Bula do Bactrisan para o Profissional

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Bactrisan

(sulfametoxazol + trimetoprima)

Sanval Comércio e Indústria LTDA

Comprimido 400mg + 80mg

Suspensão 40mg/ml + 8mg/mL

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sulfametoxazol + trimetoprima

Agente quimioterápico com duplo mecanismo de ação e propriedades bactericidas.

Antibacteriano para uso sistêmico.

APRESENTAÇÕES

Bactrisan comprimidos de 400 mg + 80 mg - Embalagem com 500 comprimidos

Bactrisan suspensão 40 mg/mL + 8 mg/mL - Embalagem com 50 frascos de 50 mL.

Bactrisan suspensão 40 mg + 8 mg - Embalagem com 50 frascos de 100 mL

VIA ORAL

Bactrisan comprimidos: USO ADULTO E PEDIÁTRICO A PARTIR DE 12 ANOS

Bactrisan suspensão: USO ADULTO E PEDIÁTRICO A PARTIR DE 6 SEMANAS DE VIDA

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de Bactrisan contém:

sulfametoxazol...............................................................................................................................................................400 mg

trimetoprima....................................................................................................................................................................80 mg

excipientes*.........................................................................................................................................................1 comprimido

* lactose, celulose microcristalina, PEG 6000, croscarmelose, povidona, estearato de magnésio e água.

Cada mL da suspensão de Bactrisan contém:

sulfametoxazol ................................................................................................................................................................40 mg

trimetoprima......................................................................................................................................................................8 mg

veículo*.............................................................................................................................................................................1 mL

*celulose microcristalina, sacarina sódica, carmelose sódica, metilparabeno, propilparabeno, corante vermelho eritrosina,

polissorbato 80, essência de framboesa, sacarose, sorbitol 70 e água deionizada.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Bactrisan somente deve ser usado quando o benefício do tratamento superar qualquer risco possível; considerações

devem ser feitas quanto ao agente bacteriano efetivo. Como a suscetibilidade da bactéria in vitro varia geograficamente e

com o tempo, a situação local deve ser considerada quando se seleciona uma antibioticoterapia.

Bactrisan (comprimidos e suspensão)

Este medicamento é indicado para o tratamento das infecções causadas por microrganismos sensíveis à associação

trimetoprima + sulfametoxazol, tais como:

− infecções do trato respiratório e otites: exacerbações agudas de quadros crônicos de bronquite, sinusite, tratamento e

profilaxia (primária e secundária) da pneumonia por Pnemocystis carinii em adultos e crianças. Otite média em

crianças, quando há boas razões para se preferir essa combinação a um antibiótico simples;

− infecções do trato urinário e renais: cistites agudas e crônicas, pielonefrites, uretrites, prostatites e cancroides;

− infecções genitais em homens e mulheres, inclusive uretrite gonocócica;

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− infecções gastrointestinais, incluindo febre tifoide e paratifoide, e tratamento dos portadores, cólera (como medida

conjunta à reposição de líquidos e eletrólitos), diarreia dos viajantes causada pela Escherichia coli enterotoxicogênica,

shiguellose (cepas sensíveis de Shigella flexneri e Shigella sonnei, quando o tratamento antibacteriano for indicado);

− infecções da pele e tecidos moles: piodermite, furúnculos, abscessos e feridas infectadas;

− Outras infecções bacterianas causadas por uma grande variedade de microrganismos (tratamento possivelmente em

combinação com outros antibióticos): osteomielite aguda e crônica, brucelose aguda, nocardiose, blastomicose sul-

americana, actonomicetoma.

Infecções do trato respiratório

Exacerbação aguda de bronquite crônica e otite média em crianças, quando há evidência de sensibilidade ao

sulfametoxazol e trimetoprima (SMZ-TMP) e uma boa razão para preferir essa combinação a um antibiótico simples nas

duas indicações.

Tratamento e profilaxia (primária e secundária) da Pneumonia por Pnemocystis carinii em adultos e crianças.

Infecções do trato urogenital

Infecções do trato urinário, uretrites gonocóccicas e cancroide.

Infecções do trato gastrointestinal

Febre tifoide e paratifoide, shigelose (cepas susceptíveis de Shigela flexneri e Shigela sonnei, quando a terapia

antibacteriana é indicada) diarreia dos viajantes causada por Escherichia coli enterotoxigênica e cólera (como medida

conjunta à reposição de líquidos e eletrólitos).

Outras infecções bacterianas

Infecções causadas por uma ampla variedade de organismos (possivelmente tratamento em combinação com outros

antibióticos), por exemplo, brucelose, osteomielite aguda e crônica, nocardiose, actinomicetoma, blastomicose sul-

americana e septicemia.

Sulfametoxazol + trimetoprima mostra-se eficaz no tratamento de inúmeras infecções. Nas infecções respiratórias

superiores e inferiores, em crianças e adultos, com eficácia comparável à eritromicina e amoxicilina (Bottone et al., 1982;

Davies et al., 1983).

Na otite média aguda sua eficácia é similar à amoxicilina, cefaclor e ceftriaxona (Feldman et al., 1988; Blumer et al.,

1984; Shurin et al., 1980; Barnett et al., 1997), e é opção nas infecções causadas por H. influenzae resistente à ampicilina

ou em pacientes com hipersensibilidade à penicilina (Shurin et al., 1980). Pode ser usado na profilaxia da otite média

recorrente e otite média crônica (Gaskins et al., 1982; Krause et al., 1982).

Na sinusite aguda, pode ser considerado agente de primeira linha (Fagnan, 1998).

No tratamento das pneumonias mostra eficácia similar ao cefadroxil, à penicilina G procaína e cefalexina (Phadtare &

Rangnekar, 1988; Castro, 1986; Keeley et al.,1990) e pode ser uma opção em casos leves a moderados; contudo, deve-se

sempre considerar a resistência local (Nierdman et al., 1993). Também se mostra eficaz na bronquite crônica agudizada

(Pines et al., 1969).

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Sulfametoxazol + trimetoprima é considerado medicamento de escolha na profilaxia e no tratamento da pneumonia por P.

carinii em adultos e crianças HIV positivo (Anon, 1992; Schneider et al., 1992). Nesses pacientes, seu uso mostra-se

também eficaz na profilaxia primária da toxoplasmose cerebral (Carr et al., 1992).

Nas infecções agudas, não complicadas, do trato urinário inferior, sulfametoxazol + trimetoprima tem eficácia similar ao

ofloxacino e ciprofloxacino no tratamento com duração de três dias (McCarty et al., 1999), similar ao norfloxacino e

nitrofurantoína em estudos que avaliaram o tratamento por sete dias (Anon,1987; Spencer et al., 1994) e, similar ao

ciprofloxacino, no tratamento por dez dias (Henry et al., 1986). Também é efetivo na profilaxia de infecções recorrentes

do trato urinário (Anon, 1987; Stamm et al., 1980). No tratamento da pielonefrite aguda não complicada, sulfametoxazol

+ trimetoprima tem eficácia similar ao cefaclor e à ofloxacina (Trager et al., 1980; Cox et al., 1986) e, quando usado em

associação com gentamicina, apresenta menor resistência antimicrobiana significativa, quando comparada à associação

ampicilina com gentamicina, além de oferecer menor custo (Johnson et al., 1991).

Nas prostatites agudas e crônicas, mostra-se eficaz devido à sua alta concentração no tecido prostático (Lipsky et al.,

1999).

Sulfametoxazol + trimetoprima demonstrou ser tão eficaz quanto à estreptomicina e, provavelmente, superior à

tetraciclina no tratamento do cancroide (Fitzpatrick et al., 1981). Na uretrite gonocócica e não gonocócica (por clamídias)

é um tratamento alternativo. Verifica-se a eliminação do gonococo em dois dias de tratamento e da clamídia em cinco a

dez dias de tratamento com sulfametoxazol + trimetoprima (Tavares W, 1996).

Sulfametoxazol + trimetoprima é efetivo no tratamento das infecções gastrointestinais por Salmonella, Shigella e E. coli

enteropatogênica (Ansdell et al., 1999; Du Pont et al., 1993; Thisyakorn & Mansuwan, 1992). Na diarreia dos viajantes,

estudos mostram eficácia similar ao ciprofloxacino, com o tratamento de cinco dias (Ericson et al., 1987).

Em adultos, sulfametoxazol + trimetoprima, por sete dias, mostrou-se tão eficaz quanto à amoxicilina/ácido clavulânico

em infecções de pele e do subcutâneo (Davies et al., 1983).

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5

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Farmacodinâmica

Bactrisan contém dois componentes ativos, sulfametoxazol e trimetoprima, agindo sinergicamente pelo bloqueio

sequencial de duas enzimas que catalisam estágios sucessivos da biossíntese do ácido folínico no microrganismo. Esse

mecanismo habitualmente resulta em atividade bactericida in vitro em concentrações nas quais as substâncias

individualmente são apenas bacteriostáticas. Adicionalmente, sulfametoxazol + trimetoprima é frequentemente eficaz

contra organismos que são resistentes a um dos dois componentes. Devido ao seu mecanismo de ação, o risco de

resistência bacteriana é minimizado.

O efeito antibacteriano de sulfametoxazol + trimetoprima in vitro atinge um amplo espectro de microrganismos

patogênicos gram-positivos e gram-negativos, embora a sensibilidade possa depender da área geográfica em que é

utilizado.

Microrganismos geralmente sensíveis (CIM = concentração inibitória mínima < 80 mg/L)* :

* Equivalente ao SMZ.

Cocos: Branhamella catarrhalis.

Bacilos gram-negativos: Haemophilus influenzae (betalactamase positivo, betalactamase negativo), Haemophilus

parainfluenzae, E. coli, Citrobacter freundii, Citrobacter spp., Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, outras

Klebsiella spp., Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens,

outras Serratia spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Shigella spp., Yersinia enterocolitica,

outras Yersinia spp., Vibrio cholerae.

Outros diversos bacilos gram-negativos: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Pseudomonas cepacia, Burkholderia

(Pseudomonas) pseudomallei.

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Com base em experiência clínica, os seguintes microrganismos devem também ser considerados como sensíveis:

Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis carinii, Cyclospora cayetanensis.

Microrganismos parcialmente sensíveis (CIM = 80 – 160 mg/L)*:

Cocos: Staphylococcus aureus (meticilina sensíveis e meticilina resistentes), Staphylococcus spp. (coagulase negativo),

Streptococcus pneumoniae (penicilina sensíveis, penicilina resistentes).

Bacilos gram-negativos: Haemophilus ducreyi, Providencia rettgeri, outras Providencia spp., Salmonella typhi,

Salmonella-enteritidis Stenotrophomonas maltophilia (anteriormente denominado Xanthomonas maltophilia).

Outros diversos bastonetes gram-negativos: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (principalmente A.

baumanii), Aeromonas hydrophila.

Microrganismos resistentes (CIM > 160 mg/L)*:

Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum.

A prevalência local de resistência a sulfametoxazol + trimetoprima entre as bactérias pertinentes à infecção tratada deve

ser conhecida quando sulfametoxazol + trimetoprima é prescrito em bases empíricas.

Para excluir resistência, especialmente em infecções com probabilidade de serem causadas por um patógeno parcialmente

sensível, o isolado deve ser testado para sensibilidade.

A sensibilidade a sulfametoxazol + trimetoprima pode ser determinada por métodos padronizados, tais como os testes de

disco ou de diluição recomendados pelo National Comittee for Clinical Laboratory Standards – NCCLS.

Os seguintes critérios para sensibilidade recomendados pelo NCCLS são disponibilizados na tabela abaixo:

Tabela 1. Critérios para sensibilidade recomendados pelo NCCLS

Teste de disco*

Diâmetro da zona de inibição (mm)

Teste de diluição**

CIM (µg/mL)

TMP SMZ

Sensível ≥ 16 ≤ 2 ≤ 38

Parcialmente sensível 11 – 15 4 76

Resistente ≤ 10 ≥ 8 ≥ 152

* Disco: 1,25 μg TMP (trimetoprima) e 23,75 μg SMZ (sulfametoxazol).

** TMP (trimetoprima) e SMZ (sulfametoxazol) em uma proporção de 1 para 19.

Farmacocinética

As propriedades farmacocinéticas da trimetoprima (TMP) e do sulfametoxazol (SMZ) são muito semelhantes.

Absorção

Após administração oral, a TMP e o SMZ são rapidamente e completamente absorvidos na porção superior do trato

gastrointestinal. Após dose única de 160 mg de TMP + 800 mg de SMZ, são obtidas concentrações plasmáticas máximas

de 1,5 – 3 μg/mL para TMP e 40 – 80 μg/mL para SMZ, dentro de uma a quatro horas.

Se a administração for repetida a cada 12 horas, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, atingidas em dois

ou três dias, variam entre 1,3 e 2,8μg/mL para o TMP e entre 32 e 63 μg/mL para o SMZ.

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Biodisponibilidade

A absorção de TMP e SMZ é completa conforme demonstrado pela biodisponibilidade oral absoluta chegando a 100%

para ambas as drogas.

Distribuição

O volume de distribuição é de aproximadamente 1,6 L/kg para TMP e 0,2 L/kg para SMZ, enquanto a ligação às proteínas

plasmáticas atinge 37% para TMP e 66,2% para SMZ.

O TMP em relação ao SMZ penetra melhor em tecido prostático não inflamado, fluido seminal, fluido vaginal, saliva,

tecido pulmonar normal inflamado e fluido biliar; a penetração no liquor e humor aquoso é similar para ambos

componentes.

Grandes quantidades de TMP e pequenas quantidades de SMZ passam da corrente sanguínea para os líquidos intersticiais

e para outros líquidos orgânicos extravasculares. Entretanto, em associação, as concentrações de TMP e SMZ são

superiores às concentrações inibitórias mínimas (CIM) para a maioria dos microrganismos suscetíveis.

Em seres humanos, TMP e SMZ são detectados nos tecidos fetais (placenta, fígado, pulmão), no sangue do cordão

umbilical e líquido amniótico, indicando a transferência placentária dos dois fármacos. Em geral, concentrações fetais de

TMP são similares às concentrações maternas, e as de SMZ do feto, menores que as da mãe.

Tanto TMP quando SMZ são excretados pelo leite materno. Concentrações no leite materno são similares à concentração

do plasma materno para TMP e mais baixas para SMZ. (vide item Advertências e precauções – subitem Gravidez e

lactação)

Metabolismo

Cerca de 20% da dose de TMP é metabolizado. As isoenzimas do citocromo P450 envolvidas no metabolismo oxidativo

de TMP não foram identificadas.

Os principais metabólitos de TMP são os derivados óxido 1 e 3 e hidroxi 3' e 4'; alguns metabólitos são

microbiologicamente ativos. Cerca de 80% da dose de SMZ é metabolizada no fígado, predominantemente para derivados

N4 acetil (≈ 40% da dose) e, em uma menor extensão, por conjugação glicuronídica; seus metabólitos são inativos. SMZ

também sofre metabolismo oxidativo. O primeiro passo da via oxidativa conduz à formação do derivado de

hidroxilamina, o qual é catalisada pelo CYP2C9.

Eliminação

As meias-vidas dos dois componentes são muito semelhantes (em média de dez horas para TMP e onze horas para SMZ).

Os dois fármacos, assim como seus metabólitos, são eliminados quase exclusivamente por via renal por meio de filtração

glomerular e secreção tubular, o que determina concentrações urinárias das substâncias ativas consideravelmente mais

altas que as concentrações no sangue. Cerca de dois terços da dose de TMP e um quarto da dose SMZ são excretados

inalterados na urina. A depuração plasmática total de TMP é igual a 1,9 mL/min/kg. A depuração plasmática total de

SMZ é igual a 0,32 mL/min/kg. Apenas uma pequena parte dos fármacos é eliminada por via fecal.

Farmacocinética em condições clínicas especiais

Idosos

As meias-vidas de TMP e SMZ não são significativamente alteradas nos pacientes idosos com função renal normal.

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Insuficiência renal

Em pacientes com comprometimento da função renal (clearance de creatinina de 15 – 30 mL/min), as meias-vidas dos

dois componentes podem estar aumentadas, exigindo ajustes dos regimes de doses. Diálise peritoneal ambulatorial

contínua ou intermitente não contribuem significativamente para a eliminação de TMP-SMZ.

A dosagem de TMP-SMZ nestes pacientes deve ser semelhante aos pacientes com doença renal terminal (clearance de

creatinina < 3 mL/min). TMP e SMZ são removidos de forma significativa durante a hemodiálise e hemofiltração.

Sugere-se aumentar em 50% a dose de TMP-SMZ depois de cada sessão de hemodiálise. Em crianças com insuficiência

renal (clearance de creatinina < 30 mL / min), a depuração da TMP é reduzida e sua meia-vida de eliminação prolongada.

Portanto, a dose de TMP-SMZ deve ser reduzida proporcionalmente à diminuição da taxa de filtração glomerular nesta

população de pacientes.

Insuficiência hepática

A farmacocinética da TMP e SMZ em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave não é significativamente

diferente daquela observada em indivíduos saudáveis.

Pacientes com fibrose cística

A depuração renal da TMP e a depuração metabólica de SMZ são aumentadas em pacientes com fibrose cística.

Consequentemente, a depuração total no plasma é aumentada e a meia-vida de eliminação é reduzida para ambos os

fármacos.

Crianças e adolescentes

Em crianças de 1 a 9 anos a depuração plasmática total de TMP é cerca de três vezes maior do que em adultos.

Como consequência, a meia-vida de TMP em crianças é menor do que metade da observada em adultos.

Observações semelhantes foram feitas para sulfametoxazol.

Bactrisan está contraindicado nos casos de lesões graves do parênquima hepático e em pacientes com insuficiência renal

grave quando não se pode determinar regularmente a concentração plasmática.

Da mesma forma, Bactrisan está contraindicado aos pacientes com história de hipersensibilidade à sulfonamida ou

trimetoprima ou a qualquer um dos componentes da formulação.

Bactrisan não deve ser utilizado em combinação com dofetilida (vide item Interações medicamentosas).

Este medicamento é contraindicado para uso por prematuros e recém-nascidos durante as primeiras seis semanas

de vida.

O tratamento deve ser descontinuado imediatamente ao primeiro sinal de aparecimento de rash cutâneo ou qualquer outra

reação adversa grave.

Bactrisan deve ser administrado com cautela em pacientes com história de alergia e asma brônquica.

Existe maior risco de reações adversas graves em pacientes idosos ou em pacientes que apresentem as seguintes

condições: insuficiência hepática, insuficiência renal ou uso concomitante de outros fármacos (nesse caso, o risco pode

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ser relacionado à dosagem ou duração do tratamento). Embora raro, já foi descrito caso fatal relacionado com reações

graves, tais como: discrasias sanguíneas, eritema exsudativo multiforme (síndrome de Stevens-Johnson), necrólise

epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) e

necrose hepática fulminante.

Para diminuir o risco de reações indesejáveis, a duração do tratamento com Bactrisan deve ser a menor possível,

especialmente em pacientes idosos. Em caso de comprometimento renal, a dose deve ser ajustada.

Pacientes em uso prolongado de Bactrisan devem fazer controle regular de hemograma. Caso surja redução significativa

de qualquer elemento figurado do sangue, o tratamento com Bactrisan deve ser suspenso.

A não ser em casos excepcionais, Bactrisan não deve ser administrado a pacientes com alterações hematológicas graves.

Foram relatados casos de pancitopenia em pacientes que receberam a combinação trimetoprima com metotrexato (vide

item Interações medicamentosas).

Nos pacientes idosos ou em pacientes com história de deficiência de ácido fólico ou insuficiência renal, podem ocorrer

alterações hematológicas indicativas de deficiência de ácido fólico. Essas alterações são reversíveis administrando-se

ácido folínico.

Pacientes em uso prolongado de Bactrisan devem fazer exame de urina e avaliação da função renal (em particular,

pacientes com insuficiência renal) regularmente. É necessário o monitoramento da ingestão adequada de líquidos e

diurese, durante o tratamento, para evitar cristalúria.

Devido à possibilidade de hemólise, Bactrisan não deve ser administrado a pacientes portadores de deficiência de G6PD

(desidrogenase de glicose-6-fosfato), a não ser em casos de absoluta necessidade e em doses mínimas.

Notou-se que o TMP prejudica o metabolismo da fenilalanina, mas isso não é significativo em pacientes fenilcetonúricos

com restrição dietética apropriada.

Como com todos os fármacos com sulfonamidas, é aconselhável ter cuidado com pacientes com porfiria ou disfunção da

tireoide. Pacientes que são acetiladores lentos podem ser mais suscetíveis a reações idiossincráticas às sulfonamidas.

Gravidez e lactação.

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Com base em relatórios de estudos incluindo gestantes, revisão de literatura e relatórios espontâneos de malformações, o

uso de sulfametoxazol + trimetoprima parece não apresentar risco de teratogenicidade em seres humanos.

Em animais de laboratório, doses muito elevadas de TMP e SMZ produziram malformações fetais típicas de antagonismo

de ácido fólico.

Uma vez que tanto TMP como SMZ atravessam a barreira placentária e podem, portanto, interferir no metabolismo do

ácido fólico, Bactrisan somente deverá ser utilizado durante a gravidez se os possíveis riscos para o feto justificarem os

benefícios terapêuticos esperados. Recomenda-se que toda gestante em tratamento com Bactrisan receba

concomitantemente 5 a 10 mg de ácido fólico diariamente. Deve-se evitar o uso de Bactrisan durante o último estágio da

gravidez, tanto quanto possível, devido ao risco de kernicterus no neonato.

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Tanto TMP como SMZ são excretados no leite materno. Embora a quantidade ingerida pelo lactente seja pequena,

possíveis riscos para o lactente (kernicterus, hipersensibilidade) devem ser ponderados frente aos benefícios terapêuticos

esperados para a mãe.

Atenção: Bactrisan suspensão contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes.

Diuréticos: aumento da incidência de trombocitopenia foi observado em pacientes idosos recebendo concomitantemente

certos diuréticos, principalmente tiazídicos. Nestes pacientes, as plaquetas devem ser monitoradas regularmente.

Digoxina: níveis sanguíneos elevados de digoxina podem ocorrer com terapia concomitante com sulfametoxazol +

trimetoprima, especialmente em pacientes idosos. Os níveis séricos de digoxina devem ser monitorados.

A exposição sistêmica a medicamentos metabolizados pelo CYP2C9 pode aumentar quando administrados em conjunto

com TMP-SMZ. Exemplos incluem:

Cumarinas: varfarina, acenocoumarol, fenprocoumona, fenitoína Os parâmetros de coagulação devem ser monitorados

em pacientes que recebem cumarinas.

Derivados de sulfonilureia: glibenclamida, gliclazida, glipizida, clorpropamida e tolbutamida. Pacientes que recebem

derivados de sulfonilureia devem ser monitorados regularmente devido ao risco de hipoglicemia.

Fenitoína: Um aumento de 39% na meia-vida e uma diminuição de 27% na taxa de clearance da fenitoína foram

observados, após a administração da dose padrão de TMP-SMZ. Os pacientes que recebem fenitoína devem ser

monitorados em relação à toxicidade da fenitoína

Ciclosporina: deterioração reversível da função renal, foi observada em pacientes tratados com TMP-SMZ e ciclosporina

após transplante renal.

Antidepressivos: a eficácia dos antidepressivos tricíclicos pode diminuir quando coadministrados com TMP-SMZ.

Metotrexato: as sulfonamidas, incluindo SMZ, podem competir com a ligação proteica e também com o transporte renal

de metotrexato, aumentando, portanto, a fração do metotrexato livre e sua exposição sistêmica. Foram relatados casos de

pancitopenia em pacientes tratados com a combinação de trimetoprima com metotrexato (vide item Advertências e

precauções). A trimetoprima apresenta baixa afinidade para a deidrofolato-redutase humana, mas pode aumentar a

toxicidade do metotrexato, especialmente na presença de fatores de risco, tais como idade avançada, hipoalbuminemia,

insuficiência renal e reserva da medula óssea diminuída, e em pacientes que receberam altas doses de metotrexato.

Pacientes de risco devem ser tratados com ácido fólico ou folinato de cálcio, para contrabalançar os efeitos do

metotrexato sobre a hematopoiese.

Pirimetamina: relatos ocasionais sugerem que os pacientes recebendo pirimetamina, como na profilaxia da malária, em

doses excedendo 25 mg semanalmente podem desenvolver anemia megaloblástica, se TMP-SMZ for prescrito

concomitantemente.

Hipoglicemiantes orais: sulfametoxazol + trimetoprima, assim como outras sulfonamidas, potencializa o efeito dos

hipoglicemiantes orais.

12

Amantadina: delírio tóxico tem sido relatado após ingestão concomitante de SMZ-TMP e amantadina. Os pacientes que

receberam a amantadina ou memantina podem ter um risco aumentado de efeitos adversos neurológicos, como delírios e

mioclonia.

Dofetilida: trimetoprima e sulfametoxazol não deve ser administrado em combinação com dofetilida (vide item

Contraindicações).

Há evidências de que trimetoprima inibe a excreção renal de dofetilida. Trimetoprima 160 mg em combinação com

sulfametoxazol 800 mg, duas vezes ao dia, coadministrado com dofetilida 500 μg, duas vezes ao dia, durante quatro dias,

resultou em 103% de aumento na área sob a curva concentração-tempo (ASC) de dofetilida e 93% de aumento na

concentração plasmática máxima (Cmax). Dofetilida pode causar arritmias ventriculares sérias associadas com

prolongamento do intervalo QT, incluindo torsades de pointes, que são diretamente relacionadas com a concentração

plasmática de dofetilida.

A exposição sistémica a medicamentos metabolizados pelo CYP2C8 pode aumentar quando administrado com TMP e

SMZ. Exemplos incluem paclitaxel, amiodarona, dapsona, repaglinida, rosiglitazona e pioglitazona.

Paclitaxel e amiodarona apresentam um estreito índice terapêutico. Um medicamento antibiótico alternativo é

recomendado em pacientes que recebem terapias com paclitaxel ou amiodarona.

Tanto dapsona como TMP-SMZ podem causar meta-hemoglobinemia, e, portanto há potencial para interações

farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Os pacientes que recebem tanto dapsona e TMP-SMZ devem ser monitorados

quanto à ocorrência de meta-hemoglobinemia. Outras opções terapêuticas devem ser consideradas, se possível.

Os pacientes que receberam repaglinida, rosiglitazona ou pioglitazona devem ser monitorados regularmente em relação à

ocorrência de hipoglicemia.

Interações farmacocinéticas

Trimetoprima é um inibidor do transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2), e um inibidor fraco do CYP2C8.

Sulfametoxazol é um inibidor fraco do CYP2C9.

A exposição sistêmica aos medicamentos transportados por OCT2 pode aumentar quando administrados com TMP-SMZ.

Exemplos incluem a dofetilida, amantadina e memantina.

Interações farmacodinâmicas e interações de mecanismo indefinido

A administração em conjunto com a clozapina, uma substância conhecida por ter um grande potencial para causar

agranulocitose, deve ser evitada.

Zidovudina, e menos comumente TMP-SMZ, é conhecida por induzir alterações hematológicas. Por conseguinte, há

potencial para um efeito farmacodinâmico aditivo. Os pacientes que recebem TMP e SMZ e zidovudina devem ser

monitorados quanto à toxicidade hematológica, e pode ser necessário ajuste de dose.

A administração em conjunto com azatioprina ou mercaptopurina pode aumentar o risco de eventos adversos

hematológicos, particularmente em pacientes que recebem TMP-SMZ por um período prolongado, ou que estão com risco

aumentado de deficiência de ácido fólico. Portanto, alternativas para TMP-SMZ devem ser consideradas para pacientes

recebendo azatioprina ou mercaptopurina. Se TMP-SMZ é usado em combinação com azatioprina ou mercaptopurina, os

pacientes devem ser monitorados quanto à toxicidade hematológica.

13

Devido aos efeitos poupadores de potássio de TMP-SMZ, cuidado deve ser tomado quando TMP-SMZ é coadministrado

com outros agentes que aumentam o potássio sérico, tais como inibidores da enzima conversora da angiotensina e

bloqueadores dos receptores da angiotensina. Recomenda-se monitoramento frequente do potássio sérico, especialmente

em pacientes com distúrbios de potássio subjacentes, insuficiência renal, ou pacientes que receberam uma alta dose de

TMP-SMZ.

Influência em métodos diagnósticos

TMP-SMZ, especialmente o componente trimetoprima, pode interferir na determinação sérica do metotrexato, utilizando

a técnica de ligação proteica competitiva, quando a diidrofolato redutase bacteriana for utilizada como proteína de

ligação. Não ocorre nenhuma interferência, entretanto, se o metotrexato for dosado por radioimunoensaio. A presença de

TMP e SMZ também pode interferir na reação de picrato alacalino de Jaffé, usada na determinação de creatinina,

resultando em aumento dos valores normais em cerca de 10%.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAGEM

Bactrisan deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30 ºC). Proteger da luz e umidade

Prazo de validade

O prazo de validade de Bactrisan é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem externa.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

Os comprimidos de Bactrisan apresentam formato circular abaulados, sem vinco, branco.

A suspensão de Bactrisan apresenta aspecto homogêneo de cor rosa, com odor framboesa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Bactrisan comprimido e suspensão:

As doses de Bactrisan comprimido e suspensão devem ser administradas por via oral, pela manhã e à noite, de

preferência após uma refeição, e com quantidade suficiente de líquido.

O frasco da suspensão de Bactrisan deve ser agitado antes da administração.

Posologia

Bactrisan comprimido e suspensão

Posologia padrão

Crianças abaixo de 12 anos:

Os esquemas abaixo para crianças são aproximadamente equivalentes à dose diária de 6 mg de trimetoprima e 30 mg

sulfametoxazol por kg de peso.

Para infecções graves, a dose apresentada para crianças pode aumentar em até 50%.

Tabela 2. Dose normal para crianças abaixo de 12 anos de idade

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Idade Dose da suspensão a cada 12

horas

6 semanas a 5 meses 2,5 mL

6 meses a 5 anos 5 mL

6 anos a 12 anos 10 mL

Duração do tratamento

Em infecções agudas, Bactrisan deve ser administrado por pelo menos cinco dias, ou até que o paciente esteja

assintomático por pelo menos dois dias. Se a melhora clínica não for evidente após sete dias de tratamento, o paciente

deve ser reavaliado.

Adultos e crianças a partir de 12 anos:

Dose habitual: 2 comprimidos de Bactrisan ou 20 mL de Bactrisan suspensão a cada 12 horas.

Dose mínima e dose para tratamento prolongado (mais de 14 dias): 1 comprimido de Bactrisan ou 10 mL de

Bactrisan suspensão a cada 12 horas.

Dose máxima (casos especialmente graves): 3 comprimidos de Bactrisan ou 30 mL de Bactrisan suspensão a cada 12

horas.

Posologias especiais

a. Cancroide: 2 comprimidos de Bactrisan, duas vezes ao dia. Se não ocorrer cicatrização aparente após sete dias, um

curso adicional de sete dias de tratamento deve ser considerado. Entretanto, o médico deve estar ciente de que a falha na

resposta pode indicar que a doença é causada por um microrganismo resistente.

b. Gonorreia – Adultos: 5 comprimidos de Bactrisan duas vezes ao dia, pela manhã e à noite, em um único dia de

tratamento.

c. Pacientes em hemodiálise: após administração da dosagem normal, doses de 1/2 ou 1/3 da dosagem original devem

ser administradas a cada 24 – 48 horas.

d. Pneumonia por Pneumocystis carinii: Recomenda-se até 20 mg/kg de trimetoprima e 100 mg/kg de sulfametoxazol

nas 24 horas (doses iguais, fracionadas a cada seis horas), durante 14 dias.

A tabela seguinte fornece a orientação relativa ao limite superior de dosagem, por peso corpóreo, para pacientes com

pneumonia causada pelo Pneumocystis carinii.

Tabela 3. Orientação relativa ao limite superior de dose para pacientes com pneumonia causada pelo Pneumocystis

carinii

Peso corporal Dose – a cada 6 horas

kg Suspensão medidas (mL) Comprimidos

8 1( (5 mL) -

16 2 (10 mL) 1

24 3 (15 mL) 1 1/2

32 4 (20 mL) 2

40 5 (25 mL) 2 1/2

15

48 6 (30 mL) 3

64 8 (40 mL) 4

80 10 (50 mL) 5

Para a profilaxia da pneumonia por Pneumocistis carinii, a dose recomendada para adolescentes e adultos é de 1

comprimido de Bactrisan ao dia. A dose ótima para profilaxia não foi estabelecida.

Crianças – profilaxia de pneumonia causada por Pneumocystis carinii.

Para crianças a dose recomendada é de 150 mg/m2

/dia TMP com 750 mg/m2

/dia SMZ administrados por via oral em

doses iguais divididas em duas vezes, durante 3 dias consecutivos por semana. A dose diária total não deve exceder 320

mg dia TMP e 1600 mg SMZ.

A tabela seguinte fornece orientação relativa à dosagem recomendada de acordo com a superfície corpórea, em crianças,

para a profilaxia da pneumonia causada por Pneumocystis carinii:

Tabela 4. Orientação relativa à dose recomendada para crianças para a profilaxia da pneumonia causada por

neumocystis carinii

Superfície corporal Dose – a cada 12 horas

m2

Medidas da suspensão Comprimidos

0,26 1/2 ( (2,5 mL) -

0,53 1 (5 mL) 1/2

1,06 2 (10 mL) 1

e. Pacientes com insuficiência renal

A tabela a seguir apresenta o esquema de dose recomendada para pacientes com insuficiência renal.

Tabela 5. Dose recomendada para pacientes com insuficiência renal

Clearance de creatinina Esquema posológico recomendado

acima de 30 mL/min dose padrão

15 – 30 mL/min metade da dose padrão

menos de 15 mL/min não é recomendável o uso de Bactrisan

f. Pacientes idosos: pacientes idosos com função renal normal devem receber as mesmas doses que um adulto mais

jovem.

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Nas doses recomendadas, sulfametoxazol + trimetoprima é geralmente bem tolerado. Os efeitos colaterais mais comuns

são os rashes cutâneos e os distúrbios gastrointestinais.

As categorias utilizadas como padrões de frequência são as seguintes:

Muito comum ≥ 1/10; comum ≥ 1/100 e < 1/10; incomum ≥ 1/1.000 e < 1/100; raro ≥ 1/10.000 e < 1/1.000 e muito raro

< 1/10.000.

Efeitos adversos relatados nos pacientes tratados com trimetoprima + sulfametoxazol

– Infecções e infestações

Muito raro: infecções fúngicas, como candidíase, têm sido relatadas.

– Desordens hematológicas e do sistema linfático

Raro: a maioria das alterações hematológicas observadas tem sido discreta, assintomática e reversível com a suspensão da

medicação. As alterações mais comumente observadas foram leucopenia, neutropenia e trombocitopenia.

Muito raro: agranulocitose, anemia (megaloblástica, hemolítica/autoimune, aplástica), meta-hemoglobinemia,

pancitopenia ou púrpura.

– Desordens do sistema imune

Muito raro: assim como qualquer outra droga, reações alérgicas podem ocorrer em pacientes que são hipersensíveis aos

componentes da medicação: por exemplo, febre, edema angioneurótico, reações anafilactoides, reações de

hipersensibilidade e doença do soro. Infiltrados pulmonares, tais como ocorrem em alveolite alérgica ou eosinofílica,

tem sido relatados. Elas podem se manifestar por meio de sintomas, como tosse ou respiração ofegante. Se tais sintomas

aparecerem ou, inexplicavelmente, piorarem, o paciente deve ser reavaliado e a descontinuação da terapia com Bactrisan

ser considerada.

Casos de periarterite nodosa e miocardite alérgica tem sido relatados.

– Desordens metabólicas e nutricionais

Muito raro: altas doses de TMP, como as usadas em pacientes com pneumonia por Pneumocystis carinii, induzem um

progressivo, mas reversível, aumento de concentração de potássio sérico em um número substancial de pacientes. Mesmo

doses recomendadas de TMP podem causar hipercalemia quando administradas a pacientes com doenças subjacentes de

metabolismo do potássio, insuficiência renal ou que estejam recebendo drogas que induzem à hipercalemia. É necessário

monitoramento rigoroso do potássio sérico nesses pacientes. Casos de hiponatremia foram relatados. Casos de

hipoglicemia em pacientes não diabéticos tratados com SMZ-TMP têm sido relatados, geralmente, após poucos dias de

tratamento. Pacientes com redução da função renal, doença hepática, desnutrição ou recebendo altas doses de SMZ-TMP

estão especialmente sob risco.

– Desordens psiquiátricas

Muito raro: casos isolados de alucinações têm sido relatados.

– Desordens do sistema nervoso

Muito raro: neuropatia (incluindo neurite periférica e parestesia), uveíte. Meningite asséptica ou sintomas semelhantes à

meningite, ataxia, convulsões, vertigem e tinido foram relatados.

– Efeitos colaterais gastrintestinais

Comum: náusea (com ou sem vômito).

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Raro: estomatite, glossite e diarreia.

Muito raro: enterocolite pseudomembranosa.

Casos de pancreatite aguda têm sido relatados, sendo que vários desses pacientes tinham doenças graves, incluindo

pacientes portadores de AIDS (Síndrome da Imunodeficiência Adquirida).

– Desordens hepatobiliares

Muito raro: necrose hepática, hepatite, coléstase, elevação de bilirrubinas e transaminases e casos isolados de síndrome de

desaparecimento do ducto biliar têm sido relatados.

– Desordens cutâneas e subcutâneas

Comum: múltiplas reações na pele têm sido relatadas, as quais são geralmente leves e rapidamente reversíveis após

suspensão da medicação.

Muito raro: como ocorre com muitas outras drogas que contêm sulfonamidas, o uso de sulfametoxazol + trimetoprima

tem, em raros casos, sido relacionado à fotossensibilidade, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise

epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) e

púrpura de Henoch-Sch enlein.

– Desordens do sistema musculoesquelético, do tecido conjuntivo e dos ossos

Muito raro: casos de artralgia e mialgia e casos isolados de rabdomiólise foram relatados.

– Desordens do sistema renal e urinário

Muito raro: casos de comprometimento da função renal, nefrite intersticial, elevação da ureia e da creatinina séricas e

cristalúria foram reportados. Sulfonamidas, incluindo sulfametoxazol + trimetoprima, podem induzir o aumento da

diurese, particularmente em pacientes com edema de origem cardíaca.

Segurança de sulfametoxazol + trimetoprima em pacientes infectados pelo HIV.

Os pacientes portadores de HIV têm o espectro de possíveis eventos adversos similar ao espectro dos pacientes não

infectados. Entretanto, alguns eventos adversos podem ocorrer com frequência maior e com quadros clínicos

diferenciados.

Essas diferenças relacionam-se aos seguintes sistemas:

Muito comum: leucopenia, granulocitopenia e trombocitopenia.

Muito comum: hipercalemia.

Incomum: hiponatremia, hipoglicemia.

– Desordens gastrintestinais

Muito comum: anorexia, náusea com ou sem vômito, diarreia.

Elevação de transaminases.

Muito comum: rash maculopapular, geralmente com prurido.

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– Desordens em geral e condições do local de administração

Muito comum: febre, geralmente associada com erupção maculopapular.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Sintomas

Sintomas da superdose aguda podem incluir náusea, vômito, diarreia, cefaleia, vertigens, tontura e distúrbios mentais e

visuais; cristalúria, hematúria e anemia podem ocorrer em casos severos. Em superdose crônica, depressão da medula

óssea, manifestada como trombocitopenia ou leucopenia e outras discrasias sanguíneas, devida à deficiência de ácido

folínico, pode ocorrer.

Tratamento

Dependendo dos sintomas, recomendam-se as seguintes medidas terapêuticas: impedir absorção adicional, promoção da

excreção renal por meio de diurese forçada (alcalinização da urina aumenta a eliminação de SMZ), hemodiálise (nota:

diálise peritoneal não é eficaz), monitoramento hematológico e dos eletrólitos. Se ocorrer significativa discrasia sanguínea

ou icterícia, deve-se instituir tratamento específico para essas condições. A administração de folinato de cálcio, por via

intramuscular, de 3 a 6 mg, durante cinco a sete dias, pode contrabalançar os efeitos da TMP na hematopoiese.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.