resposta clínica.
Dose Omitida
Caso o paciente esqueça de administrar Azitrogran®
(azitromicina di-hidratada) no horário estabelecido, deve
fazê-lo assim que lembrar.
Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida
e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar doses
esquecidas. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
Azitrogran®
(azitromicina di-hidratada) é bem tolerado, apresentando baixa incidência de efeitos colaterais.
Em estudos clínicos foram relatados os seguintes efeitos indesejáveis:
Sanguíneo e Linfático: episódios transitórios de uma leve redução na contagem de neutrófilos foram
ocasionalmente observados nos estudos clínicos.
Ouvido e Labirinto: disfunções auditivas, incluindo perda de audição, surdez e/ou tinido, foram relatados
por pacientes recebendo azitromicina. Muitos desses eventos foram associados ao uso prolongado de altas
doses em estudos clínicos. Nos casos em que informações de acompanhamento estavam disponíveis, foi
observado que a maioria desses eventos foi reversível.
Gastrintestinal: náusea, vômito, diarreia, fezes amolecidas, desconforto abdominal (dor/cólica) e
flatulência.
Hepatobiliar: disfunção hepática.
Pele e Tecido Subcutâneo: reações alérgicas incluindo rash e angioedema.
Em experiência pós-comercialização, foram relatados os seguintes efeitos indesejáveis:
Infecções e Infestações: monilíase e vaginite.
Sanguíneo e Linfático: trombocitopenia.
Sistema Imunológico: anafilaxia (raramente fatal) (vide item “5. Advertências e Precauções”).
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Metabolismo e Nutrição: anorexia.
Psiquiátrico: reação agressiva, nervosismo, agitação e ansiedade.
Sistema Nervoso: tontura, convulsões, cefaleia, hiperatividade, hipoestesia, parestesia, sonolência e
desmaio. Casos raros de distúrbio de paladar/ olfato e/ou perda foram relatados.
Ouvido e Labirinto: surdez, zumbido, alterações na audição, vertigem.
Cardíaco: palpitações e arritmias incluindo taquicardia ventricular foram relatados. Há relatos raros de
prolongamento QT e Torsades dePointes. (vide item “5. Advertências e Precauções”).
Vascular: hipotensão.
Gastrintestinal: vômito/diarreia (raramente resultando em desidratação), dispepsia, constipação, colite
pseudomembranosa, pancreatite e raros relatos de descoloração da língua.
Hepatobiliar: hepatite e icterícia colestática foram relatadas, assim como casos raros de necrose hepática e
insuficiência hepática, a qual resultou em morte (vide item “5. Advertências e Precauções”).
Pele e Tecido Subcutâneo: reações alérgicas incluindo prurido, rash, fotossensibilidade, edema, urticária e
angioedema. Foram relatados raros casos de reações dermatológicas graves, incluindo eritema multiforme,
síndrome de Stevens Johnson e necrólise epidérmica tóxica.
Músculo-Esquelético e Tecido Conjuntivo: artralgia.
Renal e Urinário: nefrite intersticial e insuficiência renal aguda.
Geral: foi relatado astenia, cansaço, mal-estar.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -
NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.