Bula do Azitromicina produzido pelo laboratorio Pharmascience Laboratórios Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
AZITROMICINA
COMPRIMIDO REVESTIDO
500 MG
Azitromicina
''Medicamento Genérico, Lei 9.787 de 1999''
Forma farmacêutica: comprimido revestido
Apresentação: comprimidos revestidos de 500 mg em embalagens contendo 3 ou 5 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 45 KG
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de Azitromicina contém azitromicina di-hidratada equivalente a 500 mg de azitromicina base.
Excipientes: croscarmelose sódica, amido, laurilsulfato de sódio, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, estearato de magnésio, hipromelose,
macrogol, dióxido de titânio, etilcelulose.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Azitromicina (azitromicina di-hidratada) comprimidos revestidos é indicado em infecções causadas por organismos suscetíveis, em infecções do trato
respiratório inferior incluindo bronquite e pneumonia, em infecções da pele e tecidos moles, em otite média aguda e infecções do trato respiratório
superior incluindo sinusite e faringite/tonsilite. (Penicilina é o fármaco de escolha usual no tratamento de faringite devido a Streptococcus pyogenes,
incluindo a profilaxia da febre reumática. A azitromicina geralmente é efetiva na erradicação do estreptococo da orofaringe; porém dados que
estabelecem a eficácia da azitromicina e a subsequente prevenção da febre reumática não estão disponíveis no momento).
Nas doenças sexualmente transmissíveis no homem e na mulher, Azitromicina é indicado no tratamento de infecções genitais não complicadas devido
a Chlamydia trachomatis. É também indicado no tratamento de cancro devido a Haemophilus ducreyi, e em infecções genitais não complicadas
devido a Neisseria gonorrhoeae sem resistência múltipla. Infecções concomitantes com Treponema pallidum devem ser excluídas.
Uso Pediátrico
Segurança e eficácia utilizando azitromicina 30 mg/kg administrada por 5 dias
Em um estudo controlado, duplo-cego, de otite média aguda realizado nos Estados Unidos, a azitromicina (10 mg/kg no Dia 1, seguido por 5 mg/kg
nos Dias 2-5) foi comparada a amoxicilina/clavulanato de potássio (4:1).
Entre os 553 pacientes que foram avaliados quanto à eficácia clínica, a taxa de sucesso clínico no Dia 11 foi de 88% para azitromicina e de 88% para
o agente controle. Entre os 521 pacientes avaliados na visita do Dia 30, a taxa de sucesso foi de 73% para azitromicina e de 71% para o agente
controle.
Na análise de segurança do estudo, a incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento, primariamente gastrintetinais, em todos os pacientes
tratados foi de 9% com azitromicina e 31% com o agente controle. Os efeito colaterais mais frequentes foram diarreia (4% azitromicina versus 20%
controle), vômito (2% azitromicina versus 7% controle) e dor abdominal (2% azitromicina versus 5% controle).
Segurança e eficácia utilizando azitromicina 30 mg/kg administrada por 3 dias
Em um estudo duplo-cego, controlado e randomizado de otite média aguda em crianças de 6 meses a 12 anos, azitromicina (10 mg/kg por dia, durante
3 dias) foi comparada a amoxicilina/clavulanato de potássio (7:1) a cada 12 horas, por 10 dias. Cada criança recebeu medicação e placebo para a
comparação. Entre os 366 pacientes avaliados, a taxa de eficácia clínica, após 12 dias do tratamento, foi de 83% para azitromicina e 88% para o
agente controle. Entre os 362 pacientes avaliados após 24-28 dias de tratamento, a taxa de sucesso clínico foi de 74% e 69%, respectivamente.
Segurança e eficácia utilizando azitromicina 30 mg/kg administrada em dose única
Crianças de 6 meses a 12 anos foram randomizadas em um estudo duplo-cego e controlado em nove centros clínicos. Os pacientes receberam
azitromicina (30 mg/kg, dose única) ou amoxicilina/clavulanato de potássio (7:1; a cada 12 horas, por 10 dias). Cada criança recebeu medicação e
placebo para a comparação.
A resposta clínica e a segurança foram avaliadas ao final da terapia e, entre os 321 indivíduos avaliados ao fim do tratamento, a taxa de sucesso
clínico foi de 87% para azitromicina e 88% para o controle.
Faringite/Tonsilite
Em três estudos controlados, duplo-cegos, conduzidos nos Estados Unidos, a azitromicina (12 mg/kg, 1 vez ao dia, por 5 dias) foi comparada à
penicilina V (250 mg, 3 vezes ao dia, por 10 dias) no tratamento de faringite associada ao Grupo A streptococci beta-hemolitico (GABHS –
estreptococos beta-hemolíticos do grupo A – ou S. pyogenes). A azitromicina foi estatisticamente superior à penicilina nos parâmetros clínico e
microbiológico no Dia 14 e Dia 30, com o seguinte sucesso clínico e taxas de eficácia bacteriológica:
Resultados de Eficácia:
Dia 14 Dia 30
Erradicação bacteriológica:
azitromicina 323/340 (95%) 255/330 (77%)
penicilina V 242/332 (73%) 206/325 (63%)
Sucesso clínico:
azitromicina 336/343 (98%) 310/330 (94%)
penicilina V 284/338 (84%) 241/325 (74%)
Aproximadamente 1% de S. pyogenes azitromicina-susceptíveis isolados foram resistentes à azitromicina no tratamento seguinte.
A incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento, principalmente gastrintestinais, em todos os pacientes tratados foi de 18% com
azitromicina e 13% com penicilina. Os efeitos colaterais mais comuns foram diarreia e fezes amolecidas (6% azitromicina versus 2% penicilina),
vômito (6% azitromicina versus 4% penicilina) e dor abdominal (3% azitromicina versus 1% penicilina).(4)
Uso Adulto
Exacerbação bacterial aguda de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)
Em um estudo controlado, randomizado, duplo-cego de exacerbação bacteriana aguda de bronquite crônica, azitromicina (500 mg, 1 vez ao dia, por 3
dias) foi comparada à claritromicina (500 mg, 2 vezes ao dia, por 10 dias). O principal endpoint deste estudo foi a taxa de cura clínica do Dia 21-24.
Entre os 304 pacientes analisados na Intenção de Tratar Modificada (In The Modified Intent To Treat Analysis) nas visitas do Dia 21-24, a taxa de cura
clínica para 3 dias de azitromicina foi 85% (125/147) comparado a 82% (129/157) para 10 dias de claritromicina.
Os seguintes dados foram as taxas de cura clínica nas visitas dos Dias 21-24 dos pacientes avaliados bacteriologicamente por patógeno:
Patógeno azitromicina claritromicina
(3 dias) (10 dias)
S. pneumoniae 29/32 (91%) 21/27 (78%)
H. influenzae 12/14 (86%) 14/16 (88%)
M. catarrhalis 11/12 (92%) 12/15 (80%)
Referências Bibliográficas
Dunne MW, Latiolais T, Lewis B, Pistorius B, Bottenfield G, Moore WH, Garret A, Stewart TD, Aoki J, Spiegel C, Boettger D, Shemer A.
Randomized, double-blind study of the clinical efficacy of 3 days of azithromycin compared with co-amoxiclav for the treatment of acute otitis
media. J.Antimicrob Chemother. 2003 Sep; 52(3):469-72. Epub 2003 Jul 29;
Swanson RN, Lainez-Ventosilla A, De Salvo MC, Dunne MW, Amsden GW. Once-daily azithromycin for 3 days compared with clarithromycin
for 10 days for acute exacerbation of chronic bronchitis:a multicenter, Double-blind, randomized study. Treat Respir Med. 2005;4(1):31-9.
Propriedades Farmacodinâmicas
A azitromicina é o primeiro antibiótico da subclasse dos macrolídeos, conhecida como azalídeos, e é quimicamente diferente da eritromicina. É obtida
através da inserção de um átomo de nitrogênio no anel lactônico da eritromicina A.
A azitromicina liga-se ao 23S rRNA da subunidade ribossômica 50S. Desta forma, bloqueia a síntese proteica pela inibição do passo de
transpeptidação/translocação da síntese proteica e pela inibição da montagem da subunidade ribossômica 50S.
Eletrofisiologia cardíaca:
O prolongamento do intervalo QTc foi estudado em um ensaio paralelo, controlado por placebo e randomizado em 116 indivíduos saudáveis, que
receberam cloroquina (1000 mg) isoladamente ou em combinação com azitromicina (500mg, 1000 mg e 1500 mg uma vez ao dia). A coadministração
da azitromicina aumentou o intervalo QTc de maneira dependente da dose e da concentração. Em comparação à cloroquina isoladamente, as médias
máximas (95% de limite superior de confiança) do aumento de QTcF foram 5 (10) ms, 7 (12) e 9 (14) ms com coadministração de azitromicina 500
mg, 1000 mg e 1500 mg, respectivamente.
Mecanismo de resistência:
Os dois mecanismos de resistência aos macrolídeos encontrados mais frequentemente, incluindo a azitromicina, são modificação de alvo (na maioria
das vezes por metilação do 23S rRNA) e de efluxo ativo. A ocorrência destes mecanismos de resistência varia de espécie para espécie e, dentro de
uma espécie, a frequência de resistência varia conforme a localização geográfica.
A modificação ribossômica mais importante que determina a ligação reduzida dos macrolídeos é póstranscricional (N6)-dimetilação de adenina no
nucleotídeo A2058 (sistema de numeração E. coli) do 23S rRNA pelas metilases codificadas pelos genes erm (eritromicina ribossomo metilase).
Frequentemente, as modificações ribossômicas determinam a resistência cruzada (fenótipo MLSB
) para outras classes de antibióticos, cujos locais de
ligação ribossômica se sobrepõem à dos macrolídeos: as lincosamidas (incluindo a clindamicina), e as estreptograminas B (que incluem, por exemplo,
o componente quinupristina de quinupristina / dalfopristina).
Diversos genes erm estão presentes em diferentes espécies bacterianas, em particular, nos estreptococos e estafilococos. A susceptibilidade aos
macrolídeos também pode ser afetada por alterações mutacionais encontradas menos frequentemente nos nucleotídeos A2058 e A2059, e em algumas
outras posições de 23S rRNA, ou nas grandes subunidades ribossômicas das proteínas L4 e L22.
As bombas de efluxo ocorrem em diversas espécies, incluindo as bactérias Gram-negativas, tais como Haemophilus influenzae (onde podem
determinar MICs intrinsecamente mais elevadas) e os estafilococos. Nos estreptococos e enterococos, uma bomba de efluxo que reconhece membros
14 - e 15- macrolídeos (que incluem, respectivamente, a eritromicina e azitromicina) é codificada por genes mef(A).
Metodologia para a determinação da susceptibilidade in vitro de bactérias à azitromicina
Os testes de susceptibilidade devem ser realizados utilizando métodos laboratoriais padronizados, tais como aqueles descritos pelo Clinical and
Laboratory Standards Institute (CLSI). Estes incluem os métodos de diluição (determinação MIC) e métodos de susceptibilidade de disco. Ambos, o
CLSI e o Comitê Europeu para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) fornecem critérios interpretativos para estes métodos.
Com base numa série de estudos, recomenda-se que a atividade in vitro da azitromicina seja testada no ar ambiente, para garantir um pH fisiológico
do meio de crescimento. As tensões elevadas de CO2, muitas vezes usadas para estreptococos e anaeróbios, e, ocasionalmente, para outras espécies,
resultam em uma redução do pH do meio. Isto tem um efeito adverso maior sobre a potência aparente da azitromicina do que sobre a de outros
macrolídeos.
Os valores limite de suscetibilidade CLSI, com base na microdiluição em caldo ou testes de diluição em Agar, com incubação no ar ambiente, se
encontram na tabela abaixo.
Critérios interpretativos CLSI de suscetibilidade de diluição
Microdiluição em caldo MIC (mg/L)
Organismo Suscetível Intermediário Resistente
Espécies Haemophilus ≤ 4 - - b
Moraxella catarrhalis ≤ 0,25 - -
Neisseria meningitidis ≤ 2 - - b
Staphylococcus aureus ≤ 2 4 ≥ 8
Estreptococosa
≤ 0,5 1 ≥ 2
a
Inclui Streptococcus pneumoniae, estreptococos β-hemolíticos e estreptococos viridans.
b
A ausência atual de dados sobre cepas resistentes impede a definição de qualquer categoria diferente dos suscetíveis. Se as cepas alcançam
resultados MIC diferentes de susceptível, devem ser enviadas a um laboratório de referência para testes adicionais.
Incubação no ar ambiente.
CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; MIC = Concentração inibitória mínima.
Fonte: CLSI, 2012; CLSI, 2010
A susceptibilidade também pode ser determinada pelo método de difusão em disco, medindo os diâmetros da zona de inibição após incubação no ar
ambiente. Os discos de suscetibilidade contém 15 µg de azitromicina. Os critérios de interpretação para as zonas de inibição, estabelecidos pelo CLSI
com base em sua correlação com as categorias de susceptibilidade MIC, estão listados na tabela abaixo.
Critérios de interpretação CLSI da zona do disco
Diâmetro da zona de inibição do disco (mm)
Espécies Haemophilus ≥12 - -
Moraxella catarralis ≥ 26 - -
Neisseria meningitidis ≥ 20 - -
Staphylococcus aureus ≥ 18 14 - 17 ≤ 13
≥ 18 14 - 17 ≤ 13
Inclui Streptococcus pneumoniae, estreptococos β-hemolítico e estreptococos viridans.
CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; MIC = concentração inibitória mínima;
mm = milímetros.
Fonte: CLSI, 2012, CLSI, 2010
A validade de ambos os métodos de teste de diluição e difusão de disco deve ser verificada usando cepas de controle de qualidade (CQ), como
indicado pelo CLSI. Os limites aceitáveis para o teste de azitromicina contra esses organismos estão listados na tabela abaixo.
Faixas de controle de qualidade para os testes de susceptibilidade da azitromicina (CLSI)
Microdiluição em caldo MIC
Organismo Faixa de controle de qualidade (azitromicina mg/L)
Haemophilus influenzae ATCC 49247 1 - 4
Staphylococcus aureus ATCC 29213 0,5 - 2
Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 0,06 - 0,25
Diâmetro da zona de inibição do disco (disco de 15 µg)
Organismo Faixa de controle de qualidade (mm)
Haemophilus influenzae ATCC 49247 13 - 21
Staphylococcus aureus ATCC 25923 21 – 26
Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 19 – 25
CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; MIC = Concentração inibitória mínima;
Fonte: CLSI, 2012
O Comitê Europeu em Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) também tem valores limite de suscetibilidade estabelecidos para
azitromicina, com base na determinação do MIC. Os critérios de susceptibilidade EUCAST estão listados na tabela abaixo.
Valores limite de susceptibilidade EUCAST para a azitromicina
MIC (mg / L)
Suscetíveis Resistentes
Espécies de Staphylococcus ≤ 1 > 2
Streptococcus pneumoniae ≤ 0,25 > 0,5
Estreptococos β-hemolíticoa
≤ 0,25 > 0,5
Haemophilus influenzae ≤ 0,12 > 4
Moraxella catarrhalis ≤ 0,25 > 0,5
Neisseria gonorrhoeae ≤ 0,25 > 0,5
Inclui os Grupos A, B, C, G.
EUCAST = Comitê Europeu para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana; MIC = Concentração inibitória mínima.
Fonte: site EUCAST.
EUCAST Clínica Breakpoint Tabela v 2.0, válido 2012-01 – 01www.eucast.org/.../EUCAST.../Breakpoint_table_v_2.0_120221.pdf
Espectro antibacteriano:
A prevalência da resistência adquirida pode variar geograficamente e com tempo para espécies selecionadas e informações locais sobre a resistência
são desejáveis, particularmente no tratamento de infecções graves. Se necessário o especialista deve ser avisado quando a prevalência local de
resistência é tão grande que a utilidade do agente em pelo menos alguns tipos de infecções é questionável.
A azitromicina demonstra resistência cruzada com isolados Gram-positivos resistentes à eritromicina. Como anteriormente discutido, algumas
modificações ribossômicas determinam a resistência cruzada com outras classes de antibióticos cujos locais de ligação ribossômica se sobrepõem à
dos macrolídeos: as lincosamidas (Incluindo a clindamicina), e estreptograminas B (que incluem, por exemplo, o componente quinupristina de
quinupristina / dalfopristina). Foi observada a diminuição da susceptibilidade do macrolídeo ao longo do tempo, em particular para Streptococcus
pneumoniae e Staphylococcus aureus, e também foi observado em estreptococos viridans e em Streptococcus agalactiae.
Os organismos que comumente são sensíveis à azitromicina incluem:
Bactérias aeróbicas e facultativas Gram-positivas (isolados sensíveis à eritromicina): S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae* e
Streptococcus pyogenes*, outros estreptococos β-hemolíticos (Grupos C, F, G), e estreptococos do grupo viridans. Isolados resistentes aos
macrolídeos são encontrados com relativa frequência entre as bactérias aeróbicas e facultativas Gram-positivas, em particular entre S. aureus
resistente à meticilina (MRSA) e S. pneumoniae resistente à penicilina (PRSP).
Bactérias aeróbicas e facultativas Gram-negativas: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*,
Haemophilus parainfluenzae* Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis*, e Neisseria gonorrhoeae*. As Pseudomonas spp. e a maioria das
Enterobacteriaceae são inerentemente resistentes à azitromicina, embora a azitromicina tenha sido utilizada para tratar infecções por Salmonella
enterica.
Anaeróbios: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. e Prevotella bivia.
Outras espécies bacterianas: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema
pallidum e Ureaplasma urealyticum.
Patógenos oportunistas associados com infecção pelo HIV: MAC*, e os microorganismos eucarióticos Pneumocystis jirovecii e Toxoplasma gondii.
* A eficácia da azitromicina contra as espécies indicadas tem sido demonstrada em estudos clínicos.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Após a administração oral em humanos, a azitromicina é amplamente distribuída pelo corpo; a biodisponibilidade é de aproximadamente 37%. A
azitromicina administrada sob a forma de comprimido revestido após uma refeição substanciosa tem a biodisponibilidade reduzida no mínimo em
50%. O tempo necessário para alcançar os picos de concentração plasmática é de 2 a 3 horas.
Distribuição
Em estudos animais, foram observadas altas concentrações de azitromicina nos fagócitos. Em modelos experimentais, maiores concentrações de
azitromicina são liberadas durante a fagocitose ativa do que pelos fagócitos não estimulados. Em modelos animais, isto resulta em altas concentrações
de azitromicina sendo liberadas para os locais de infecção.
Os estudos de farmacocinética em humanos demonstraram níveis acentuadamente maiores de azitromicina nos tecidos do que no plasma (até 50 vezes
a concentração máxima observada no plasma), indicando que o fármaco se liga fortemente aos tecidos. A concentração nos tecidos-alvo, assim como
pulmões, amígdalas e próstata excede a CIM90 para a maioria dos patógenos após dose única de 500 mg.
Após administração oral de doses diárias de 600 mg de Azitromicina a concentração plasmática média (Cmáx) foi de 0,33 µg/mL e 0,55 µg/mL nos
dias 1 e 22, respectivamente. O pico médio de concentração observado em leucócitos, no maior local de disseminação da Mycobacterium avium-
intracellulare, foi de 252 µg/mL (± 49%) e acima de 146 µg/mL (± 33%) em 24 horas no estado de equilíbrio.
Eliminação
A meia-vida plasmática de eliminação terminal reflete bem a meia-vida de depleção tecidual de 2 a 4 dias. Aproximadamente 12% da dose
administrada intravenosamente é excretada na urina em até 3 dias como fármaco inalterado, sendo a maior parte nas primeiras 24 horas. A excreção
biliar constitui a principal via de eliminação da azitromicina como fármaco inalterado após a administração oral. Concentrações muito altas de
azitromicina inalterada foram encontradas na bile de seres humanos, juntamente com 10 metabólitos formados por N- e O-desmetilação, por
hidroxilação dos anéis de desosamina e aglicona e pela clivagem do conjugado de cladinose. A comparação das análises cromatográficas (HPLC) e
microbiológicas nos tecidos sugere que os metabólitos não participam da atividade microbiológica da azitromicina.
Farmacocinética em Pacientes do Grupo de Risco
Idosos
Em voluntários idosos (> 65 anos) foi observado um leve aumento nos valores da área sob a curva (AUC) após um regime de 5 dias quando
comparado ao de voluntários jovens (< 40 anos), mas este aumento não foi considerado clinicamente significativo, sendo que neste caso o ajuste de
dose não é recomendado.
Insuficiência Renal
A farmacocinética da azitromicina em indivíduos com insuficiência renal leve a moderada (taxa de filtração glomerular 10 – 80 mL/min) não foi
afetada quando administrada em dose única de 1 g de azitromicina de liberação imediata. Diferenças estatisticamente significativas na AUC0-120 (8,8
µg.h/mL vs 11,7 µg.h/mL), Cmáx (1,0 µg/mL vs 1,6 µg/mL) e clearance renal (2,3 mL/min/kg vs 0,2 mL/min/kg) foram observadas entre o grupo
com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular < 10 mL/min) e o grupo com função renal normal.
Insuficiência Hepática
Em pacientes com insuficiência hepática de grau leve (classe A) a moderado (classe B), não há evidência de uma alteração acentuada na
farmacocinética sérica da azitromicina quando comparada a pacientes com a função hepática normal. Nestes pacientes o clearance de azitromicina na
urina parece estar aumentado, possivelmente para compensar o clearance hepático reduzido.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Foi observada fosfolipidose (acúmulo intracelular de fosfolípides) em vários tecidos (por ex. olhos, gânglios da raiz dorsal, fígado, bexiga, rins, baço
e/ou pâncreas) de ratos, camundongos e cachorros após doses múltiplas de azitromicina. A fosfolipidose foi observada em um grau similar nos tecidos
de ratos e cachorros neonatos. Foi demonstrado que o efeito é reversível após descontinuação do tratamento com azitromicina. A significância da
descoberta para animais e para humanos não é conhecida.
Azitromicina é contraindicado a indivíduos com hipersensibilidade à azitromicina, eritromicina, a qualquer antibiótico macrolídeo, cetolídeo ou a
qualquer componente da fórmula.
Geral
Hipersensibilidade
Assim como ocorre com a eritromicina e outros macrolídeos, foram relatadas reações alérgicas graves incluindo angioedema e anafilaxia (raramente
fatal), e reações dermatológicas incluindo a Síndrome de Stevens Johnson e necrólise epidérmica tóxica (raramente fatal). Algumas destas reações
observadas com o uso da azitromicina resultaram em sintomas recorrentes e necessitaram de um período maior de observação e tratamento. Se ocorrer
alguma reação alérgica, o uso do medicamento deve ser descontinuado e deve ser administrado tratamento adequado. Os médicos devem estar cientes
que os sintomas alérgicos podem reaparecer quando o tratamento sintomático é descontinuado.
Hepatoxicidade
Uma vez que a principal via de eliminação da azitromicina é o fígado, Azitromicina deve ser utilizado com cautela em pacientes com disfunção
hepática significativa. Foram relatadas alteração da função hepática, hepatite, icterícia colestática, necrose hepática e insuficiência hepática, algumas
das quais resultaram em morte. Azitromicina deve ser descontinuada imediatamente se ocorrerem sinais e sintomas de hepatite.
Derivados de ergotamina
Em pacientes recebendo derivados do ergô, o ergotismo tem sido acelerado pela coadministração de alguns antibióticos macrolídeos. Não há dados a
respeito da possibilidade de interação entre ergô e azitromicina.
Entretanto, devido a possibilidade teórica de ergotismo, Azitromicina e derivados do ergô não devem ser coadministrados.
Superinfecção
Assim como com qualquer preparação de antibiótico, é recomendável a constante observação dos sinais de crescimento de organismos não
suscetíveis, incluindo fungos.
Diarreia associada a Clostridium difficile
Foi relatada diarreia associada à Clostridium difficile com a maioria dos agentes antibacterianos, incluindo azitromicina, que pode variar de diarreia
leve a colite fatal. O tratamento com agentes antibacterianos altera a flora normal do cólon permitindo o crescimento de C difficile.
A C. difficile produz toxinas A e B que contribuem para o desenvolvimento de diarreia associada. Hipertoxinas produzidas por cepas de C. difficile
causaram aumento da morbidade e mortalidade, uma vez que estas infecções podem ser refratárias a tratamento antimicrobiano e podem necessitar de
colectomia. A diarreia associada a C. difficile deve ser considerada em todos os pacientes que apresentam diarreia seguida do uso de antibióticos.
Houve relatos de diarreia associada a C. difficile até 2 meses após a administração de agentes antibacterianos.
Nestes casos é necessário cuidado médico.
Insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular < 10 mL/min) foi observado um aumento de 33% na exposição sistêmica à
azitromicina (vide item 3. Características Farmacológicas).
Prolongamento do Intervalo QT
Repolarização cardíaca e intervalo QT prolongados, risco de desenvolvimento de arritmia cardíaca e Torsades de Pointes foram observados nos
tratamentos com macrolídeos incluindo azitromicina, (vide item 9. Reações Adversas). O médico deverá considerar o risco de prolongamento do
intervalo QT, que pode ser fatal, ao pesar os riscos e benefícios de azitromicina para grupos de risco, incluindo:
• Pacientes com prolongamento do intervalo QT documentado ou congênito;
• Pacientes atualmente recebendo tratamento com outros medicamentos que prolongam o intervalo QT, tais como antiarrítmicos das classes
IA e III, agentes antipsicóticos, antidepressivos e fluoroquinolonas;
• Pacientes com distúrbios eletrolíticos, principalmente em casos de hipocalemia e hipomagnesemia;
• Pacientes com bradicardia, arritmia cardíaca ou insuficiência cardíaca clinicamente relevante;
• Pacientes idosos: pacientes idosos podem ser mais suscetíveis aos efeitos droga-associados no intervalo QT.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas
Não há evidências de que Azitromicina possa afetar a habilidade do paciente de dirigir ou operar máquinas.
Uso Durante a Gravidez e Lactação
Gravidez
Estudos reprodutivos em animais foram realizados com doses até a concentração moderadamente tóxica para a mãe. Nestes estudos não foram
encontradas evidências de danos ao feto devido à azitromicina. No entanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas.
Como os estudos de reprodução em animais não podem sempre prever a resposta humana, Azitromicina só deve ser usado durante a gravidez se
houver clara necessidade.
Lactação
Foi relatado que a azitromicina pode ser secretada no leite materno, mas não existem estudos clínicos adequados e bem controlados em mulheres que
estão amamentando que caracterizam a farmacocinética da excreção da azitromicina no leite materno.
Fertilidade
Em estudos de fertilidade realizados em ratos, foram observados redução das taxas de gravidez após a administração de azitromicina. A relevância
desta descoberta para os seres humanos é desconhecida.
Azitromicina é um medicamento classificado na categoria B de risco na gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por
mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.
Uso em Idosos: vide item 8. Posologia e Modo de Usar.
Uso em Crianças: vide item 8. Posologia e Modo de Usar.
Uso em Pacientes com Insuficiência Renal: vide item 8. Posologia e Modo de Usar.
antiácidos: um estudo de farmacocinética avaliou os efeitos da administração simultânea de antiácidos e azitromicina, não sendo observado qualquer
efeito na biodisponibilidade total; embora o pico de concentração plasmática fosse reduzido em aproximadamente 24%. Em pacientes que estejam
recebendo azitromicina e antiácidos, os mesmos não devem ser administrados simultaneamente.
cetirizina: em voluntários sadios, a coadministração de azitromicina em um regime de 5 dias com 20 mg de cetirizina no estado de equilíbrio não
resultou em interação farmacocinética nem em alterações significativas no intervalo QT.
didanosina (dideoxinosina): a coadministração de 1200 mg/dia de azitromicina com 400 mg/dia de didanosina em 6 indivíduos HIV-positivos parece
não ter afetado a farmacocinética do estado de equilíbrio da didanosina, quando esta foi comparada ao placebo.
digoxina: tem sido relatado que a administração concomitante de antibióticos macrolídeos incluindo azitromicina com substratos de P-glicoproteína,
tais como digoxina, resultam em um aumento dos níveis séricos do substrato P-glicoproteina. Portanto, se a azitromicina e substratos P-gp, como
digoxina, são administrados concomitantemente, deve ser considerada a possibilidade de elevadas concentrações de digoxina no soro. São necessárias
a monitoração clínica dos níveis de digoxina no soro durante o tratamento com azitromicina e após a sua descontinuação.
ergô: existe uma possibilidade teórica de interação entre azitromicina e derivados do ergô (vide item 5. Advertências e Precauções).
zidovudina: doses únicas de 1000 mg e doses múltiplas de 1200 mg ou 600 mg de azitromicina tiveram um pequeno efeito na farmacocinética
plasmática ou na excreção urinária da zidovudina ou de seu metabólito glicuronídeo. Entretanto, a administração de azitromicina aumentou as
concentrações do metabólito clinicamente ativo, a zidovudina fosforilada, nas células mononucleares do sangue periférico. O significado clínico deste
resultado ainda não foi elucidado, porém pode beneficiar os pacientes.
A azitromicina não interage significativamente com o sistema do citocromo P450 hepático. Acredita-se que não há participação da azitromicina nas
interações farmacocinéticas medicamentosas como observado com a eritromicina e outros macrolídeos. A indução ou inativação do citocromo P450
hepático via complexo citocromo-metabólito não ocorre com a azitromicina.
Foram conduzidos estudos farmacocinéticos entre a azitromicina e os seguintes fármacos conhecidos por participarem significativamente no
metabolismo mediado pelo citocromo P450:
atorvastatina: a coadministração de atorvastatina (10 mg diários) e azitromicina (500 mg diários) não alterou as concentrações plasmáticas da
atorvastatina (baseado em testes de inibição de HMG-CoA redutase). No entanto, em experiência pós-comercialização tem sido relatados casos de
rabdomiólise em pacientes recebendo azitromicina com estatinas.
carbamazepina: em um estudo de interação farmacocinética em voluntários sadios, não foram observados efeitos significativos nos níveis
plasmáticos da carbamazepina ou de seus metabólitos ativos em pacientes que receberam azitromicina concomitantemente.
cimetidina: foi realizado um estudo de farmacocinética para avaliar os efeitos de dose única de cimetidina administrada duas horas antes da
azitromicina. Neste estudo não foram observadas quaisquer alterações na farmacocinética da azitromicina.
anticoagulantes orais do tipo cumarínicos: em um estudo de interação farmacocinética, a azitromicina não alterou o efeito anticoagulante de uma
dose única de 15 mg de varfarina, quando administrada a voluntários sadios. No período pós-comercialização foram recebidos relatos de
potencialização da anticoagulação, subsequente à coadministração de azitromicina e anticoagulantes orais do tipo cumarínicos. Embora uma relação
causal não tenha sido estabelecida, deve-se levar em consideração a frequência com que é realizada a monitoração do tempo de protrombina quando a
azitromicina é utilizada em pacientes recebendo anticoagulantes orais do tipo cumarínicos.
ciclosporina: em um estudo de farmacocinética com voluntários sadios que receberam doses orais de 500 mg/dia de azitromicina, por 3 dias e, então
dose única oral de de 10 mg/kg de ciclosporina, a Cmáx resultante de ciclosporina e a AUC0-5 foram considerados significativamente elevados.
Consequentemente, deve-se ter cuidado antes de considerar o uso concomitante destes fármacos. Se for necessária a coadministração, os níveis de
ciclosporina devem ser monitorados e a dose deve ser ajustada adequadamente.
efavirenz: a coadministração de uma dose única de 600 mg de azitromicina e 400 mg diários de efavirenz durante 7 dias não resultou em interações
farmacocinéticas clinicamente significativas. Nenhum ajuste de dose é necessário quando a azitromicina for coadministrada com efavirenz.
fluconazol: a coadministração de uma dose única de 1200 mg de azitromicina não alterou a farmacocinética de uma dose única de 800 mg de
fluconazol. A exposição total e a meia-vida da azitromicina não foram alteradas pela coadministração de fluconazol, porém foi observada uma
diminuição clinicamente insignificante na Cmáx (18%) da azitromicina. Nenhum ajuste de dose é necessário quando estes fármacos forem
coadministrados.
indinavir: a coadministração de uma dose única de 1200 mg de azitromicina não produziu efeito clinicamente significativo na farmacocinética do
indinavir quando administrado em doses de 800 mg, 3 vezes ao dia, durante 5 dias. Nenhum ajuste de dose é necessário quando a azitromicina for
coadministrada com indinavir.
metilprednisolona: em um estudo de interação farmacocinética em voluntários sadios, a azitromicina não produziu efeito significativo na
farmacocinética da metilprednisolona.
midazolam: em voluntários sadios, a coadministração de azitromicina 500 mg/dia por 3 dias não causou alterações clinicamente significativas na
farmacocinética e na farmacodinâmica de uma dose única de 15 mg de midazolam.
nelfinavir: a coadministração de azitromicina (1200 mg) e nelfinavir no estado de equilíbrio (750 mg, a cada 8 horas) resultou num aumento da
concentração de azitromicina. Nenhum evento adverso clinicamente significativo foi observado e nenhum ajuste de dose é necessário.
rifabutina: a coadministração da azitromicina com a rifabutina não afetou as concentrações séricas dos fármacos.
Foi observada neutropenia em indivíduos tratados com azitromicina e rifabutina concomitantemente. Embora a neutropenia tenha sido relacionada ao
uso da rifabutina, uma relação causal não foi estabelecida para o uso da combinação da rifabutina com a azitromicina (vide item 9. Reações
Adversas).
sildenafila: em voluntários masculinos normais e sadios não houve evidência de efeito da azitromicina (500 mg diários por 3 dias) na AUC e na
Cmáx da sildenafila ou do seu principal metabólito circulante.
terfenadina: estudos farmacocinéticos não demonstraram evidência de interação entre a azitromicina e a terfenadina. Foram relatados raros casos em
que a possibilidade dessa interação não poderia ser totalmente excluída; contudo, não existem evidências consistentes de que tal interação tenha
ocorrido.
teofilina: não há evidência de interação farmacocinética clinicamente significativa quando a azitromicina e a teofilina são coadministradas em
voluntários sadios.
triazolam: em 14 voluntários sadios, a coadministração de azitromicina 500 mg no dia 1 e 250 mg no dia 2 com 0,125 mg de triazolam no dia 2, não
produziu efeito significativo em qualquer variável farmacocinética do triazolam comparada ao triazolam e placebo.
trimetoprima/sulfametoxazol: a coadministração de trimetoprima e sulfametoxazol (160 mg/800 mg) durante 7 dias com 1200 mg de azitromicina
não produziu efeito significante nos picos de concentrações, na exposição total ou excreção urinária tanto de trimetoprima quanto de sulfametoxazol
no 7° dia de tratamento. As concentrações séricas de azitromicina foram similares àquelas observadas em outros estudos. Nenhum ajuste de dose é
necessário.
Azitromicina comprimidos revestidos deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido da luz e umidade e pode ser
utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o e sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Características do produto: comprimido revestido oblongo, branco, sem sulco, homogêneo e isento de partícula estranha.
Azitromicina pode ser administrado com ou sem alimentos (vide item 3. Características Farmacológicas).
Cada comprimido revestido de Azitromicina 500 mg contém 524,10 mg de azitromicina di-hidratada, equivalente a 500 mg de azitromicina base.
Azitromicina deve ser administrado em dose única diária. A posologia de acordo com a infecção está descrita abaixo e pode ser administrado com ou
sem alimentos.
Uso em Adultos
Para o tratamento de doenças sexualmente transmissíveis causadas por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi ou Neisseria gonorrhoeae
suscetível, a dose é de 1000 mg em dose oral única.
Para todas as outras indicações nas quais é utilizada a formulação oral, uma dose total de 1500 mg deve ser administrada em doses diárias de 500 mg,
durante 3 dias. Como alternativa, a mesma dose total pode ser administrada durante 5 dias, em dose única de 500 mg no primeiro dia e 250 mg, 1 vez
ao dia, do segundo ao quinto dia.
Uso em Crianças
A dose máxima total recomendada para qualquer tratamento em crianças é de 1500 mg.
Em geral, a dose total em crianças é de 30 mg/kg. No tratamento para faringite estreptocócica pediátrica deveria ser administrada sob diferentes
esquemas posológicos (vide a seguir).
A dose total de 30 mg/kg deve ser administrada em dose única diária de 10 mg/kg, durante 3 dias, ou a mesma dose total pode ser administrada
durante 5 dias, em dose única de 10 mg/kg no primeiro dia e 5 mg/kg, 1 vez ao dia, do segundo ao quinto dia.
Uma alternativa para o tratamento de crianças com otite média aguda é dose única de 30 mg/kg.
Para o tratamento da faringite estreptocócica em crianças, foi demonstrada a eficácia da azitromicina administrada em dose única diária de 10 mg/kg
ou 20 mg/kg por 3 dias; entretanto não se deve exceder a dose diária de 500 mg. Em estudos clínicos comparativos, utilizando esses dois regimes de
doses, foi observada uma eficácia clínica similar. Porém, a erradicação bacteriológica foi maior e mais evidente com a dose de 20 mg/kg/dia.
Entretanto, a penicilina é geralmente o fármaco escolhido para o tratamento da faringite causada pelo Streptococcus pyogenes, incluindo a profilaxia
da febre reumática.
Azitromicina comprimidos revestidos deve ser administrado somente em crianças pesando mais que 45 kg.
Uso em Pacientes Idosos
A mesma dose utilizada em pacientes adultos pode ser utilizada em pacientes idosos. Pacientes idosos podem ser mais susceptíveis ao
desenvolvimento de arritmias Torsades de Pointes do que pacientes mais jovens (vide item 5. Advertências e Precauções).
Uso em Pacientes com Insuficiência Renal
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (taxa de filtração glomerular 10 – 80 mL/min). No caso de
insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular < 10 mL/min)
Azitromicina deve ser administrado com cautela (vide item 5. Advertências e Precauções e item 3. Características Farmacológicas).
Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática
As mesmas doses que são administradas a pacientes com a função hepática normal podem ser utilizadas em pacientes com insuficiência hepática leve
a moderada (vide item 5. Advertências e Precauções).
Dose Omitida
Caso o paciente esqueça de administrar Azitromicina no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do
horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose
duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
Este medicamento não deve ser mastigado.
Azitromicina é bem tolerado, apresentando baixa incidência de efeitos colaterais.
Em estudos clínicos foram relatados os seguintes efeitos indesejáveis:
Sanguíneo e Linfático: episódios transitórios de uma leve redução na contagem de neutrófilos foram ocasionalmente observados nos estudos
clínicos.
Ouvido e Labirinto: disfunções auditivas, incluindo perda de audição, surdez e/ou tinido, foram relatados por pacientes recebendo azitromicina.
Muitos desses eventos foram associados ao uso prolongado de altas doses em estudos clínicos. Nos casos em que informações de acompanhamento
estavam disponíveis, foi observado que a maioria desses eventos foi reversível.
Gastrintestinal: náusea, vômito, diarreia, fezes amolecidas, desconforto abdominal (dor/cólica) e flatulência.
Hepatobiliar: disfunção hepática.
Pele e Tecido Subcutâneo: reações alérgicas incluindo rash e angioedema.
Em experiência pós-comercialização, foram relatados os seguintes efeitos indesejáveis:
Infecções e Infestações: monilíase e vaginite.
Sanguíneo e Linfático: trombocitopenia.
Sistema Imunológico: anafilaxia (raramente fatal) (vide item 5. Advertências e Precauções).
Metabolismo e Nutrição: anorexia.
Psiquiátrico: reação agressiva, nervosismo, agitação e ansiedade.
Sistema Nervoso: tontura, convulsões, cefaleia, hiperatividade, hipoestesia, parestesia, sonolência e desmaio.
Casos raros de distúrbio de paladar/ olfato e/ou perda foram relatados.
Ouvido e Labirinto: surdez, zumbido, alterações na audição, vertigem.
Cardíaco: palpitações e arritmias incluindo taquicardia ventricular foram relatados. Há relatos raros de prolongamento QT e Torsades de Pointes.
(vide item 5. Advertências e Precauções).
Vascular: hipotensão.
Gastrintestinal: vômito/diarreia (raramente resultando em desidratação), dispepsia, constipação, colite pseudomembranosa, pancreatite e raros
relatos de descoloração da língua.
Hepatobiliar: hepatite e icterícia colestática foram relatadas, assim como casos raros de necrose hepática e insuficiência hepática, a qual resultou em
morte (vide item 5. Advertências e Precauções).
Pele e Tecido Subcutâneo: reações alérgicas incluindo prurido, rash, fotossensibilidade, edema, urticária e angioedema. Foram relatados raros casos
de reações dermatológicas graves, incluindo eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson e necrólise epidérmica tóxica.
Músculo-Esquelético e Tecido Conjuntivo: artralgia.
Renal e Urinário: nefrite intersticial e disfunção renal aguda.
Geral: foi relatado astenia, cansaço, mal-estar.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em
http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Os eventos adversos observados com doses superiores às recomendadas foram similares aos eventos observados com as doses recomendadas. Na
ocorrência de superdose, são indicadas medidas gerais de suporte e sintomáticas, conforme a necessidade.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.