Bula do Besilato de Anlodipino produzido pelo laboratorio Geolab Indústria Farmacêutica S/a
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
V.01_11/2014
BESILATO DE ANLODIPINO
Geolab Indústria Farmacêutica S/A
Comprimido
5mg e 10mg
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MODELO DE BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE
Esta bula é continuamente atualizada. Favor proceder a sua leitura antes de utilizar o medicamento.
besilato de anlodipino
Medicamento genérico Lei n° 9.787 de 1999
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:
Comprimido de 5mg ou 10mg: Embalagem contendo 30 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido contém:
besilato de anlodipino........................................................................................................................6,95mg*ou 13,90mg**
*equivalente a 5mg de anlodipino base.
**equivalente a 10mg de anlodipino base.
Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício e estearato de
magnésio.
O besilato de anlodipino é indicado como fármaco de primeira linha no tratamento da hipertensão, podendo ser
utilizado na maioria dos pacientes como agente único de controle da pressão sanguínea. Pacientes que não são
adequadamente controlados com um único agente anti-hipertensivo podem ser beneficiados com a adição de anlodipino,
que tem sido utilizado em combinação com diuréticos tiazídicos, alfabloqueadores, agentes betabloqueadores
adrenérgicos ou inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA).
O besilato de anlodipino é indicado no tratamento da isquemia miocárdica como fármaco de primeira linha, devido
tanto à obstrução fixa (angina estável) como ao vasoespasmo/vasoconstrição (angina de Prinzmetal ou angina variante)
da vasculatura coronária. O besilato de anlodipino pode ser utilizado em situações clínicas sugestivas, mas não
confirmadas, de possível componente vasoespástico/vasoconstritor. Pode ser utilizado isoladamente, como monoterapia,
ou em combinação com outros fármacos antianginosos em pacientes com angina refratária a nitratos e/ou doses
adequadas de betabloqueadores.
Uso em Pacientes com Doença Arterial Coronária1
Os efeitos do anlodipino na morbidade e mortalidade cardiovascular, a progressão de aterosclerose coronária e
aterosclerose carótida foram estudadas no estudo clínico Avaliação Prospectiva Randomizada dos Efeitos Vasculares de
besilato de anlodipino (PREVENT – Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial).
Este estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, acompanhou por 3 anos 825 pacientes com
doença arterial coronária (DAC) definida angiograficamente. A população incluiu pacientes com infarto prévio do
miocárdio (IM) (45%), angioplastia coronária percutânea transluminal (ACPT) na linha de base (42%) e história de
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angina (69%). A gravidade da DAC variou de 1 vaso doente (45%) a 3 ou mais vasos doentes (21%). Os pacientes com
hipertensão não controlada (pressão arterial diastólica [PAD] >95mmHg) foram excluídos do estudo. Um comitê de
avaliação de desfecho avaliou, de modo cego, os principais eventos cardiovasculares. Embora não tenha existido
nenhum efeito demonstrável da velocidade de progressão das lesões na artéria coronária, o anlodipino impediu a
progressão do espessamento da íntima-média da carótida. Foi observada uma redução significante (- 31%) em pacientes
tratados com anlodipino no desfecho combinado de morte cardiovascular, infarto do miocárdio, derrame, angioplastia
coronária percutânea transluminal (ACPT), revascularização cirúrgica do miocárdio, hospitalização para angina instável
e piora da insuficiência cardíaca congestiva. Uma redução significante (- 42%) nos procedimentos de revascularização
(ACPT e revascularização cirúrgica do miocárdio) também foi observada em pacientes tratados com anlodipino. Foi
observado um número de hospitalizações (- 33%) menor para angina instável em pacientes tratados quando comparado
ao grupo placebo.
Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca2
Estudos hemodinâmicos e estudos clínicos controlados baseados na resposta ao exercício em pacientes portadores de
insuficiência cardíaca classes NYHA II a IV, demonstraram que o anlodipino não levou a uma deterioração clínica
quando avaliada em relação à tolerância ao exercício, fração de ejeção ventricular esquerda e sintomatologia clínica.
Um estudo placebo controlado (PRAISE) para avaliar pacientes portadores de insuficiência cardíaca classes NYHA III
e IV recebendo digoxina, diuréticos e inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) demonstrou que o
anlodipino não leva a um aumento no risco da mortalidade ou mortalidade e morbidade combinadas em pacientes com
insuficiência cardíaca.
Em um estudo placebo-controlado com anlodipino, de acompanhamento de longo prazo (PRAISE-2), em pacientes com
insuficiência cardíaca classes NYHA III e IV, sem sintomas clínicos ou sinais sugestivos de doença isquêmica
preexistente, em doses estáveis de inibidores da ECA, digitálicos e diuréticos, o anlodipino não teve qualquer efeito na
mortalidade total ou cardiovascular. Nesta mesma população, o fármaco foi associado a um aumento de relatos de
edema pulmonar, apesar de não existir qualquer diferença significante na incidência de piora da insuficiência cardíaca
quando comparada ao placebo.
ReferênciaBibliográfica
1
Pitt B, Byington RP, Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini GB, Miller ME, Riley W. Effect of amlodipine on the
progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. 2000;102(13):1503-10.
2
Packer M, O’Connor CM, Ghali JK, Pressler ML, Carson PE, Belkin RN, Miller AB, Neuberg GW, Frid D,
Wertheimer JH, Cropp AB, DeMets DL. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart
failure. Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group. 1996;335(15):1107-14
Propriedades Farmacodinâmicas
O anlodipino é um inibidor do influxo do íon de cálcio (bloqueador do canal lento de cálcio ou antagonista do íon
cálcio) e inibe o influxo transmembrana do íon cálcio para o interior da musculatura lisa cardíaca e vascular.
O mecanismo da ação anti-hipertensiva deve-se ao efeito relaxante direto na musculatura vascular lisa. O mecanismo
preciso pelo qual o anlodipino alivia a angina não está completamente definido, mas reduz o grau de isquemia total
pelas duas seguintes ações:
- dilata as arteríolas periféricas e, desta maneira, reduz a resistência periférica total (pós-carga) contra o trabalho
cardíaco. Uma vez que a frequência cardíaca permanece estável, esta redução de carga diminui o consumo de energia
miocárdica e a necessidade de oxigênio.
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- o mecanismo de ação também envolve, provavelmente, a dilatação das artérias coronárias principais e arteríolas
coronárias, em regiões normais e isquêmicas. Esta dilatação aumenta a liberação de oxigênio no miocárdio em pacientes
com espasmo coronariano arterial (angina de Prinzmetal ou angina variante) e abranda a vasoconstrição coronariana
induzida pelo fumo.
Em pacientes com hipertensão, a dose única diária proporciona reduções clinicamente significantes na pressão
sanguínea durante o intervalo de 24 horas, tanto nas posições supina quanto do indivíduo em pé. Devido ao lento início
de ação, a hipotensão aguda não constitui uma característica da administração de anlodipino.
Em pacientes com angina, a administração de dose única diária de anlodipino aumenta o tempo total de exercício,
tempo de início da angina e tempo para atingir 1 mm de depressão no segmento ST, além de diminuir a frequência de
crises anginosas e o consumo de comprimidos de nitroglicerina.
Os estudos in vitro demonstraram que cerca de 97,5% do anlodipino circulante está ligado às proteínas plasmáticas.
O anlodipino não foi associado a qualquer efeito metabólico adverso ou alteração nos lípides plasmáticos, sendo
adequada para uso em pacientes com asma, diabetes e gota.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Após administração oral de doses terapêuticas, o anlodipino é bem absorvido com picos plasmáticos entre 6 e 12 horas
após a dose. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64 e 80%. O volume de distribuição é de
aproximadamente 21L/kg. A absorção não é alterada pela ingestão de alimentos.
Metabolismo/Eliminação
A meia-vida de eliminação terminal plasmática é de cerca de 35 a 50 horas, o que é consistente com a dose única diária.
Os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio (steady state) são obtidos após 7 a 8 dias de doses consecutivas. O
anlodipino é amplamente metabolizado no fígado em metabólitos inativos, com 10% do fármaco inalterado e 60% dos
metabólitos excretados na urina.
Uso em Pacientes Idosos
O tempo para alcançar o pico de concentração plasmática do anlodipino é similar para indivíduos jovens e idosos. Em
pacientes idosos, o clearance tende a estar diminuído, resultando em aumentos na área sob a curva (AUC) e na meia-
vida de eliminação plasmática. Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC), aumentos na área sob a
curva (AUC) e na meia-vida de eliminação ocorreram conforme o esperado para pacientes com a idade do grupo
estudado.
Dados de segurança Pré-Clínicos
Carcinogênese
Ratos e camundongos tratados com anlodipino na dieta por 2 anos, em concentrações calculadas para fornecer níveis de
dose diária de 0,5; 1,25 e 2,5mg/kg/dia, não demonstraram nenhuma evidência de carcinogenicidade.
A dose mais alta (similar no caso de camundongos, e o dobro* no caso ratos, à dose clínica máxima recomendada de
10mg na base de mg/m²) estava próxima à dose máxima tolerada por camundongos, mas não por ratos.
Mutagênese
Estudos de mutagenicidade não revelaram efeitos relacionados ao fármaco, mesmo em níveis de genes ou
cromossomos.
Distúrbios da Fertilidade
Não houve efeito na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas por 14 dias antes da
reprodução) em doses até 10mg/kg/dia (8 vezes* a dose máxima recomendada para humanos - 10mg – na base de
mg/m²).
*baseada em um paciente com peso de 50kg.
O besilato de anlodipino é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade às diidropiridinas*, ou a
qualquer componente da fórmula.
*o anlodipino é um bloqueador do canal de cálcio diidropiridino.
Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca
Em um estudo placebo-controlado de longo prazo com anlodipino (PRAISE-2) em pacientes com insuficiência cardíaca
de etiologia não isquêmica, classes III e IV da New York Heart Association (NYHA), o anlodipino foi associado a um
aumento de relatos de edema pulmonar, apesar de não existir nenhuma diferença significante na incidência de piora da
insuficiência cardíaca quando comparado com o placebo (vide item 3. Características Farmacológicas - Propriedades
Farmacodinâmicas).
Uso Durante a Gravidez e Lactação
A segurança do anlodipino na gravidez humana ou lactação não está estabelecida. O anlodipino não demonstrou
toxicidade em estudos reprodutivos em animais, a não ser atraso do parto e prolongamento do trabalho de parto em
ratos, em níveis de dose 50 vezes superiores à dose máxima recomendada em humanos. Desta maneira, o uso na
gravidez é recomendado apenas quando não existir alternativa mais segura e quando a doença por si só acarreta risco
maior para a mãe e para o feto. Não houve efeito sobre a fertilidade de ratos tratados com anlodipino (vide item 3.
Características Farmacológicas - Dados de Segurança Pré-Clínicos).
O besilato de anlodipino é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este
medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Uso em Pacientes na Insuficiência Hepática
Assim como com todos os antagonistas de cálcio, a meia-vida do anlodipino é prolongada em pacientes com
insuficiência hepática e as recomendações posológicas neste caso não estão estabelecidas. Portanto, o fármaco deve ser
administrado com cautela nestes pacientes.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e/ou Operar Máquinas
A experiência clínica com anlodipino indica que é improvável o comprometimento da habilidade de dirigir ou operar
máquinas.
A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Uso em idosos: as mesmas orientações dadas aos adultos jovens devem ser seguidas pelos pacientes idosos (vide item
3. Características Farmacológicas – Uso em Pacientes Idosos).
Uso em crianças: a segurança e eficácia do anlodipino não foram estabelecidas para pacientes pediátricos.
O anlodipino tem sido administrado com segurança com diuréticos tiazídicos, alfabloqueadores, betabloqueadores,
inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), nitratos de longa ação, nitroglicerina sublingual, anti-
inflamatórios não esteroides, antibióticos e hipoglicemiantes orais.
Dados in vitro de estudos com plasma humano indicam que o anlodipino não afeta a ligação às proteínas dos fármacos
testados (digoxina, fenitoína, varfarina ou indometacina).
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Sinvastatina: a coadministração de múltiplas doses de 10mg de anlodipino com 80mg de sinvastatina resultou em um
aumento de 77% na exposição à sinvastatina em comparação com a sinvastatina isolada. Limitar a dose de sinvastatina
em pacientes utilizando anlodipino 20mg diariamente.
Suco de grapefruit: a coadministração de 240mL de suco de grapefruit com uma dose oral única de anlodipino 10mg
em 20 voluntários sadios não teve efeito significativo na farmacocinética do anlodipino. O estudo não permitiu a
avaliação do efeito do polimorfismo genético no CYP3A4, a enzima primária responsável pelo metabolismo do
anlodipino; portanto a administração de anlodipino com grapefruit ou suco de grapefruit não é recomendada uma vez
que a biodisponibilidade pode ser aumentada em alguns pacientes resultando em maiores efeitos de redução da pressão
sanguínea.
Inibidores de CYP3A4: a coadministração de uma dose diária de 180mg de diltiazem com 5mg de anlodipino em
pacientes idosos hipertensos (69 a 87 anos de idade) resultou em um aumento de 57% na exposição sistêmica do
anlodipino. A coadministração de eritromicina a voluntários sadios (18 a 43 anos de idade) não mudou
significativamente a exposição sistêmica do anlodipino (22% de aumento na área sob a curva de concentração versus
tempo [AUC]). Embora a relevância clínica desses achados seja incerta, as variações farmacocinéticas podem ser mais
pronunciadas em pacientes idosos. Inibidores fortes da CYP3A4 (por ex. cetoconazol, itraconazol, ritonavir) podem
aumentar as concentrações plasmáticas do anlodipino por uma extensão superior ao diltiazem. O anlodipino deve ser
usado com cautela quando administrado com inibidores de CYP3A4.
claritromicina: a claritromicina é um inibidor de CYP3A4. Existe um risco maior de hipotensão em pacientes
recebendo claritromicina com anlodipino. Recomenda-se observação atenta de pacientes quando o anlodipino for
coadministrado com claritromicina.
Indutores de CYP3A4: não há dados disponíveis relacionados ao efeito dos indutores de CYP3A4 sobre o anlodipino.
O uso concomitante de indutores de CYP3A4 (por ex. rifampicina, Hypericum perforatum) pode diminuir as
concentrações plasmáticas de anlodipino. O anlodipino deve ser usado com cautela quando administrado com indutores
de CYP3A4.
Nos estudos listados a seguir, não há alterações significativas na farmacocinética tanto do anlodipino quanto da outra
droga do estudo, quando os mesmos são coadministrados.
Estudos Especiais: Efeito de Outros Agentes sobre o anlodipino
Cimetidina: a coadministração de anlodipino com cimetidina não alterou a farmacocinética do anlodipino.
Alumínio/magnésio (antiácido): a coadministração de um antiácido à base de alumínio/magnésio com uma dose única
de anlodipino não teve efeito significante na farmacocinética do anlodipino.
Sildenafila: uma dose única de 100mg de sildenafila em indivíduos com hipertensão não produziu efeito nos
parâmetros farmacocinéticos do anlodipino. Quando o anlodipino e a sildenafila foram usados em combinação, cada
agente, independentemente, exerceu seu efeito próprio na diminuição da pressão sanguínea.
Estudos especiais: efeito do anlodipino sobre outros agentes
Atorvastatina: a coadministração de doses múltiplas de 10mg de anlodipino e 80mg de atorvastatina não resultou em
qualquer mudança significante nos parâmetros farmacocinéticos no estado de equilíbrio (steady state) da atorvastatina.
Digoxina: a coadministração de anlodipino e digoxina não alterou os níveis séricos ou o clearance renal de digoxina
nos voluntários sadios.
Etanol (Álcool): dose única e doses múltiplas de 10mg de anlodipino não tiveram efeito significante na farmacocinética
do etanol.
Varfarina: a coadministração de anlodipino e varfarina não alterou o tempo de resposta de protrombina da varfarina.
Ciclosporina: nenhum estudo de interação medicamentosa foi conduzido com a ciclosporina e o anlodipino em
voluntários saudáveis ou outras populações com exceção dos pacientes com transplante renal. Vários estudos com os
pacientes com transplante renal relataram que a coadministração de anlodipino com ciclosporina afeta as concentrações
mínimas de ciclosporina desde nenhuma alteração até um aumento médio de 40%. Deve-se considerar o monitoramento
dos níveis de ciclosporina em pacientes com transplante renal que recebem anlodipino.
Tacrolimo: existe um risco de aumento nos níveis detacrolimo no sangue quando coadministrado com anlodipino. A
fim de evitar a toxicidade do tacrolimo, a administração do anlodipino em um paciente tratado com tacrolimo exige
monitoramento dos níveis de tacrolimo no sangue e ajuste da dose do tacrolimo, quando apropriado.
Interações medicamento/Testes laboratoriais: desconhecidas.
O besilato de anlodipino deve ser mantido em temperatura ambiente (15ºC a 30°C) e protegido da umidade.
Pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas:
O besilato de anlodipino apresenta- se na forma de comprimido circular plano com vinco e coloração branca.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
O besilato de anlodipino deve ser ingerido com quantidade de líquido suficiente para deglutição, com ou sem
alimentos.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Posologia
Cada comprimido do besilato de anlodipino 6,95mg contém besilato de anlodipino equivalente a 5mg de anlodipino .
Cada comprimido do besilato de anlodipino 13,90mg contém besilato de anlodipino equivalente a 10mg de anlodipino.
No tratamento da hipertensão e da angina, a dose inicial usual do besilato de anlodipino é de 5mg 1 vez ao dia,
podendo ser aumentada para uma dose máxima de 10mg, dependendo da resposta individual do paciente.
Não é necessário ajuste de dose do besilato de anlodipino na administração concomitante com diuréticos tiazídicos,
betabloqueadores e inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA).
Uso em Pacientes Idosos
O besilato de anlodipino utilizado em doses semelhantes em idosos e jovens é igualmente bem tolerado. Desta
maneira, são recomendados os regimes posológicos habituais.
Uso em Crianças
A eficácia e segurança do besilato de anlodipino em crianças não foram estabelecidas.
Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática
Vide item 5. Advertências e Precauções.
Uso em Pacientes com Insuficiência Renal
O besilato de anlodipino pode ser empregado nas doses habituais em pacientes com insuficiência renal. Alterações nas
concentrações plasmáticas do anlodipino não estão relacionadas ao grau de insuficiência renal. O anlodipino não é
dialisável.
Dose Omitida
Caso o paciente esqueça de administrar o besilato de anlodipino no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que
lembrar.
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Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a
próxima. Neste caso, o paciente não deve tomar a dose duplicada para compensar doses esquecidas.
O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
O besilato de anlodipino é bem tolerado. Em estudos clínicos placebo controlado envolvendo pacientes com
hipertensão ou angina, os efeitos colaterais mais comumente observados foram:
Classificação por Sistema Orgânico
(MedDRA)
Efeitos Indesejáveis
Sistema Nervoso dores de cabeça, tontura, sonolência
Cardíaco palpitações
Vascular rubor
Gastrintestinal dor abdominal, náuseas
Geral edema, fadiga
Nestes estudos clínicos não foram observados quaisquer tipos de anormalidades clinicamente significantes nos exames
laboratoriais relacionados ao anlodipino.
Os efeitos colaterais menos comumente observados com difusão do uso no mercado incluem:
Classificação por Sistema Orgânico (MedDRA) Efeitos Indesejáveis
Sanguíneo e Sistema Linfático leucopenia, trombocitopenia
Metabolismo e Nutrição hiperglicemia
Psiquiátrico insônia e humor alterado
Sistema Nervoso
hipertonia, hipoestesia/parestesia, neuropatia periférica,
síncope, disgeusia, tremor, transtorno extrapiramidal
Olhos deficiência visual
Ouvido e Labirinto tinido
Vascular hipotensão, vasculite
Respiratório, Torácico e Mediastinal tosse, dispneia e rinite
Gastrintestinal
Mudança da função intestinal, boca seca, dispepsia
(incluindo gastrite), hiperplasia gengival, pancreatite,
vômito
Pele e Tecido Subcutâneo
alopecia, hiperidrose, púrpura, alteração da cor da pele,
urticária
Musculoesquelético e Tecido Conjuntivo artralgia, dor nas costas, espasmos musculares, mialgia
Renal e Urinário polaciúria, distúrbios miccionais, noctúria
Sistema Reprodutivo e Mamas ginecomastia, disfunção erétil
Geral astenia, mal estar, dor
Investigações aumento/redução de peso
Os eventos raramente relatados foram as reações alérgicas, incluindo prurido, rash, angioedema e eritema multiforme.
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Foram raramente relatados casos de hepatite, icterícia e elevações da enzima hepática (a maioria compatível com
colestase). Alguns casos graves requerendo hospitalização foram relatados em associação ao uso do anlodipino. Em
muitos casos, a relação de causalidade é incerta.
Assim como com outros bloqueadores do canal de cálcio, os seguintes eventos adversos foram raramente relatados e
não podem ser distinguidos da história natural da doença de base: infarto do miocárdio, arritmia (incluindo bradicardia,
taquicardia ventricular e fibrilação atrial) e dor torácica.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,
disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.