Bula do Bipogine para o Profissional

Modelo de bula - Profissional

Bipogine 25mg, 50mg e 100mg

Bipogine

lamotrigina

Comprimidos

25 mg, 50 mg & 100 mg

LEIA ESTA BULA ATENTAMENTE ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO.

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES

Comprimidos de 25 mg, 50 mg e 100 mg – embalagens com 30 comprimidos

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO (ACIMA DE 12 ANOS)

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de Bipogine 25 mg contém:

lamotrigina ................................................................................... 25 mg

Excipientes .................................................................q.s.p. 1 comprimido

Excipientes: celulose microcristalina, lactose, amidoglicolato de sódio, povidona, óxido férrico (amarelo),

estearato de magnésio, talco, dióxido de silício.

Cada comprimido de Bipogine 50 mg contém:

lamotrigina ...................................................................................50 mg

Cada comprimido de Bipogine 100 mg contém:

lamotrigina ..................................................................................100 mg

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Bipogine é uma droga antiepilética indicada como adjuvante ou em monoterapia para o tratamento de crises

convulsivas parciais e crises generalizadas, incluindo crises tônico-clônicas.

Após o controle epiléptico ter sido alcançado durante terapia combinada, drogas antiepiléticas (DAEs)

concomitantes geralmente podem ser retiradas, substituindo-as pela monoterapia com Bipogine.

Três estudos com nível de evidência A avaliaram a eficácia e tolerabilidade da lamotrigina em pacientes

diagnosticados com epilepsia generalizada e parcial. O primeiro destes estudos avaliou 260 pacientes que foram

randomizados para receber lamotrigina ou carbamazepina. O resultado obtido para epilepsia parcial, considerando

pacientes livres de crises convulsivas no período de 24 semanas após a titulação do tratamento, foi de 48% dos

pacientes tratados com lamotrigina e 51% daqueles tratados com carbamazepina. No grupo com epilepsia

generalizada os resultados foram respectivamente, 78% e 76% [1]. O segundo destes estudos utilizou desenho

semelhante, porém, entre pacientes idosos e, à semelhança do estudo anterior, não reportou diferenças de eficácia

significativas entre lamotrigina e carbamazepina [2]. O terceiro estudo comparativo entre lamotrigina e fenitoína

com desenho semelhante aos anteriores também não demonstrou diferença significativa entre os grupos com

relação ao controle das crises, com 43% dos pacientes no grupo lamotrigina e 36% no grupo fenitoína

permanecendo livres de crises nas 24 semanas de acompanhamento [3].

[1] BRODIE, MJ. et al. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy.

UK Lamotrigine/Carbamazepine Monotherapy Trial Group. Lancet, 345(8948): 476-479, 1995.

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[2] BRODIE, MJ. et al. Multicentre, double-blind, randomised comparison between lamotrigine and

carbamazepine in elderly patients with newly diagnosed epilepsy. The UK Lamotrigine Elderly Study Group,

37(1):81-7, 1999.

[3] STEINER TJ. et al. Lamotrigine monotherapy in newly diagnosed untreated epilepsy: a double-blind

comparison with phenytoin. Epilepsia, 40(5):601-7, 1999.

Propriedades Farmacodinâmicas

Modo de ação: os resultados de estudos farmacológicos sugerem que a lamotrigina age nos canais de sódio

sensíveis à diferença de potencial (ddp), estabilizando as membranas neuronais e inibindo a liberação de

neurotransmissores, principalmente de glutamato, um aminoácido excitatório que desempenha papel-chave no

desencadeamento de crises epiléticas.

Farmacodinâmica: em testes destinados a avaliar os efeitos de drogas sobre o sistema nervoso central, usando-se

doses de 240 mg de lamotrigina administradas a voluntários adultos sadios, os resultados não diferiram daqueles

obtidos com o placebo, ao passo que 1.000 mg de fenitoína e 10 mg de diazepam comprometeram

significativamente a boa coordenação motora visual e os movimentos oculares, aumentaram a instabilidade

corporal e produziram efeitos sedativos subjetivos.

Em outro estudo, doses orais únicas de 600 mg de carbamazepina comprometeram significativamente a boa

coordenação motora visual e os movimentos oculares, ao mesmo tempo em que aumentaram a instabilidade

corporal e a frequência cardíaca, enquanto os resultados com a lamotrigina, em doses de 150 mg e 300 mg, não

diferiram daqueles com o placebo.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção: a lamotrigina é rapidamente e completamente absorvida pelo intestino, sem metabolismo significativo

de primeira passagem. O pico de concentração plasmática ocorre aproximadamente 2,5 horas após a administração

oral da droga. O tempo necessário para que se atinja a concentração máxima é discretamente retardado após

alimentação, porém, a extensão da absorção não é afetada. O perfil farmacocinético é linear até 450 mg, a mais

alta dose única testada. Há variação considerável das concentrações máximas no estado de equilíbrio entre

indivíduos, mas, em um mesmo indivíduo, esta concentração raramente varia.

Distribuição: a lamotrigina apresenta ligação de 55% às proteínas plasmáticas e é muito improvável que seu

deslocamento das proteínas resulte em toxicidade. Seu volume de distribuição é de 0,92 a 1,22 l/kg.

Metabolismo: UDP-glicuronil transferases têm sido identificadas como as enzimas responsáveis pelo

metabolismo da lamotrigina.

A lamotrigina induz discretamente seu próprio metabolismo, dependendo da dose. Entretanto, não existem

evidências de que a lamotrigina afete a farmacocinética de outras drogas antiepiléticas e os dados sugerem que são

pouco prováveis as interações entre a lamotrigina e as drogas metabolizadas pelas enzimas do citocromo P450.

Eliminação: o clearance (depuração) médio em adultos saudáveis, no estado de equilíbrio, é de 39 ±14 mL/min.

O clearance da lamotrigina é primariamente metabólico, com eliminação subsequente na urina do material

conjugado com glicuronídeo. Menos de 10% da lamotrigina são excretados pela urina na forma inalterada. Apenas

2% de substâncias relacionadas à droga são excretados nas fezes. O clearance e a meia-vida são independentes da

dose. A meia-vida de eliminação média em adultos saudáveis é de 24 a 35 horas. Em um estudo com indivíduos

afetados pela Síndrome de Gilbert, o clearance médio aparente foi reduzido em 32% quando comparado com os

controles normais. Porém, os valores estão dentro da faixa da população em geral.

A meia-vida da lamotrigina é significativamente afetada por medicação concomitante. A meia-vida média é

reduzida para aproximadamente 14 horas quando a lamotrigina é administrada com drogas indutoras de

glicuronidação, tais como carbamazepina e fenitoína, e é aumentada para uma média de aproximadamente 70

horas quando coadministrada com valproato (ver as seções Posologia e Modo de Usar e Interações

Medicamentosas).

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Populações de Pacientes Especiais

Crianças: o clearance ajustado ao peso corporal é maior em crianças do que em adultos, com valores mais altos

em crianças abaixo de 5 anos. A meia-vida da lamotrigina é, geralmente, menor em crianças do que em adultos,

com um valor médio de aproximadamente 7 horas, quando administrada juntamente com drogas indutoras

enzimáticas, tais como carbamazepina e fenitoína. A meia-vida da lamotrigina é aumentada para um valor médio

de 45 a 50 horas quando coadministrada com valproato (ver Posologia e Modo de Usar).

Idosos: resultados da análise farmacocinética de uma população, incluindo pacientes jovens e idosos com

epilepsia envolvidos nos mesmos testes, indicaram que o clearance da lamotrigina não se altera de modo

clinicamente relevante. Após a administração de doses únicas isoladas, o clearance aparente decresceu em 12%, de

35 mL/min em pacientes com 20 anos para 31 mL/min em pacientes com 70 anos. O decréscimo após 48 semanas

de tratamento foi de 10%, de 41 para 37 mL/min entre grupos jovens e idosos. Adicionalmente, a farmacocinética

da lamotrigina foi estudada em 12 indivíduos idosos saudáveis, após dose única de 150 mg. O clearance médio

nestes idosos (0,39 mL/min/kg) encontrou-se dentro da faixa dos valores médios de clearance (0,31 a 0,65

mL/min/kg) obtidos em nove estudos com adultos não idosos depois de dose única de 30 a 450 mg.

Pacientes com insuficiência renal: em estudo com 12 voluntários com insuficiência renal crônica e outros seis

indivíduos passando por hemodiálise em que cada um fez uso de dose única de lamotrigina de 100 mg, a média do

CL/F foi de 0,42 mL/min/kg (insuficiência renal crônica), 0,33 mL/min/kg (entre as sessões de hemodiálise), e

1,57 mL/min/kg (durante a hemodiálise) comparada a 0,58 mL/min/kg em voluntários sadios. A média de meia-

vida plasmática foi de 42,9 h (insuficiência renal crônica), 57,4 h (entre as sessões de hemodiálise) e 13 h (durante

a hemodiálise), comparada a 26,2 h em voluntários sadios. Considerando a média, aproximadamente 20% (entre

5,6% e 35,1%) da quantidade de lamotrigina presente no corpo foram eliminados durante quatro horas de

hemodiálise. Para esta população, doses iniciais de lamotrigina devem ser baseadas em pacientes em uso de drogas

antiepiléticas. Doses reduzidas de manutenção podem ser efetivas para pacientes com significativa falha da função

renal.

Pacientes com insuficiência hepática: um estudo farmacocinético com dose única envolveu 24 pacientes com

diferentes graus de insuficiência hepática e 12 indivíduos saudáveis como controle. O clearance mediano aparente

da lamotrigina foi 0,31; 0,24 ou 0,10 mL/min/kg em pacientes com insuficiência hepática de grau A, B ou C

(Classificação Child-Pugh), respectivamente, comparado a 0,34 mL/min/kg nos indivíduos-controle saudáveis. As

doses iniciais, de escalonamento e manutenção geralmente devem ser reduzidas em 50% em pacientes com

insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) e 75% na insuficiência hepática grave (Child-Pugh C). O

escalonamento e a manutenção da dose devem ser ajustados de acordo com a resposta clínica do paciente.

Bipogine é contraindicado em indivíduos com conhecida hipersensibilidade à lamotrigina ou a qualquer outro

componente da formulação.

Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos.

Exantema

Existem relatos de reações adversas dermatológicas que geralmente têm ocorrido nas primeiras oito semanas após

o início do tratamento com a lamotrigina. A maioria dos exantemas (rash) é leve e autolimitada, entretanto,

exantemas de pele graves, que requerem hospitalização e descontinuação de lamotrigina, foram relatados. Esses

casos são potencialmente ameaçadores à vida e incluem a Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e a necrólise

epidérmica tóxica (NET, Síndrome de Lyell) (ver Reações Adversas).

Nos adultos participantes dos estudos, utilizando as doses recomendadas, a incidência de exantema de pele grave

foi de aproximadamente 1:500 em pacientes epilépticos. Aproximadamente metade desses casos foi relatada como

SJS (1:1000).

O risco de exantema grave em crianças é maior do que nos adultos.

Dados disponíveis sugerem que a incidência de exantemas associados à hospitalização de crianças é de 1:300 a

1:100.

Em crianças, a presença inicial de exantema pode ser confundida com uma infecção. Os médicos devem

considerar a possibilidade de reação medicamentosa em crianças que desenvolvem sintomas de exantema e febre

durante as primeiras oito semanas de tratamento com lamotrigina.

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Além disso, o risco global de aparecimento de exantema pode estar fortemente associado a:

− Altas doses iniciais de lamotrigina;

− Doses que excedam o escalonamento de doses recomendado;

− Uso concomitante de valproato (ver Posologia e Modo de Usar).

Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com história de alergia ou rash cutâneo a outras drogas antiepiléticas, já

que a frequência de rash não grave após tratamento com lamotrigina foi aproximadamente três vezes maior nestes

pacientes do que nos que não apresentavam história de alergia e/ou rash.

Todos os pacientes (adultos e crianças) que desenvolverem exantema devem ser rapidamente avaliados e o uso da

lamotrigina, descontinuado, a menos que o exantema se mostre claramente não relacionado à droga. É

recomendado que Bipogine não seja reiniciado em pacientes que tiveram a terapia suspensa por ter apresentado

exantema no tratamento anterior com Bipogine, a menos que o benefício se sobreponha ao risco.

Exantema também tem sido relatado como parte de uma síndrome de hipersensibilidade associada a um padrão

variável de sintomas sistêmicos – incluindo febre, linfadenopatia, edema facial, anormalidades hematológicas e

hepáticas e meningite asséptica (ver Reações Adversas). A síndrome exibe um largo espectro de gravidade clínica

e pode, raramente, levar à coagulação intravascular disseminada (CID) e à insuficiência de múltiplos órgãos. É

importante notar que manifestações de hipersensibilidade precoce (por exemplo: febre, linfadenopatia) podem

estar presentes mesmo que não ocorra exantema. Se tais sinais e sintomas estiverem presentes, o paciente deve ser

avaliado imediatamente e o uso de Bipogine deve ser descontinuado, a menos que possa ser estabelecida uma

etiologia alternativa.

A meningite asséptica foi reversível com a retirada da droga na maioria dos casos, mas reapareceu em alguns casos

de reexposição à lamotrigina. A reexposição resultou em um retorno rápido dos sintomas, que eram

frequentemente mais graves. A lamotrigina não deve ser reiniciada em pacientes que tenham interrompido devido

à meningite relacionada a tratamento prévio com lamotrigina.

Risco de Suicídio

Sintomas de depressão e/ou transtorno bipolar podem ocorrer em pacientes com epilepsia e existem evidências de

que os pacientes com epilepsia e transtorno bipolar apresentam risco elevado para suicidalidade.

De 25% a 50% dos pacientes com transtorno bipolar tentam suicidar-se pelo menos uma vez e podem apresentar

piora dos sintomas depressivos e/ou aparecimento de ideias e comportamentos suicidas (suicidalidade), estejam

eles tomando ou não medicações para o transtorno bipolar, incluindo Bipogine.

Ideação e comportamento suicidas foram relatados em pacientes tratados com DAEs em diversas indicações,

inclusive epilepsia e transtorno bipolar. Uma metanálise de estudos randomizados com DAEs (inclusive

lamotrigina) controlados com placebo também demonstrou pequeno aumento no risco de ideação e

comportamento suicidas. O mecanismo desse risco não é conhecido, e os dados disponíveis não descartam a

possibilidade de risco aumentado para lamotrigina.

Portanto, os pacientes devem ser monitorados para detecção de sinais de ideação e comportamentos suicidas.

Os pacientes (e os cuidadores deles) devem ser aconselhados a buscar auxílio médico caso apareçam sinais de

ideação ou comportamento suicidas.

Contraceptivos Hormonais

Efeito dos contraceptivos hormonais na eficácia de lamotrigina:

Foi demonstrado que a associação de etinilestradiol/levonorgestrel (30 mcg/150 mcg) aumenta o clearance da

lamotrigina em aproximadamente duas vezes, resultando em redução dos níveis de lamotrigina (ver Interações

Medicamentosas). Após a titulação, doses de manutenção mais elevadas de lamotrigina podem ser necessárias (em

até duas vezes ou mais) para atingir a resposta terapêutica máxima. Em mulheres que não estejam usando

substâncias indutoras de glicuronidação da lamotrigina e em uso de contraceptivos hormonais que incluam uma

semana de medicação inativa (por exemplo, uma semana sem pílula), aumentos graduais transitórios nos níveis de

lamotrigina ocorrerão durante a semana de medicação inativa. Esses aumentos devem ser maiores quando o

aumento da dose de lamotrigina se der nos dias que antecedem ou durante a semana de medicação inativa. Para

instruções de dose, ver Posologia e Modo de Usar.

Os médicos devem fazer acompanhamento clínico apropriado da mulher que comece ou pare de tomar

contraceptivos hormonais durante o tratamento com Bipogine, uma vez que ajustes na dosagem de lamotrigina

serão necessários na maioria dos casos.

Outros contraceptivos orais e tratamentos de Terapia de Reposição Hormonal não foram estudados. Entretanto,

eles podem, de forma similar, afetar os parâmetros farmacocinéticos da lamotrigina.

Efeito da lamotrigina na eficácia de contraceptivos hormonais:

Em um estudo de interação com 16 voluntárias saudáveis demonstrou-se que, quando a lamotrigina e o

contraceptivo hormonal (associação de etinilestradiol/levonorgestrel) são administrados em associação, há um

modesto aumento no clearance do levonorgestrel e alterações nos níveis de FSH e LH séricos (ver Interações

Medicamentosas). O impacto dessas alterações na atividade ovulatória é desconhecido. Entretanto, não pode ser

excluída a possibilidade dessas alterações resultarem numa diminuição da eficácia contraceptiva em algumas

pacientes que estejam tomando medicações hormonais e Bipogine. Assim, as pacientes devem ser instruídas a

relatar imediatamente ao médico qualquer alteração em seu ciclo menstrual, como sangramentos entre os períodos.

Efeito da lamotrigina nos substratos do transportador catiônico orgânico 2 (OCT2).

A lamotrigina é um inibidor da secreção tubular renal via proteínas OCT 2 (ver Interações Medicamentosas).

Isso pode resultar em aumento dos níveis plasmáticos de certas drogas que são substancialmente excretadas por

esta via. A coadministração de Bipogine com os substratos OCT 2s com um índice terapêutico estreito, por

exemplo, a dofetilida não é recomendada.

Diidrofolato redutase

Bipogine é um fraco inibidor da diidrofolato redutase. Portanto, há possibilidade de interferência com o

metabolismo do folato durante tratamentos prolongados. Entretanto, em períodos de até um ano, a lamotrigina não

provocou alterações significativas na concentração da hemoglobina, no volume corpuscular médio e nas

concentrações de folato em nível sérico ou das hemácias. Em períodos de tratamento de até cinco anos não houve

alterações significativas na concentração de folato das hemácias.

Insuficiência Renal

Em estudos com dose única em pacientes com insuficiência renal terminal as concentrações plasmáticas de

lamotrigina não foram significativamente alteradas. No entanto, como é esperado que haja acúmulo do metabólito

glicuronato, deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com insuficiência renal.

Pacientes sendo tratados com outras formulações contendo lamotrigina

Bipogine não deve ser administrado a pacientes que estejam sendo tratados com outras formulações contendo

lamotrigina sem recomendação médica.

Epilepsia

Como ocorre com outras drogas antiepiléticas, a suspensão abrupta de Bipogine pode provocar crises de rebote. A

menos que seja necessária a interrupção abrupta (em casos de exantema, por exemplo), a dose de Bipogine deve

sofrer redução gradual ao longo de duas semanas.

Há relatos na literatura de que crises convulsivas graves, incluindo estado de mal epiléptico, podem levar à

rabdomiólise, disfunção de múltiplos órgãos e coagulação intravascular disseminada, algumas vezes levando à

morte. Casos semelhantes ocorreram em associação ao uso de lamotrigina.

Testes de laboratório

A lamotrigina tem demonstrado interferir em testes rápidos de urina usados para detecção de drogas, podendo

resultar em falsos positivos, particularmente para fenciclidina. Um método químico alternativo mais específico

deve ser utilizado para confirmar um resultado positivo.

Gravidez e lactação

A administração de lamotrigina não prejudicou a fertilidade de animais, em estudos de reprodução. Não há

experiência do efeito do Bipogine sobre a fertilidade humana.

Dados pós-comercialização, resultantes de diversos registros prospectivos de gravidezes, documentaram resultados

de cerca de 2.000 mulheres expostas à lamotrigina usada em monoterapia durante o primeiro trimestre de gravidez.

Globalmente, estes dados não são sugestivos de aumento substancial do risco de malformações congênitas

maiores, embora os dados de um número limitado de registros apresentem relatos de aumento do risco de fendas

orais. Um estudo caso-controle não demonstrou maior risco de fendas orais em comparação a outros defeitos após

a exposição à lamotrigina. Os dados relacionados ao uso de lamotrigina em associação a outros fármacos são

insuficientes para avaliar se o risco de malformações associado a outros agentes é afetado pelo uso concomitante

de lamotrigina.

Como a maioria das drogas, Bipogine não deve ser usado na gravidez, a menos que, a critério clínico, o benefício

potencial para a mãe justifique qualquer risco possível ao desenvolvimento fetal.

As alterações fisiológicas relacionadas à gravidez podem afetar os níveis e/ou efeitos terapêuticos da lamotrigina.

Há relatos de diminuição dos níveis de lamotrigina durante a gravidez. Deve-se assegurar o adequado

acompanhamento clínico à mulher grávida que esteja em tratamento com Bipogine.

Houve relatos de que lamotrigina passa para o leite materno em concentrações altamente variáveis, resultando em

níveis totais de lamotrigina em bebês de até cerca de 50% dos níveis observados nas mães. Portanto, em alguns

bebês amamentados, as concentrações séricas de lamotrigina podem atingir níveis nos quais ocorrem efeitos

farmacológicos.

O benefício potencial da amamentação deve ser considerado frente ao risco potencial de efeitos adversos aos

bebês.

Categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-

dentista.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Dois estudos com voluntários demonstraram que o efeito da lamotrigina sobre a coordenação motora visual,

movimentos dos olhos, movimentos corporais e de sedação não diferiram do placebo. Em estudos clínicos com

lamotrigina, eventos adversos de características neurológicas, como vertigem e diplopia, têm sido reportados.

Desta forma, os pacientes devem avaliar como serão afetados pela terapia com Bipogine antes de dirigir e operar

máquinas. Como existe uma variação individual em resposta a todas as terapias com drogas antiepilépticas, o

A UDP-glicuronil transferase foi identificada como sendo a enzima responsável pelo metabolismo da lamotrigina.

Não há evidências de que a lamotrigina cause indução ou inibição clinicamente relevante de enzimas hepáticas de

metabolização oxidativa de drogas e as interações entre a lamotrigina e drogas metabolizadas pelas enzimas do

citocromo P450 são improváveis. A lamotrigina pode induzir seu próprio metabolismo, mas o efeito é modesto e,

provavelmente, não apresenta consequências clínicas significativas.

Tabela 1: Efeito de outras drogas na glicuronidação da lamotrigina (ver Posologia e Modo de Usar):

Drogas que inibem

significativamente a

glicuronidação da

lamotrigina

Drogas que induzem

Drogas que não inibem

nem induzem

valproato

carbamazepina

fenitoína

primidona

fenobarbitona

rifampicina

lopinavir/ritonavir

atazanavir/ritonavir*

associação de etinilestradiol/

levonorgestrel**

lítio

bupropiona

olanzapina

oxcarbazepina

felbamato

gapabentina

levetiracetam

pregabalina

topiramato

zonisamida

aripiprazol

*Para orientações de dosagem, ver Posologia e Modo de Usar – Recomendações gerais para populações de

pacientes especiais.

**Outros contraceptivos orais e terapias de reposição hormonal não foram estudados, embora possam afetar os

parâmetros farmacocinéticos de forma similar: ver Posologia e Modo de Usar - Recomendações gerais para

populações de pacientes especiais - Mulheres tomando contraceptivos hormonais; e Advertências – Contraceptivos

Hormonais.

Interações envolvendo drogas antiepilépticas - DAEs (ver Posologia e Modo de Usar)

O valproato, que inibe a glicuronidação da lamotrigina, reduz o metabolismo e aumenta a meia-vida média da

lamotrigina em cerca de duas vezes.

Alguns agentes antiepiléticos (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e primidona), que induzem as enzimas

hepáticas de metabolização de drogas, induzem a glicuronidação da lamotrigina, aumentando seu metabolismo.

Há relatos de eventos em nível do sistema nervoso central - incluindo vertigem, ataxia, diplopia, visão turva e

náuseas - em pacientes recebendo carbamazepina após a introdução de lamotrigina. Esses eventos são

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normalmente resolvidos quando a dose de carbamazepina é reduzida. Efeito similar foi observado durante estudo

com oxcarbazepina e lamotrigina em voluntários adultos saudáveis, mas a redução da dose não foi investigada.

Em estudo com voluntários adultos saudáveis, utilizando doses de 200 mg de lamotrigina e 1.200 mg de

oxcarbazepina, observou-se que a oxcarbazepina não altera o metabolismo da lamotrigina e a lamotrigina não

altera o metabolismo da oxcarbazepina.

Em estudo com voluntários sadios, a coadministração de felbamato (1.200 mg, duas vezes ao dia) e lamotrigina

(100 mg, duas vezes ao dia, por 10 dias) não demonstrou ter efeitos clínicos relevantes na farmacocinética da

lamotrigina.

Baseado nas análises retrospectivas dos níveis plasmáticos em pacientes que recebiam lamotrigina isolado ou

juntamente com gabapentina, o clearance da lamotrigina não pareceu ser alterado pela gabapentina.

Interações potenciais entre levetiracetam e lamotrigina foram pesquisadas avaliando-se as concentrações séricas de

ambos agentes durante estudo clínico placebo-controlado. Os dados indicaram que a lamotrigina não influencia a

farmacocinética do levetiracetam e o levetiracetam não afeta a farmacocinética da lamotrigina.

O estado de equilíbrio das concentrações plasmáticas de lamotrigina não foi afetado pela administração

concomitante com pregabalina (200 mg, três vezes ao dia). Não existem interações farmacocinéticas entre

lamotrigina e pregabalina.

O topiramato não alterou as concentrações plasmáticas de lamotrigina, enquanto foi observado aumento de 15%

nas concentrações de topiramato.

Em estudo com pacientes com epilepsia, a coadministração de zonisamida (200 a 400 mg/dia) com lamotrigina

(150 a 500 mg/dia) durante 35 dias não teve efeito significativo na farmacocinética da lamotrigina.

Apesar de terem sido reportadas alterações nas concentrações plasmáticas com outras drogas antiepiléticas,

estudos controlados não demonstraram evidências de que a lamotrigina afete as concentrações plasmáticas de

drogas antiepiléticas quando administradas concomitantemente. Evidências de estudos in vitro indicaram que a

lamotrigina não altera a ligação de outras drogas antiepiléticas às proteínas.

Interações envolvendo outros agentes psicoativos (ver Posologia e Modo de Usar)

A farmacocinética do lítio, após a administração de 2 g de gliconato de lítio anidro, duas vezes ao dia, durante seis

dias, a 20 indivíduos saudáveis, não foi alterada pela administração concomitante de 100 mg/dia de lamotrigina.

Múltiplas doses orais de bupropiona não tiveram efeitos estatisticamente significativos na farmacocinética de dose

única de lamotrigina em 12 indivíduos e houve somente um leve aumento na área sob a curva (AUC) do

metabólito glicuronídeo de lamotrigina.

Em estudo com voluntários adultos saudáveis, 15 mg de olanzapina reduziu a área sob a curva (AUC) e a

concentração máxima (Cmáx) da lamotrigina numa média de 24% e 20%, respectivamente. Em geral, espera-se

que um efeito dessa magnitude não seja clinicamente relevante. A lamotrigina, em doses de 200 mg, não afetou a

farmacocinética da olanzapina.

Doses múltiplas orais de lamotrigina (400 mg/dia) não tiveram efeito clínico significativo na farmacocinética de

uma única dose de 2 mg de risperidona em 14 voluntários adultos saudáveis. Após a coadministração de

risperidona 2 mg com lamotrigina, 12 dos 14 voluntários apresentaram sonolência, comparado a 1(um) de 20,

quando tomaram risperidona isoladamente, e nenhum, quando lamotrigina foi administrado isoladamente.

Em um estudo com 18 pacientes adultos com transtorno bipolar I, que receberam um esquema estabelecido de

lamotrigina (> / = 100 mg / dia), doses de aripiprazol foram aumentadas de 10 mg/dia para uma dose alvo de 30

mg/dia ao longo de um período de 7 dias e continuadas uma vez ao dia por mais 7 dias. Uma redução média de

cerca de 10% na Cmáx e AUC da lamotrigina foi observada. Não se espera que um efeito dessa magnitude tenha

alguma consequência clínica.

Experimentos de inibição in vitro indicaram que a formação do metabólito primário da lamotrigina, o 2-N-

glicuronídeo, foi minimamente afetada pela coincubação com amitriptilina, bupropiona, clonazepam, fluoxetina,

haloperidol ou lorazepam. Dados sobre o metabolismo do bufuralol, obtidos de microssoma hepático humano,

sugeriram que a lamotrigina não reduz o clearance das drogas eliminadas predominantemente pelo CYP2D6.

Resultados de experimentos in vitro também sugerem que é improvável que o clearance da lamotrigina seja

afetado pela clozapina, fenelzina, risperidona, sertralina ou trazodona.

Interações com contraceptivos hormonais

Efeito de contraceptivos hormonais na famacocinética da lamotrigina:

Em um estudo com 16 voluntárias, verificou-se que o uso de contraceptivo contendo 30 mcg de etinilestradiol e

150 mcg de levonorgestrel associados causou aumento no clearance oral da lamotrigina em aproximadamente

duas vezes, resultando numa redução média de 52% e 39% na área sob a curva (AUC) e Cmáx, respectivamente.

As concentrações séricas da lamotrigina aumentaram gradualmente durante o curso de uma semana de medicação

inativa (por exemplo, uma semana sem contraceptivo), com concentrações pré-dose ao final da semana de

medicação inativa sendo, em média, aproximadamente duas vezes mais altas que durante a coterapia (ver

Posologia e Modo de Usar - Recomendações gerais para populações de pacientes especiais - Mulheres tomando

contraceptivos hormonais; e Advertências – Contraceptivos hormonais).

Efeito da lamotrigina na farmacocinética dos contraceptivos hormonais:

Em um estudo com 16 voluntárias, a dose de equilíbrio de 300 mg de lamotrigina não afetou a farmacocinética do

componente etinilestradiol na medicação associada. Um modesto aumento no clearance oral do componente

levonorgestrel foi observado, resultando numa redução média de 19% e 12% na área sob a curva (AUC) e Cmáx

do levonorgestrel, respectivamente. Medidas das concentrações séricas de FSH, LH e estradiol durante o estudo

indicaram certa perda da supressão da atividade hormonal ovariana em algumas mulheres, embora a medida da

progesterona sérica tenha indicado que não houve evidência hormonal de ovulação em nenhuma das 16

voluntárias. O impacto do modesto aumento do clearance do levonorgestrel e das alterações das concentrações

séricas de FSH e LH na atividade ovulatória é desconhecido (ver Advertências e Precauções). O efeito de doses

diferentes de 300 mg/dia de lamotrigina não foi estudado e estudos com outras formulações hormonais femininas

não foram conduzidos.

Interações envolvendo outras medicações:

Em um estudo com 10 voluntários do sexo masculino, verificou-se que a rifampicina aumentou o clearance e

diminuiu a meia-vida da lamotrigina pela indução das enzimas hepáticas responsáveis pela glicuronidação. Em

pacientes recebendo terapia concomitante com rifampicina, deve-se empregar o regime de tratamento

recomendado para a lamotrigina e indutores de glicuronidação competitivos (ver Posologia e Modo de Usar).

Em estudo com voluntários saudáveis, lopinavir/ritonavir reduziu aproximadamente pela metade as concentrações

plasmáticas de lamotrigina, provavelmente pela indução da glicuronidação. Em pacientes recebendo terapia

concomitante com lopinavir/ritonavir, o regime de tratamento recomendado para lamotrigina e indutores da

glicuronidação deve ser considerado. (ver Posologia e Modo de Usar).

Em um estudo com voluntários adultos sadios, atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) reduziu a área sob a curva

(AUC) e a Cmáx de lamotrigina (dose única de 100 mg) em uma média de 32% e 6%, respectivamente (ver

Posologia e Modo de Usar – Recomendações gerais para populações de pacientes especiais).

Os dados da avaliação in vitro do efeito da lamotrigina no OCT 2 demonstram que lamotrigina, mas não o

metabólito N (2)-glucuronídeo, é um inibidor de OCT 2 em concentrações potencialmente relevantes clinicamente.

Estes dados demonstram que a lamotrigina é um inibidor mais potente de OCT 2 que a cimetidina, com valores

IC50 de 53,8 μM e 186 μM , respectivamente (ver Advertências e Precauções).

Cuidados de conservação

Mantenha o produto em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30°C), protegido da

umidade.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos / características organolépticas

O comprimido de Bipogine é amarelo, em forma de cápsula, com linha de quebra profunda em ambas as faces,

tendo em uma das faces a gravação de um “L” em um lado da linha de quebra e “25”, “50” ou “100” do outro lado

da linha de quebra.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Bipogine deve ser engolido inteiro, com o auxílio de um copo de água.

Os comprimidos não devem ser mastigados nem partidos. Se uma dose calculada de lamotrigina (por exemplo:

para uso em crianças e pacientes com insuficiência hepática) não puder ser dividida em doses menores, a dose a

ser administrada será igual à menor dose equivalente a um comprimido inteiro.

Reintrodução da terapia

Os médicos devem avaliar a necessidade de escalonamento de dose ao reintroduzir a terapia com Bipogine, em

pacientes que descontinuaram seu uso por alguma razão, uma vez que há sérios riscos de exantema associados a

Modelo de bula - Profissional

Bipogine 25mg, 50mg e 100mg

altas doses iniciais e ao exceder a dose recomendada para o escalonamento de Bipogine (ver Advertências e

Precauções). Quanto maior o intervalo entre o uso prévio e a reintrodução, maior o cuidado que se deve tomar no

escalonamento da dose de manutenção. Quando este intervalo exceder cinco meias-vidas (ver Propriedades

Farmacocinéticas, em Características Farmacológicas), Bipogine deve ser escalonado à dose de manutenção de

acordo com um programa apropriado.

Recomenda-se que Bipogine não seja reiniciado em pacientes que tenham descontinuado seu uso por causa de

exantema associado ao tratamento prévio com Bipogine, a menos que o potencial benefício ultrapasse os possíveis

riscos.

Epilepsia

Quando drogas antiepilépticas de uso concomitante são retiradas para monoterapia com Bipogine ou quando outra

droga antiepilética (DAE) é adicionada ao regime de tratamento contendo lamotrigina, deve-se considerar os

efeitos sobre a farmacocinética da lamotrigina (ver Interações Medicamentosas).

Dose em monoterapia

Adultos e crianças acima de 12 anos de idade:

A dose inicial de Bipogine em monoterapia é de 25 mg, uma vez ao dia, por duas semanas, seguida por 50 mg,

uma vez ao dia, por duas semanas. A partir daí, a dose deve ser aumentada em até um máximo de 50-100 mg, a

cada uma a duas semanas, até que uma resposta ótima seja alcançada. A dose usual de manutenção para se

alcançar uma resposta ideal é de 100-200 mg/dia, administrados uma vez ao dia ou em duas doses fracionadas.

Alguns pacientes podem necessitar de até 500 mg/dia de Bipogine para alcançar a resposta desejada.

Por conta do risco de exantema (rash), a dose inicial e o escalonamento de doses subsequentes não devem ser

excedidos (ver Advertências e Precauções).

Dose em terapia combinada

Adultos e crianças acima de 12 anos:

Nos pacientes recebendo valproato, com ou sem outra droga antiepilética (DAE), a dose inicial de Bipogine deve

ser de 25 mg, em dias alternados, por duas semanas, seguida por 25 mg, uma vez ao dia, por duas semanas. Em

seguida, a dose deve ser aumentada até um máximo de 25-50 mg, a cada uma ou duas semanas, até que uma

resposta adequada seja alcançada. A dose usual de manutenção para se obter uma resposta ótima é de 100-200

mg/dia, administrados uma vez ao dia ou fracionados em duas tomadas.

Nos pacientes tomando DAEs concomitantes ou outras medicações (ver Interações Medicamentosas) que induzam

a glicuronidação da lamotrigina, com ou sem outras DAEs (exceto valproato), a dose inicial de Bipogine é de 50

mg, uma vez ao dia, por duas semanas, seguidos por 100 mg/dia, administrados em duas doses fracionadas, por

duas semanas.

A partir daí, a dose deve ser aumentada até um máximo de 100 mg a cada uma ou duas semanas, até que uma

resposta adequada seja alcançada. A dose usual de manutenção para se obter uma resposta ótima é de 200-400

mg/dia, administrados em duas doses fracionadas.

Alguns pacientes podem necessitar de até 700 mg/dia de Bipogine para alcançar a resposta desejada.

Em pacientes usando outras drogas que não induzem ou inibem significativamente a glicuronidação da lamotrigina

(ver Interações Medicamentosas), a dose inicial de Bipogine é 25 mg uma vez ao dia por duas semanas, seguidos

por 50 mg, uma vez ao dia, por duas semanas. A partir daí, a dose deve ser aumentada até um máximo de 50 a 100

mg a cada uma ou duas semanas, até que uma resposta adequada seja alcançada. A dose usual de manutenção para

se obter uma resposta ótima é de 100-200 mg/dia, administrados uma vez ao dia ou em duas doses fracionadas.

Tabela 2 – Regime de tratamento recomendado em epilepsia para adultos e maiores de 12 anos

Regime de tratamento

Semanas

1+2

3+4

Dose de manutenção

Monoterapia

25 mg

(uma vez ao

dia)

50 mg

100-200 mg

(uma vez ao dia ou duas

doses fracionadas).

Para se atingir a dose de

manutenção, as doses

podem ser aumentadas até

50-100 mg a cada 1-2

semanas.

Terapia combinada com valproato

independente do uso de qualquer medicação

concomitante

12,5 mg

(25 mg

administrad

os em dias

alternados)

25-50 mg a cada 1-2

Terapia

combinad

a sem

valproato

Este regime de doses

deve ser usado com

outras drogas que não

induzem ou inibem

significativamente a

glicuronidação da

lamotrigina (ver

Interações

Medicamentosas)

(uma vez

ao dia)

(uma vez ao dia ou duas doses

fracionadas).

Para se atingir a dose de manutenção, as

doses podem ser aumentadas até 50-100

mg a cada 1-2 semanas.

Esse regime de doses

deve ser usado com:

fenitoína

carbamazepina

fenobarbitona

primidona

ou com outros

indutores da

lamotrigina

100 mg

(duas doses

fracionadas)

200-400 mg

(duas doses fracionadas).

Para se atingir a manutenção, as doses

podem ser aumentadas até 100 mg a

cada 1-2 semanas.

Nota: Em pacientes tomando DAEs cuja interação farmacocinética com a lamotrigina seja

desconhecida, deve ser utilizado o regime de tratamento recomendado para o uso da associação

lamotrigina/valproato.

Face ao risco de exantema (rash), a dose inicial e o escalonamento de doses subsequentes não devem ser

Recomendações posológicas gerais para populações de pacientes especiais

Mulheres tomando contraceptivos hormonais

− Iniciando o tratamento com Bipogine em pacientes que já estejam tomando contraceptivos hormonais:

Embora haja evidências de que os contraceptivos hormonais aumentam o clearance da lamotrigina (ver

Advertências e Precauções e Interações Medicamentosas), nenhum ajuste no escalonamento de dose de Bipogine

deve ser necessário com base somente no uso de contraceptivos hormonais. O escalonamento das doses deve

seguir as diretrizes recomendadas, baseando-se no fato de a lamotrigina ser adicionada a valproato (um inibidor da

glicuronidação da lamotrigina) ou a um indutor da glicuronidação da lamotrigina, ou de Bipogine ser adicionado

na ausência de valproato ou de um indutor da glicuronidação da lamotrigina.

− Iniciando o uso de contraceptivos hormonais em pacientes que já estejam tomando doses de manutenção

de Bipogine e não estejam tomando substâncias indutoras da glicuronidação da lamotrigina:

Na maioria dos casos, será necessário aumentar a dose de manutenção de Bipogine para valores duas vezes

maiores (ver Advertências e Precauções e Interações Medicamentosas). É recomendado que, a partir do momento

em que seja iniciado o uso de contraceptivos hormonais, a dose de lamotrigina seja aumentada para até 50 a 100

mg/dia a cada semana, de acordo com a resposta clínica individual. Os aumentos de dose não devem exceder esse

valor, a menos que a resposta clínica indique a necessidade de acréscimos maiores.

− Interrompendo o uso de contraceptivos hormonais em pacientes que já estejam tomando doses de

manutenção de Bipogine e não estejam tomando substâncias indutoras da glicuronidação da lamotrigina:

Na maioria dos casos, será necessário reduzir a dose de manutenção de Bipogine para valores até 50% menores

(ver o item Advertências e Precauções e Interações Medicamentosas). É recomendado que seja feita a redução

gradual da dose diária de lamotrigina de até 50 a 100 mg a cada semana (não excedendo 25% da dose diária total

semanal) pelo período de três semanas, a menos que a resposta clínica indique o contrário.

Administração com atazanavir/ritonavir

Apesar de atazanavir/ritonavir ter mostrado reduzir a concentração plasmática de lamotrigina (ver Interações

Medicamentosas), nenhum ajuste no escalonamento de dose de Bipogine deve ser necessário com base somente no

uso de atazanavir/ritonavir. O escalonamento das doses deve seguir as diretrizes recomendadas, baseando-se no

fato de a lamotrigina ser adicionada ao valproato (um inibidor da glicuronidação da lamotrigina) ou a um indutor

da glicuronidação da lamotrigina, ou de Bipogine ser adicionado na ausência de valproato ou de um indutor da

glicuronidação da lamotrigina.

Em pacientes que já tomam doses de manutenção de Bipogine e que não utilizam indutores de glicuronidação,

pode ser necessário aumentar a dose de Bipogine se atazanavir/ritonavir forem utilizados ou diminuir a dose se

atazanavir/ritonavir forem descontinuados.

Idosos (acima de 65 anos de idade)

Nenhum ajuste de dose é necessário. A farmacocinética da lamotrigina nesta faixa etária não difere

significativamente da população de adultos não idosos.

Insuficiência hepática

As doses iniciais de escalonamento e manutenção devem ser geralmente reduzidas em aproximadamente 50% em

pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh grau B) e em 75% na insuficiência hepática grave

(Child-Pugh grau C). As doses de escalonamento e manutenção devem ser ajustadas de acordo com a resposta

clínica.

Insuficiência renal

Deve-se ter cautela ao administrar lamotrigina a pacientes com insuficiência renal. Em pacientes em estágio

terminal de insuficiência renal, as doses iniciais de lamotrigina devem ser baseadas no regime de DAEs dos

pacientes. Doses de manutenção reduzidas podem ser eficazes para pacientes com insuficiência renal significativa

(ver Advertências e Precauções). Para informações farmacocinéticas mais detalhadas, ver Propriedades

Farmacocinéticas, em Características Farmacológicas.

VP/VPS

Comprimidos de 25 mg, 50

mg e 100 mg – embalagens

com 30 comprimidos

05/06/2013 0443983/13-0

10450 - SIMILAR -

Notificação de

Alteração de Texto de

Bula - RDC 60/12

Sinais e sintomas

Foi descrita a ingestão aguda de doses de até 10 a 20 vezes a dose terapêutica máxima, incluindo casos fatais. A

superdose resultou em sintomas que incluem nistagmo, ataxia, alteração no nível de consciência, epilepsia do tipo

Modelo de bula - Profissional

Bipogine 25mg, 50mg e 100mg

grande mal e coma. Alargamento do QRS (atraso da condução intraventricular) também tem sido observado em

pacientes em overdose.

Tratamento

No caso de superdose, o paciente deve ser hospitalizado para receber tratamento sintomático e de suporte

apropriados, conforme clinicamente indicado ou conforme recomendado pelo Centro de Controle de Intoxicação,

onde estiver disponível.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

III) DIZERES LEGAIS

Reg. MS.: 1.2352.0220

Farm. Resp.: Adriana M. C. Cardoso

CRF - RJ N° 6750

Fabricado por: Ranbaxy Laboratories Limited

Industrial Area – 3, Dewas – 455001,

Madhya Pradesh, Índia

Importado e Registrado por: Ranbaxy Farmacêutica Ltda.

Av. Eugênio Borges, 1.060

Arsenal - Rio de Janeiro

CNPJ: 73.663.650/0001-90

Comercializado por: DAIICHI SANKYO BRASIL FARMACÊUTICA LTDA.

Alameda Xingu, 766 Alphaville – Barueri – SP

CNPJ nº 60.874.187/0001-84

Indústria Brasileira

Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC): 0800 704 7222

Número de lote, data de fabricação e prazo de validade: vide cartucho.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DE RECEITA

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 10/09/2014.

BIP_VPROF_05

10/2014

Modelo de bula – Paciente/Profissional

Bipogine 25mg, 50mg e 100 mg

Anexo B – Histórico de Alteração da Bula

Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera a bula Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

Nº Expediente Assunto

Nº do

Assunto

Data de

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/VPS)

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05/11/2014 N/A

10450 - SIMILAR -

Notificação de

Alteração de Texto de

Bula - RDC 60/12

N/A N/A N/A N/A

VPS