Bula do Berinert para o Profissional

Berinert®

(inibidor de C1 esterase derivado de plasma humano)

CSL Behring Comércio de Produtos Farmacêuticos Ltda.

Pó liofilizado para solução injetável + diluente

500 UI

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IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

inibidor de C1 esterase derivado de plasma humano

APRESENTAÇÃO

500 UI: embalagem contendo 1 frasco-ampola com pó liofilizado para solução injetável contendo

500 UI de inibidor de C1 esterase derivado de plasma humano, 1 frasco-ampola de diluente com 10 mL de

água para injetáveis e 1 dispositivo de transferência com filtro.

VIA INTRAVENOSA

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

contém 500 Unidades Internacionais de inibidor de C1 esterase derivado de plasma humano por

frasco-ampola.

A potência do inibidor de C1 esterase derivado de plasma humano é expressa em Unidades Internacionais

(UI), que está relacionada ao padrão da Organização Mundial de Saúde (OMS) para produtos que repõem a

enzima inibidora de C1 esterase.

O teor de proteína total da solução reconstituída é de 6,5 mg/mL.

Excipientes: glicina, cloreto de sódio e citrato de sódio.

Excipiente com efeito conhecido: até 486 mg de sódio (aproximadamente 21 mmol) por 100 mL de solução.

Diluente: água para injetáveis.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Tratamento de episódios agudos de Angioedema Hereditário tipo I e II (AEH).

Estudo controlado por placebo

A segurança e eficácia de Berinert®

no tratamento de crises agudas faciais ou abdominais em indivíduos

com AEH foi demonstrada em um estudo clínico controlado por placebo, duplo-cego, prospectivo,

multinacional, randomizado, grupo paralelo, dose ideal e três ramificações. Este estudo avaliou a eficácia e a

segurança de Berinert®

em 124 indivíduos com deficiência de inibidor C1 esterase que estavam

apresentando uma crise aguda, moderada ou grave, de AEH facial ou abdominal.

Os objetivos do estudo foram avaliar se Berinert®

proporciona uma redução do tempo de início do alívio dos

sintomas de uma crise facial ou abdominal comparada com placebo e comparar a eficácia de duas doses

diferentes de Berinert®

Os indivíduos foram randomizados para receber uma dose única de 10 UI/kg de peso corporal de Berinert®

(39 indivíduos), uma dose única de 20 UI/kg de Berinert®

(43 indivíduos), ou uma dose única de placebo

(42 indivíduos), por infusão intravenosa lenta (recomendada a uma taxa de aproximadamente 4 mL/min) em

até 5 horas após um ataque de AEH. Pelo menos 70% dos indivíduos de cada grupo de tratamento deveriam

ter apresentado uma crise abdominal.

Se um indivíduo não apresentou alívio ou apresentou alívio insuficiente dos sintomas por 4 horas após a

infusão, os investigadores poderiam administrar uma segunda infusão de Berinert®

(20 UI/kg para o grupo

de placebo, 10 UI/kg para o grupo de 10 UI/kg), ou de placebo (para o grupo de 20 UI/kg). Esse

“medicamento do estudo de recuperação” mascarado (cego) foi administrado nos indivíduos e eles foram

então acompanhados até a completa resolução dos sintomas.

Todos os indivíduos que receberam a “medicação de recuperação” antes do alívio dos sintomas foram

considerados como "não respondedores". Portanto, o tempo até ao início do alívio dos sintomas foi marcado

como 24 horas se o indivíduo recebeu qualquer medicação de recuperação (como medicação do estudo de

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recuperação, analgésicos narcóticos, analgésicos não narcóticos, antieméticos, inibidor de C1 aberto,

andrógenos em dose aumentada ou plasma fresco congelado) entre 5 horas antes da administração da

medicação em estudo cego até ao tempo de início de alívio.

Os indivíduos tratados com 20 UI/kg de peso corporal de Berinert®

apresentaram uma redução significativa

(p = 0,0016; "teste de Wilcoxon Rank Sum") no momento de início do alívio dos sintomas em comparação

ao placebo (média de 48 minutos para Berinert®

20 UI/kg, em comparação com uma média de > 4 horas

para o placebo). O tempo para o início do alívio dos sintomas de um ataque de AEH para os indivíduos que

receberam uma dose de 10 UI/kg de Berinert®

não foi significativamente diferente do tempo para os

indivíduos no grupo de placebo.

Além disso, a eficácia do Berinert®

20 UI/kg pôde ser confirmada pela redução na intensidade dos sintomas

individuais de AEH mais cedo do que para o placebo.

Tanto a proporção de indivíduos com intensidade aumentada de sintomas clínicos de AEH entre 2 e 4 horas

após o início do tratamento comparado à linha de base, quanto o número de episódios de vômitos dentro de 4

horas após o início do tratamento do estudo demonstraram uma tendência em relação ao Berinert®

comparando-o ao placebo (valores de p <0,1).

Nenhum indivíduo tratado com Berinert®

20 UI/kg relatou o agravamento dos sintomas em 4 horas após a

administração da medicação em estudo, comparado com a linha de base.

O estudo demonstrou que a dose de 20 UI/kg de peso corpóreo de Berinert®

foi significativamente mais

eficaz do que a dose de 10 UI/kg de peso corpóreo de Berinert®

ou placebo.

Estudo de extensão aberto

Berinert®

foi avaliado em um estudo de extensão prospectivo, aberto, não controlado, multicêntrico com os

indivíduos que participaram do estudo anterior.

O objetivo deste estudo foi de fornecer Berinert®

aos indivíduos que participaram do estudo anterior e que

apresentaram algum tipo de crise de AEH subsequente (como abdominal, facial, periferal ou laríngea).

Uma análise das crises de AEH laríngeas mostrou que o tempo médio para o aparecimento inicial de alívio

dos sintomas e o tempo médio de resolução completa na análise por ataque era de 0,25 horas e 8,4 horas,

respectivamente, as quais foram os menores tempos entre os vários ataques locais.

Não houve dados clinicamente relevantes ou consistentes sugerindo que o sexo, faixa etária, raça/etnia, tipo

de AEH, o uso rotineiro de andrógenos, ou a presença de anticorpos anti-C1 esterase tiveram efeito sobre o

tempo para o alívio inicial ou completo dos sintomas após o tratamento com Berinert®

Este estudo demonstrou que, em comparação com os dados de controle históricos de não tratados,

retrospectivamente coletados na Alemanha por 20 anos, Berinert®

na dose de 20 UI/kg de peso corporal

pareceu ser mais eficaz na melhoria das crises laríngeas de AEH por causar a resolução completa dos

sintomas de AEH dentro de 24 horas do início dos ataques na maioria dos indivíduos. Os efeitos do

tratamento observados com Berinert®

no estudo de extensão são consistentes com os resultados do teste de

eficácia controlado com placebo.

Propriedades farmacodinâmicas

O inibidor de C1 esterase é uma glicoproteína plasmática com peso molecular de 105 kD e uma parte de

carboidrato correspondente à 40%. A sua concentração no plasma humano varia em torno de 240 mg/L.

Além de sua ocorrência no plasma humano, a placenta, as células do fígado, os monócitos e as plaquetas

também contêm inibidor de C1-esterase.

O inibidor de C1 esterase pertence ao sistema inibidor de serino-proteases (serpinas) do plasma humano,

assim também como outras proteínas como antitrombina III, alfa-2-antiplasmina, alfa-1-antitripsina e outras.

Em condições fisiológicas, o inibidor de C1 esterase bloqueia a via clássica do sistema complemento

inativando os componentes enzimáticos ativos C1s e C1r. A enzima ativa forma um complexo com o

inibidor em uma estequiometria de 1:1.

Além disso, o inibidor de C1 esterase representa o mais importante inibidor da ativação por contato da

coagulação, inibindo o fator XIIa e seus fragmentos. Adicionalmente, o inibidor de C1 esterase funciona,

além da alfa-2-macroglobulina, como o principal inibidor da calicreína plasmática.

O efeito terapêutico de Berinert®

no angioedema hereditário é produzido pela reposição da atividade

deficiente do inibidor de C1 esterase.

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Propriedades farmacocinéticas

O produto deve ser administrado por via intravenosa e fica imediatamente disponível no plasma com uma

concentração plasmática correspondente à dose administrada.

As propriedades farmacocinéticas foram investigadas em 40 pacientes com angioedema hereditário (6

pacientes <18 anos), incluindo 15 pacientes sob tratamento profilático (com ataques frequentes/graves),

assim como 25 pacientes com ataques menos frequentes/moderados e com necessidade de tratamento. Os

dados foram gerados em um intervalo livre de ataques.

A mediana da recuperação in vivo (RIV) foi de 86,7% (variação: 54,0 – 254,1%). A RIV para as crianças foi

ligeiramente superior (98,2%, variação: 69,2 – 106,8%) em comparação com os adultos (82,5%, variação:

54,0 – 254,1%). Os pacientes com ataques graves tiveram uma RIV maior (101,4%) em comparação com

pacientes com ataques moderados (75,8%, variação: 57,2 – 195,9%).

O aumento mediano na atividade foi de 2,3% / UI / kg de peso corporal (variação: 1,4 – 6,9% / UI / kg de

peso corporal). Nenhuma diferença significativa foi observada entre adultos e crianças. Os pacientes com

ataques graves apresentaram um aumento levemente maior na atividade do que os pacientes com ataques

leves (2,9, variação: 1,4 – 6,9 contra 2,1, variação: 1,5 – 5,1% / UI / kg de peso corporal).

A concentração máxima da atividade do inibidor de C1 esterase derivado de plasma humano no plasma foi

alcançada dentro de 0,8 hora após a administração de Berinert®

sem diferenças significativas entre os grupos

de pacientes.

A meia-vida mediana foi de 36,1 horas. Esta foi ligeiramente menor nas crianças do que nos adultos (32,9

contra 36,1 horas) e em pacientes com ataques graves do que em pacientes com ataques leves (30,9 contra

37,0 horas).

Propriedades toxicológicas

Berinert®

contém como componente ativo o inibidor de C1 esterase derivado de plasma humano. Este age

como um componente endógeno do plasma. A aplicação de dose única de Berinert®

em ratos e

camundongos e a aplicação de dose repetida em ratos não demonstraram qualquer evidência de toxicidade.

Não foram realizados estudos pré-clínicos com a aplicação de dose repetida, para investigar a

carcinogenicidade e a toxicidade reprodutiva, porque estes estudos não podem ser razoavelmente realizados

em modelos animais convencionais, devido ao desenvolvimento de anticorpos após a aplicação de proteínas

heterólogas humanas.

O teste Ouchterlony in vitro e o modelo PCA in vivo em cobaias não mostraram nenhuma evidência do

recém-aparecimento de determinantes antigênicos em Berinert®

após a pasteurização.

Hipersensibilidade conhecida a qualquer dos componentes do produto.

Categoria C: este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica

ou do cirurgião-dentista.

Gerais

Reações de hipersensibilidade graves podem ocorrer. Adrenalina deve estar imediatamente disponível para o

tratamento de reações de hipersensibilidade agudas graves. Os sinais e sintomas das reações de

hipersensibilidade podem incluir erupção cutânea, urticária generalizada, aperto no peito, chiado, hipotensão

e/ou anafilaxia durante ou após a injeção de Berinert®

. Uma vez que as reações de hipersensibilidade podem

apresentar sintomas similares às crises de AEH, os métodos de tratamento devem ser cuidadosamente

considerados. Em caso de suspeita de hipersensibilidade, interrompa imediatamente a administração de

Berinert®

e inicie o tratamento adequado. As medidas terapêuticas dependem do tipo e da gravidade dos

efeitos indesejáveis. Os padrões médicos atuais para o tratamento do choque devem ser observados.

Os pacientes com edema de laringe exigem um acompanhamento cuidadoso especial com pronto tratamento

de emergência.

O uso não aprovado ou o tratamento da síndrome do extravasamento capilar com Berinert®

não é

aconselhável (ver também item “9. Reações Adversas”).

Eventos trombóticos têm sido relatados após o tratamento de AEH, para a dose recomendada de inibidor de

C1 esterase humano, incluindo Berinert®

. Eventos trombóticos têm sido também relatados em associação

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com Berinert®

quando utilizado off-label e em doses maiores do que as indicadas. Os pacientes que

apresentam fatores de risco conhecidos para eventos trombóticos devem ser monitorados de perto. Estudos

com animais confirmam o risco de trombose por administração intravenosa de produtos com inibidor de C1

esterase.

contém até 486 mg de sódio (aproximadamente 21 mmol) por 100 mL de solução, o que deve ser

considerado quando utilizado por pacientes sob dieta de restrição de sódio.

Tratamento domiciliar e autoadministração

Há dados limitados sobre o uso domiciliar deste medicamento ou autoadministração. Os riscos potenciais,

associados com o tratamento domiciliar, estão relacionados à própria administração, bem como aos

procedimentos para os casos de reações adversas a medicamentos, em particular de hipersensibilidade. A

decisão sobre o uso de tratamento domiciliar para um paciente individual deve ser feita pelo médico que

acompanha o caso, o qual deve assegurar que um treinamento apropriado seja fornecido e o uso revisado

periodicamente.

Gravidez

Categoria C: este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica

ou do cirurgião-dentista.

Há uma quantidade limitada de dados que indicam que não há risco aumentado no uso de Berinert®

em

mulheres grávidas. Berinert®

é um componente fisiológico do plasma humano. Portanto, estudos sobre

toxicidade na reprodução e no desenvolvimento não foram realizados em animais e efeitos adversos sobre a

fertilidade, desenvolvimento pré e pós-natal não são esperados em seres humanos.

No entanto, Berinert®

deve ser administrado a uma mulher grávida somente se for realmente necessário.

Lactação

Não se sabe se Berinert®

é excretado no leite humano, mas devido ao seu alto peso molecular, a

transferência de Berinert®

para o leite materno parece improvável. No entanto, a amamentação é

questionável em mulheres que sofrem de angioedema hereditário. A decisão de interromper a amamentação

ou interromper a terapia com Berinert®

deve ser tomada levando-se em conta os benefícios da

amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

é um componente fisiológico do plasma humano. Assim, nenhum estudo relativo à reprodução ou

ao desenvolvimento de toxicidade foi realizado em animais e nenhum efeito adverso na fertilidade ou no

desenvolvimento pré ou pós-natal é esperado em humanos.

Efeito na habilidade de dirigir e utilizar máquinas

não possui influencia na habilidade de dirigir ou utilizar máquinas.

Segurança viral

As medidas padrão para prevenir infecções resultantes da utilização de medicamentos preparados a partir de

sangue ou plasma humanos incluem a seleção de doadores, triagem das doações individuais e pools de

plasma quanto a marcadores específicos de infecção e a inclusão de etapas de produção eficazes na

inativação/remoção de vírus. Apesar disto, quando os medicamentos preparados a partir de sangue humano

ou plasma são administrados, a possibilidade de transmissão de agentes infecciosos não pode ser totalmente

excluída. Isto também se aplica a vírus desconhecidos ou emergentes e outros agentes patogênicos.

As medidas tomadas são consideradas eficazes para os vírus envelopados, como HIV, HBV, HCV e para os

vírus não-envelopados, HAV e parvovírus B19. A vacinação adequada (hepatite A e B) geralmente deve ser

considerada para os pacientes que recebem regularmente/repetidamente produtos contendo derivados do

plasma humano.

É altamente recomendado que toda vez que Berinert®

for administrado a um paciente, a data da aplicação, o

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa.

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Berinert®

não deve ser misturado com outros medicamentos e diluentes na seringa/dispositivo de infusão.

Conservar sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8 °C). Não congelar. Manter o frasco dentro da

embalagem externa a fim de proteger da luz.

O prazo de validade é de 30 meses a partir da data de fabricação, quando armazenado conforme

recomendado.

Do ponto de vista microbiológico, como Berinert®

não contém conservantes, o produto reconstituído deve

ser utilizado imediatamente. No entanto, após reconstituição, se o produto não for administrado

imediatamente, o armazenamento não deve exceder 8 horas à temperatura ambiente. O produto

reconstituído deve ser armazenado exclusivamente no frasco ampola.

A solução reconstituída deve ser incolor e límpida.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico experiente no tratamento da deficiência do

inibidor de C1 esterase.

Posologia

Adultos e População pediátrica

Tratamento de crises agudas de angioedema

A dose utilizada é de 20 Unidades Internacionais por quilograma de peso corporal (20 UI/kg pc).

Modo de usar

A solução reconstituída deve ser administrada por injeção intravenosa lenta ou infusão (4 mL/minuto).

Qualquer produto não utilizado ou os resíduos devem ser descartados de acordo com as exigências locais.

Método de administração

Instruções gerais

A solução deve ser incolor e límpida. Após a filtração / aspiração, o produto reconstituído deve ser

inspecionado visualmente quanto à presença de partículas ou alteração de cor antes da aplicação. Não usar

soluções turvas ou que apresentem resíduos (depósitos/partículas).

A reconstituição e aspiração do produto para a seringa devem ser realizadas sob condições assépticas. Utilize

uma seringa que não contenha silicone.

Reconstituição

Sem violar nenhum dos frascos-ampola, deixar o frasco-ampola de Berinert®

pó liofilizado e o frasco-

ampola de diluente atingirem a temperatura ambiente. Isso pode ser feito deixando os frascos-ampola em

temperatura ambiente por cerca de uma hora ou mantendo-os em suas mãos por alguns minutos. NÃO

exponha os frascos ao calor direto. Os frascos-ampola não devem atingir temperatura acima da temperatura

corporal (37 °C).

Assegurar que as tampas removíveis dos frascos do produto e do diluente foram retiradas, as tampas de

borracha foram tratadas com solução antisséptica e secas antes da abertura da embalagem do dispositivo de

transferência (Mix2Vial).

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O produto contém 50 UI/mL de inibidor de C1 esterase derivado de plasma humano, após a reconstituição

com 10 mL de água para injetáveis.

1. Abra a embalagem do Mix2Vial removendo a

tampa selo. Não retire o Mix2Vial da embalagem!

2. Coloque o frasco-ampola do diluente sobre uma

superfície plana e limpa e segure o frasco-ampola

firmemente. Pegue a embalagem com o Mix2Vial

e, empurrando para baixo, insira a extremidade

do adaptador azul através da tampa de borracha do

frasco-ampola do diluente.

3. Remova cuidadosamente a embalagem do

dispositivo Mix2Vial segurando na borda e

puxando verticalmente para cima. Assegurar que

somente a embalagem seja retirada e não o

dispositivo Mix2Vial.

4. Coloque o frasco-ampola do produto sobre uma

superfície plana e firme. Inverta o frasco-ampola

de diluente com o dispositivo Mix2Vial conectado

e, empurrando para baixo, insira a ponta do

adaptador transparente através da tampa de

borracha do frasco-ampola do produto. O diluente

fluirá automaticamente para o frasco-ampola do

produto.

5. Com uma mão segure a parte do dispositivo

Mix2Vial acoplada ao frasco-ampola do produto e

com a outra mão segure a parte acoplada ao frasco

do diluente e desconecte o conjunto

cuidadosamente, separando-o em duas partes.

Descartar o frasco-ampola de diluente com o

adaptador azul do Mix2Vial conectado.

6. Gire suavemente o frasco-ampola do produto

com o adaptador transparente conectado até que a

substância seja completamente dissolvida. Não

agite.

7. Insira ar em uma seringa vazia e estéril. Utilize

uma seringa que não contenha silicone. Mantendo

o frasco-ampola do produto na posição vertical,

adapte a seringa ao encaixe do Mix2Vial. Injete o

ar no frasco-ampola do produto.

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Aspiração e Aplicação

8. Mantendo o êmbolo da seringa pressionado,

inverta o sistema de cabeça para baixo e aspire a

solução para dentro da seringa puxando o êmbolo

lentamente para trás.

9. Uma vez transferida a solução para a seringa,

segure firmemente o corpo da seringa (mantendo

o êmbolo da seringa para baixo) e desconecte o

adaptador Mix2Vial transparente da seringa.

A solução reconstituída deve ser administrada por injeção lenta via intravenosa ou infusão (4 mL/minuto). A

solução reconstituída deve ser administrada imediatamente ou em até 8 horas (ver item 7. Cuidados de

armazenamento do medicamento).

A reação adversa mais grave relatada em pacientes que receberam Berinert®

em estudos clínicos foi o

aumento da gravidade de dor associada com AEH.

A reação adversa mais comum relatada, superior a 4% dos indivíduos e superior ao placebo em indivíduos

que receberam Berinert®

no estudo clínico placebo-controlado foi disgeusia.

Experiência em estudos clínicos

Uma vez que estudos clínicos são conduzidos sob condições muito diferentes, as taxas de reações adversas

observadas nesses estudos em relação à um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas

dos estudos clínicos realizados com outro medicamentos, e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Estudos clínicos controlados por placebo

No estudo clínico controlado por placebo (veja seção 2. Resultados de eficácia), eventos/reações adversas

graves emergentes do tratamento, que ocorreram em 5 pacientes, foram: edema laríngeo, crise facial com

edema laríngeo, inchaço (ombro e peito), exacerbação do angioedema hereditário, e laringoespasmo.

Tabela 1: Reações adversas* que ocorrem em até 4 horas depois da infusão inicial em mais de 4% dos

pacientes

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Reações adversas Número (%) de pacientes

relatando reações adversas

Berinert 20 UI/kg

(n=43)

Número (%) de pacientes

Grupo Placebo

(n=42)

Náusea** 3 (7%) 5 (11,9%)

Disgeusia 2 (4,7%) 0 (0)

Dor abdominal** 2 (4,7%) 3 (7,1%)

Vômito** 1 (2,3%) 3 (7,1%)

Diarreia** 0 (0) 4 (9,5%)

Dor de cabeça 0 (0) 2 (4,8%)

Tabela 2: Reações adversas* que ocorrem em mais de 4% dos pacientes até 72 horas após a infusão inicial

ou medicação de resgate por intenção de tratar

Reações adversas

relatando reações adversas***

Berinert 20 UI/kg (n=43)

Número (%) de pacientes relatando

reações adversas ***

Grupo Placebo (n=42)

Nausea 3 (7%) 11 (26,2%)

Dor de cabeça 3 (7%) 5 (11.9%)

Dor abdominal 3 (7%) 5 (11.9%)

Disgeusia 2 (4,7%) 1 (2,4%)

Vômito 1 (2,3%) 7 (16.7%)

Dor 1 (2,3%) 4 (9,5%)

Espasmo muscular 1 (2,3%) 4 (9,5%)

Diarréia 0 (0) 8 (19%)

Dor nas costas 0 (0) 2 (4,8%)

Dor facial 0 (0) 2 (4,8%)

* O protocolo do estudo especificou que eventos adversos que iniciaram dentro de 72 horas da administração

da medicação em estudos cegos, independentemente da avaliação de causalidade do pesquisador, devem ser

classificados como pelo menos possivelmente relacionados ao medicamento do estudo (ou seja, como

reações adversas).

** Esses sintomas abdominais foram identificados no protocolo como associados com crises abdominais de

AEH: dor abdominal, inchaço, cólicas, náuseas, vômitos e diarreia.

*** Reações adversas após o tratamento inicial e/ou cego de "recuperação". Como mais pacientes no grupo

placebo receberam tratamento de resgate do que no grupo com Berinert®

, o período de observação médio

nesta análise para os pacientes do grupo placebo foi ligeiramente mais longo do que para os indivíduos

randomizados para receber Berinert®

.

Os indivíduos foram avaliados na linha base e após 3 meses em relação à possível exposição ao Parvovírus

B19, hepatite B, hepatite C, HIV-1 e HIV-2. Nenhum indivíduo que se submeteu aos testes evidenciou

soroconversão ou reação de cadeia de polimerase emergente ao tratamento positiva para esses patógenos.

Análise de segurança do estudo de extensão aberto

Na análise de segurança do estudo de extensão aberto, 57 indivíduos com crises abdominais, faciais,

periféricas e laríngeas agudas, moderadas a graves, receberam 20 UI/kg de peso corporal de Berinert®

. Este

estudo fornece dados de segurança adicionais em indivíduos que receberam infusões múltiplas do produto

para ataques de AEH sequenciais (uma infusão por crise).

A Tabela 3 lista as reações adversas que ocorreram em ≥ 2 pacientes ou associadas a ≥ 5 crises durante a

infusão, dentro de 24 horas ou de 72 horas após o final de uma infusão com Berinert®

, na análise de

segurança do estudo de extensão aberto.

Tabela 3: Incidência de indivíduos e crises com reações adversas* iniciando durante a infusão, dentro de 24

horas ou de 72 horas após o final de uma infusão (apresentadas por ≥ 2 indivíduos ou associadas a ≥ 5 crises

em geral) por termo preferido (indivíduos seguros ou população de crise)**

Termo preferido

Número (%) de Pacientes

(n=57)

Número (%) de Ataques

(n=1085)

dentro de 24 h

dentro de 72 h

Reações

adversas dentro

de 72 h

Qualquer termo

preferido

13 (22,8%) 20 (35,1%) 27 (2,5%) 41 (3,8%)

Dor de cabeça 2 (3,5%) 4 (7,0%) 3 (0,3%) 6 (0,6%)

Nasofaringite 1 (1,8%) 2 (3,5%) 1 (<0,1%) 2 (0,2%)

Dor ou desconforto

abdominal

1 (1,8%) 3 (5,3%) 2 (0,2%) 6 (0,6%)

Infecção do trato

respiratório superior

0 (0) 1 (1,8%) 0 (0) 1 (<0,1%)

Angioedema

hereditário****

1 (1,8%) 1 (1,8%) 1 (<0,1%) 1 (<0,1%)

Doença semelhante

à gripe

1 (1,8%) 2 (3,5%) 1 (<0,1%) 2 (0,2%)

Erupção cutânea 2 (3,5%) 2 (3,5%) 2 (0,2%) 2 (0,2%)

Infecção micótica

vulvovaginal

0 (0) 2 (3,5%) 0 (0) 2 (0,2%)

Nausea 1 (1,8%) 1 (1,8%) 4 (0,4%) 5 (0,5%)

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Tabela 4: Resumo de reações adversas* por tipo de ataque (população de estudo de segurança)***

Tipo de reação adversa

Número de pacientes

Abdominal

(n=51)

Periférica

(n=30)

Laríngea

(n=16)

Facial

(n=21)

Outros

(n=3)

Pacientes com reações adversas 17 (33,3%) 7 (23,3%) 2 (12,5%) 0 (0) 0 (0)

Pacientes com reações adversas

ao menos possivelmente

relacionadas

4 (7,8%) 3 (10,0%) 1 (6,3%) 0 (0) 0 (0)

graves

1 (2,0%) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)

Medicação do estudo

permanentemente descontinuada

devido à reações adversas

Reações adversas mais frequentes (≥ 3 pacientes no total)

Dor de cabeça 5 (9,8%) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)

Nasofaringite 1 (2,0%) 2 (6,7%) 0 (0) 0 (0) 0 (0)

Reações adversas ao menos possivelmente relacionadas

Desconforto abdominal 0 (0) 1 (3,3%) 0 (0) 0 (0) 0 (0)

Tontura 1 (2,0%) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)

Boca seca 0 (0) 1 (3,3%) 0 (0) 0 (0) 0 (0)

Eritema infeccioso 1 (2,0%) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)

Dor de cabeça 1 (2,0%) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)

Reação relacionada à infusão 1 (2,0%) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)

Doença similar à gripe 1 (2,0%) 0 (0) 1 (6,3%) 0 (0) 0 (0)

Prurido 0 (0) 1 (3,3%) 0 (0) 0 (0) 0 (0)

Erupção cutânea 0 (0) 1 (3,3%) 0 (0) 0 (0) 0 (0)

N= número total de pacientes/crises

*Devido à provisão de medicação de resgate em ambos segmentos do estudo, todos os eventos adversos

mencionados foram considerados pelo menos possivelmente relacionados com o medicamento em estudo

(por exemplo, as reações adversas), independentemente da opinião do investigador em relação à causalidade.

**Os dados são classificados por ordem decrescente de frequência por número de indivíduos.

***Apenas as reações adversas associadas com crises apresentadas pelos respectivos subgrupos foram

incluídas na análise.

****As crises de angioedema hereditário foram apenas relatadas como reação adversa se fossem resultado

de um agravamento dos sintomas durante uma crise tratada. Novas crises foram notificadas como reações

adversas. Embora em um dos pacientes a reação adversa de angioedema hereditário foi uma nova crise, a

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qual iniciou-se após a crise anterior estar completamente resolvida, esta nova crise foi relatada como uma

reação adversa, porque a crise não foi incluída no estudo e foi tratada fora do local de estudo, com outro

medicamento.

A incidência e tipo de reações adversas quando Berinert®

foi administrado para o tratamento de AEH

agudas, múltiplas e consecutivas de qualquer tipo foi similar observado no estudo anterior.

Como no estudo controlado por placebo, nenhum caso comprovado de infecção devido a HIV-1/2, HAV,

HBV, HCV ou Parvovírus B19 foi observado durante o estudo.

Experiência Pós-Comercialização

Relato de eventos adversos suspeitos

O relato de eventos adversos suspeitos após a comercialização de um medicamento é muito importante. Ele

permite a avaliação contínua do risco/beneficio do medicamento. Os profissionais de saúde devem relatar

qualquer evento adverso suspeito.

Como os relatos de reações adversas pós-comercialização são voluntários e vem de uma população de

tamanho incerto, nem sempre é possível estimar de maneira confiável a frequência dessas reações ou

estabelecer uma relação causal com a exposição ao produto.

Reações adversas incluem reações de hipersensibilidade/anafiláticas, dor no local da injeção, vermelhidão no

local da injeção, tremores e febre.

Eventos Trombóticos Associados com o Tratamento de AEH

Eventos tromboembólicos, incluindo trombose da artéria basilar, microembolia pulmonar múltipla e

trombose, foram relatados após o tratamento de AEH com Berinert®

na dose recomendada.

Eventos Trombóticos Associados com o Uso Off-Label

Os eventos tromboembólicos relatados com o uso de Berinert®

em pacientes que receberam doses altas off-

label durante uma cirurgia cardíaca incluem trombose da artéria carótida, trombose cerebral, trombose da

veia cava inferior, trombose da veia cava superior, trombose da veia jugular interna e trombose venosa

periférica.

Reações de hipersensibilidade associadas com o tratamento com Berinert®

Reações de hipersensibilidade relatadas após o tratamento com Berinert®

incluem desconforto peitoral,

cianose, vertigem, dispneia, rubor, dor de cabeça, hipertensão/hipotenção, náusea, erupção cutânea, choque,

inchaço da face, síncope, taquicardia, urticária e chiado. Veja também seção 5. Advertências e precauções.

As seguintes reações adversas, identificadas conforme sua classe, foram atribuídas ao Berinert®

durante o

uso pós-comercialização:

 Distúrbios do Sistema Imune: Reações de hipersensibilidade/anafiláticas e choque

 Gerais: Dor com a injeção, vermelhidão no local de injeção, tremores e febre.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e

segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos

imprevisíveis ou desconhecidos. Neste caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações

em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou

para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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Não foram relatados casos de superdose.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.