Bula do Bicalutamida para o Profissional

BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009

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bicalutamida

Accord Farmacêutica Ltda

Comprimido revestido

50 mg

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bicalutamida 50 mg

Medicamento Genérico – Lei nº. 9.787, de 1999

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Bicalutamida 50mg

APRESENTAÇÃO

Comprimidos revestidos de 50 mg em embalagens com 28 comprimidos.

VIA ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém 50 mg de bicalutamida. Excipientes: lactose monohidratada, amidoglicolato de sódio,

hipromelose, estearato de magnésio, povidona, dióxido de titânio, polietilenoglicol.

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Câncer de próstata metastático

- Tratamento de câncer de próstata avançado em combinação com análogos do LHRH ou castração cirúrgica (orquiectomia).

- Tratamento de câncer de próstata metastático em pacientes para os quais a castração cirúrgica (orquiectomia) ou medicamentosa

não está indicada ou não é aceitável.

Câncer de próstata não-metastático

- Tratamento de câncer de próstata não metastático localmente avançado em pacientes para os quais o tratamento hormonal

imediato é indicado.

A eficácia de bicalutamida 150 mg ao dia como tratamento para pacientes com câncer de próstata localizado ou localmente

avançado (T1 - T4, com ou sem comprometimento linfonodal, M0) foi avaliada em uma análise combinada de três estudos

controlados com placebo em 8113 pacientes, onde o fármaco foi administrado como terapia hormonal imediata ou como adjuvante

à terapia de intenção curativa. Na análise global, o tratamento com bicalutamida 150 mg ao dia foi associado à diminuição

significativa do risco de progressão de doença e desenvolvimento de metástases ósseas, mas não foi observada diferença na

sobrevida. Em adição a esta primeira análise, foram realizadas análises de subgrupo. Em termos de sobrevida livre de progressão,

houve um benefício significativo para pacientes com doença localmente avançada, entretanto, não foram vistos benefícios

significativos para pacientes com doença localizada. Em termos de sobrevida para pacientes com doença localizada que receberam

a dose de 150 mg de bicalutamida imediatamente (observação vigilante), houve uma tendência de diminuição da sobrevida,

comparado com pacientes com placebo. Para os pacientes com doença localmente avançada, houve uma tendência de melhora da

sobrevida com bicalutamida 150 mg ao dia, comparado com placebo. Observou-se uma melhora da sobrevida em pacientes com

doença localmente avançada que receberam bicalutamida 150 mg ao dia como terapia adjuvante à radioterapia. Não houve

diferença significativa de sobrevida no grupo de pacientes que receberam a dose de 150 mg de bicalutamida adjuvante à

prostatectomia radical como terapia primária¹,

²,

³.

Em um programa separado, a eficácia de 150 mg ao dia de bicalutamida para o tratamento de pacientes com câncer de próstata

localmente avançado não-metastático, para os quais terapia hormonal imediata é indicada, foi demonstrada em uma análise

combinada de dois estudos, os quais envolveram 480 pacientes portadores de câncer de próstata não-metastático (M0) e não

tratados previamente. Este estudo mostrou que não houve diferença estatisticamente significativa na sobrevida [RR = 1,05 (IC

0,81 a 1,36) p=0,699] ou no tempo para progressão de doença [RR =1,20 (IC 0,96 a 1,51) p=0,107], quando a taxa de mortalidade

era de 56%, comparando-se 150 mg ao dia de bicalutamida e castração. Houve uma tendência a favor de 150 mg ao dia de

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bicalutamida, comparado à castração, em termos de qualidade de vida, com benefícios estatisticamente significativos para

interesse sexual (p=0,029) e atividade física (p=0,046) em pacientes avaliáveis4.

A eficácia de 150 mg ao dia de bicalutamida para o tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático foi demonstrado

em uma análise combinada de dois estudos com 805 pacientes com doença metastática (M1) e sem tratamento anterior. A

dosagem de 150 mg ao dia de bicalutamida demonstrou ser inferior à castração em termos de sobrevida (RR = 1,30, p=0,0246),

quando a taxa de mortalidade era de 43%, embora a diferença numérica no tempo estimado para óbito tenha sido de apenas 42

dias (6 semanas). Houve tendência geral a favor de bicalutamida na dose diária de 150 mg em relação à qualidade de vida, com

vantagens estatisticamente significativas para o interesse sexual (p=0,041) e a capacidade física (p=0,032) em pacientes

avaliáveis. A análise da resposta subjetiva mostrou vantagem significativa a favor de 150 mg ao dia de bicalutamida,

demonstrando melhor controle dos sintomas que a castração (p=0,046)5

.

Os resultados da análise combinada dos dois outros estudos comparando bicalutamida em monoterapia com o bloqueio

androgênico combinado (contendo aproximadamente 93% e 50% de pacientes M1) mostrou tendência de vantagem para 150 mg

ao dia de bicalutamida, em relação à sobrevida [HR 0,858 (IC 0,61 a 1,20), p=0,37].

Propriedades Farmacodinâmicas

A bicalutamida é um antiandrogênio não-esteroidal, destituído de qualquer outra atividade endócrina. Ela se liga aos receptores

androgênicos sem ativar a expressão gênica e, assim, inibe o estímulo androgênico. A regressão dos tumores prostáticos resulta

dessa inibição. Clinicamente, a descontinuação de bicalutamida pode resultar na síndrome de retirada do antiandrógeno em alguns

pacientes.

A bicalutamida é um racemato, sendo que sua atividade antiandrogênica é quase que exclusivamente atribuída ao enantiômero-R.

Propriedades Farmacocinéticas

A bicalutamida é bem absorvida após administração oral. Não há evidência de efeito clinicamente relevante dos alimentos sobre

sua biodisponibilidade.

O enantiômero-S de bicalutamida é rapidamente depurado em relação ao enantiômero-R, sendo que a meia-vida de eliminação

plasmática deste último é de aproximadamente uma semana. Com a administração diária de bicalutamida, o enantiômero-R se

acumula cerca de 10 vezes no plasma, como conseqüência de sua longa meia-vida.

Concentrações plasmáticas de equilíbrio de aproximadamente 9 mcg/mL do enantiômero-R são observadas durante

administrações diárias de bicalutamida 50 mg. No estado de equilíbrio, o enantiômero-R predominantemente ativo representa

99% dos enantiômeros totais circulantes. A farmacocinética do enantiômero-R não é afetada pela idade, por comprometimento

renal ou comprometimento hepático leve a moderado. Existem evidências de que em indivíduos com comprometimento hepático

grave o enantiômero-R é eliminado mais lentamente do plasma.

Bicalutamida possui alta taxa de ligação às proteínas (racemato 96% e R-bicalutamida > 99,6%) e é extensivamente

metabolizado (oxidação e glicuronidação). Seus metabólitos são eliminados pelos rins e bile em proporções aproximadamente

iguais.

Em um estudo clínico, a concentração mediana de R-bicalutamida no sêmen de homens tratados com bicalutamida 150 mg ao dia

foi de 4,9 µg/mL. A quantidade de bicalutamida potencialmente transferida às parceiras durante o coito é menor e equivale a

aproximadamente 0,3 µg /kg. Isto está abaixo do requerido para indução de alterações na prole de animais de laboratório.

Dentro de quatro semanas após o início do tratamento com bicalutamida monoterapia, ocorre um aumento nos níveis do

hormônio luteinizante e de testosterona, combinado com uma queda nos níveis de antígeno prostático específico (PSA),

consistentes com o bloqueio dos receptores de andrógenos. No entanto, a queda máxima dos níveis de PSA não deve ocorrer antes

de três meses após o início da terapia.

Dados de segurança pré-clínica

A bicalutamida é um antiandrogênio potente e uma indutora da enzima oxidase de função mista em animais. Alterações nos

órgãos-alvo, incluindo indução de tumores em animais, estão relacionadas com essas atividades. A indução enzimática não foi

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observada em humanos. Nenhum desses resultados dos estudos pré-clínicos é considerado relevante para o tratamento de

pacientes com câncer da próstata.

Bicalutamida é contraindicado em caso de hipersensibilidade a qualquer um de seus componentes.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres e crianças.

Categoria de risco na gravidez: X.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

A bicalutamida é extensamente metabolizada pelo fígado. Os dados sugerem que a sua eliminação pode ser mais lenta em

indivíduos com comprometimento hepático grave e o que pode levar a um aumento do acúmulo de bicalutamida. Portanto, deve

ser usado com cautela em pacientes com comprometimento hepático moderado ou grave.

Controles periódicos de função hepática devem ser considerados face à possibilidade de alterações.

Alterações hepáticas graves e insuficiência hepática foram raramente observadas com bicalutamida e casos fatais foram

reportados. Se as alterações forem graves, a terapia deve ser descontinuada.

Foi observada uma redução na tolerância à glicose em homens recebendo agonistas LHRH. Essa redução pode manifestar-se

como diabetes ou perda do controle glicêmico em pacientes com diabetes preexistente. Assim, a glicose sanguínea de pacientes

que recebem bicalutamida em combinação com agonistas LHRH deve ser monitorada.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: foi relatada sonolência durante o tratamento com

bicalutamida e os pacientes que apresentam esses sintomas devem ter cuidado ao dirigir automóveis ou operar máquinas.

Este medicamento contém lactose (61,00 mg/comprimido), portanto, deve ser usado com cautela em pacientes com intolerância

Não há evidência de interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas entre bicalutamida e análogos do LHRH.

Estudos in vitro demonstraram que o R-bicalutamida é um inibidor da CYP3A4, com menor efeito inibitório sobre a atividade de

CYP2C9, 2C19 e 2D6.

Embora estudos in vitro tenham sugerido um potencial de bicalutamida para inibição da CYP3A4, os estudos clínicos mostraram

que a magnitude de qualquer inibição ser clinicamente significante é improvável.

Estudos in vitro demonstraram que bicalutamida pode deslocar o anticoagulante cumarínico varfarina do seu sítio de ligação

proteico. Recomenda-se, portanto, que ao se iniciar o tratamento com bicalutamida em pacientes que estejam recebendo

anticoagulantes cumarínicos, o tempo de protrombina seja monitorado cuidadosamente.

Bicalutamida deve ser conservado em temperatura ambiente (15ºC a 30°C).

Bicalutamida tem validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

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Bicalutamida é apresentado na forma de comprimido revestido, circular, biconvexo, branco a quase branco, gravado "B 50" em

um dos lados e plano do outro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

 Câncer de próstata metastático

- Tratamento de câncer avançado da próstata em combinação com análogos do LHRH ou castração cirúrgica (orquiectomia):

Adultos (inclusive idosos): 1 comprimido de 50 mg uma vez ao dia. O tratamento deve ser iniciado ao mesmo tempo que o

tratamento com um análogo do LHRH ou castração cirúrgica.

- Tratamento de câncer de próstata metastático em pacientes para os quais a castração cirúrgica (orquiectomia) ou medicamentosa

não está indicada ou não é aceitável:

Adultos (inclusive idosos): 3 comprimidos de 50 mg uma vez ao dia.

 Câncer de próstata não-metastático

VIA ORAL

Crianças: Bicalutamida é contraindicado para crianças.

Comprometimento renal: Não é necessário ajuste de dose de bicalutamida para pacientes com comprometimento renal.

Comprometimento hepático: Não é necessário ajuste de dose de bicalutamida para pacientes com comprometimento hepático

leve. Pode ocorrer acúmulo em pacientes com comprometimento hepático moderado a grave (ver item ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES).

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

A menos que especificado, as seguintes categorias de frequência foram baseadas na incidência de evento adverso tanto no braço

de 150 mg do estudo combinado de Câncer de Próstata Precoce (bicalutamida em monoterapia), quanto no braço do estudo com

bicalutamida 50 mg mais análogo LHRH no principal estudo em combinação com LHRH.

Frequência Sistemas Bicalutamida na dose

de 150mg

(monoterapia)

Bicalutamida 50mg (+

análogo LHRH)

Muito comum

(≥10%)

Distúrbios sanguíneos e

linfáticos -

Anemia

Distúrbios no sistema

nervoso -

Tontura

Distúrbios vasculares - Ondas de calor

Distúrbios gastrointestinais - Dor abdominal,

constipação e náusea

Distúrbios na pele e tecidos

subcutâneos

Erupção cutânea -

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Distúrbios renais e urinários - Hematuria

reprodutivo e mamas

Ginecomastia e dores

nas mamasa

Ginecomastia e dores nas

mamasb

Distúrbios gerais e no local

de administração

Astenia Astenia e edema

Comum

(≥1% e < 10%)

linfáticos

Anemia -

Distúrbios no metabolismo

e nutrição

Diminuição do apetite Diminuição do apetite

Distúrbios psiquiátricos Diminuição da libido e

depressão

Diminuição da libido e

nervoso

Tontura e sonolência Sonolência

cardíaco

-

Infarto do miocárdio

(casos fatais foram

reportados)g

, falência

cardíacag

Distúrbios vasculares Ondas de calor -

Distúrbios gastrointestinais Dor abdominal,

constipação, dispepsia,

flatulência e náusea

Dispepsia, flatulência e

diarréia

Distúrbios hepatobiliares Hepatotoxicidade,

icterícia e

hipertransaminasemiac

Hepatotoxicidade,

Distúrbios na pele e tecido

subcutâneo

Alopecia, hirsuitismo/

crescimento de cabelo,

pele secad

, prurido

Alopecia, hirsuitismo,

crescimento de cabelo/

erupção cutânea, pele

seca, prurido

Distúrbios renais e urinários Hematuria -

Distúrbios do sistema

Disfunção erétil Disfunção erétil

Dor no peito e edema Dor no peito

Investigação Aumento de peso Aumento de peso

Incomum

(≥0,1% e 1%)

Distúrbios no sistema imune Hipersensibilidade,

angioedema e urticária

Hipersensibilidade,

Distúrbios respiratórios,

torácicos e no mediastino

Doença Pulmonar

Intersticiale

. Casos

fatais foram reportados

. Casos fatais

foram reportados.

Rara

(≥0,01% e 0,1%)

Transtornos hepatobiliares Insuficiência hepáticaf

.

Casos fatais foram

reportados.

Insuficiência hepáticaf

Distúrbios gastrointestinais - Vômito

Distúrbios de pele e tecido

Reação de

fotosensibilidade

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a.

A maioria dos pacientes que recebem bicalutamida na dosagem de 150 mg ao dia como monoterapia apresentam ginecomastia

e/ou dor nas mamas. Nos estudos, esses sintomas foram considerados graves em até 5% dos pacientes. A ginecomastia pode não

ser resolvida espontaneamente após a interrupção da terapia, particularmente após tratamento prolongado.

b.

Pode ser reduzida com castração concomitante.

c.

As alterações hepáticas são raramente severas e foram frequentemente passageiras, podendo ser solucionadas ou melhoradas

com manutenção da terapia ou descontinuação do tratamento.

d.

Devido à padronização de termos usada no estudo de Câncer de Próstata Precoce (EPC), o evento adverso “pele seca” foi

denominado como “erupção”. Assim, deve-se assumir a freqüência para 150mg como sendo a mesma de 50mg.

e.

Registrado como uma reação adversa após a revisão de dados de farmacovigilância. A frequência foi determinada pela

incidência de eventos adversos reportados de pneumonia intersticial na fase randomizada do tratamento com 150mg de estudos

EPC.

f.

incidência de eventos de insuficiência hepática em pacientes tratados com bicalutamida 150mg no braço aberto de estudos EPC.

g

Observados em um estudo fármaco-epidemiológico de agonistas LHRH e antiandrógenos usados no tratamento do câncer de

próstata. O risco parece ser maior quando bicalutamida 50 mg foi utilizado em combinação com agonistas do LHRH, mas

nenhum aumento no risco foi evidente quando bicalutamida na dose de 150mg foi utilizado como monoterapia para o tratamento

de câncer de próstata.

Além disso, as reações adversas descritas a seguir foram relatadas nos estudos clínicos (como possíveis reações adversas à droga,

na opinião dos médicos investigadores, com frequência maior ou igual a 1%) durante o tratamento com 50 mg ao dia de

bicalutamida, associado ao análogo do LHRH. Nenhuma relação causal entre essas reações e o tratamento foi estabelecida, e

algumas das experiências relatadas são aquelas que comumente ocorrem em pacientes idosos.

Sistema gastrointestinal: boca seca.

Sistema Nervoso Central: insônia.

Sistema respiratório: dispnéia.

Aparelho urogenital: noctúria.

Pele e anexos: sudorese.

Metabolismo e Nutrição: diabetes mellitus, hiperglicemia, e perda de peso.

Gerais: cefaléia, dor, dor pélvica e calafrios.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.