Bula do Bissulfato de Clopidogrel produzido pelo laboratorio Eurofarma Laboratórios S.a.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
bis clopidogrel_comp_rev_V3_VPS VERSÃO 2 - Esta versão altera a VERSÃO 1
Página 1
bissulfato de clopidogrel
Bula para profissional da saúde
Comprimido revestido
75 mg
Página 2
Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES:
Embalagem com 30 comprimidos revestidos contendo 75 mg de clopidogrel.
USO ORAL
USO ADULTO
Composição:
Cada comprimido revestido contém:
bissulfato de clopidogrel* ............................................................................................................. 97,88 mg
excipientes **. ...................................................................................................... q.s.p 1 comprimido
* Equivalente à 75 mg de clopidogrel base.
**Excipientes: macrogol, manitol, celulose microcristalina, hiprolose, óleo vegetal hidrogenado, opadry II
branco.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
O bissulfato de clopidogrel é indicado para a prevenção dos eventos aterotrombóticos (infarto agudo do
miocárdio (IM), acidente vascular cerebral (AVC) e morte vascular) em pacientes adultos que apresentaram IM
ou AVC recente ou doença arterial periférica estabelecida.
Síndrome Coronária Aguda: nos pacientes com SCA sem elevação do segmento ST (angina instável ou IM sem
onda Q), incluindo tanto aqueles controlados clinicamente, quanto os submetidos à Intervenção Coronária
Percutânea (ICP) (com ou sem colocação de stent), bissulfato de clopidogrel demonstrou uma redução na taxa de
ocorrência do desfecho combinado de morte cardiovascular, IM ou AVC, assim como na taxa de ocorrência do
desfecho combinado de morte cardiovascular, IM, AVC ou isquemia refratária.
Para os pacientes com IM com elevação do segmento ST, bissulfato de clopidogrel mostrou reduzir a relação de
morte por qualquer causa e a relação do desfecho combinado de morte, reinfarto ou AVC.
O bissulfato de clopidogrel é indicado em adultos para a prevenção de eventos aterotrombóticos e
tromboembólicos em:
Fibrilação atrial
Em pacientes com fibrilação atrial (FA) que possuem pelo menos um fator de risco para eventos vasculares e que
não podem fazer uso de terapia com antagonistas da vitamina K (AVK) [ex. risco específico de hemorragia,
avaliação médica de que o paciente é incapaz de cumprir com o monitoramento pela INR (international
normalised ratio/razão internacional normalizada) ou que o uso de AVK é inapropriado], bissulfato de
clopidogrel é indicado em combinação com o ácido acetilsalicílico (AAS) na prevenção de eventos
aterotrombóticos e tromboembólicos, incluindo acidente vascular cerebral (AVC). O bissulfato de clopidogrel
em combinação com AAS demonstrou reduzir a taxa do desfecho combinado de AVC, infarto do miocárdio
(IM), embolismo sistêmico fora do sistema nervoso central, ou morte vascular, basicamente devida à redução de
AVC (vide item eficácia clínica).
Em pacientes com fibrilação atrial com risco aumentado para eventos vasculares, que podem fazer uso de terapia
com AVK, estes demonstraram ter um benefício clínico melhor que o AAS isoladamente ou em combinação
com bissulfato de clopidogrel na redução de AVC.
bis clopidogrel_comp_rev_V3_VPS VERSÃO 2 - Esta versão altera a VERSÃO 1
Página 3
A evidência clínica para a eficácia de clopidogrel é derivada de cinco estudos duplo-cegos envolvendo mais de
88000 pacientes: o estudo CAPRIE [clopidogrel vs. ácido acetilsalicílico (AAS) em pacientes com risco de
eventos isquêmicos], uma comparação de clopidogrel com AAS, e o estudo CURE (clopidogrel na angina
instável para prevenir eventos isquêmicos recorrentes), o CLARITY-TIMI 28 (clopidogrel como terapia de
reperfusão adjuntivo-trombólise no IM) e os estudos COMMIT/CCS-2 (estudo de clopidogrel e metoprolol no
IM/segundo estudo cardíaco chinês) e o estudo ACTIVE-A (estudo do clopidogrel com irbesartana na prevenção
de eventos vasculares na fibrilação atrial) comparando clopidogrel com placebo, ambos administrados em
associação com AAS e outra terapia padrão.
Infarto do Miocárdio (IM) Recente, Acidente Vascular Cerebral (AVC) ou Doença Arterial Periférica
(DAP) Estabelecida
O estudo CAPRIE (CAPRIE Steering Committee, 1996) incluiu 19185 pacientes e comparou clopidogrel (75
mg/dia) com AAS (325 mg/dia). Os pacientes randomizados apresentavam: 1) IM recente (até 35 dias), 2) AVC
isquêmico recente (até 6 meses) com ao menos uma semana de sinais neurológicos residuais ou 3) DAP
estabelecida. Os pacientes receberam tratamento randomizado por, em média, 1,6 anos (máximo de 3 anos). O
resultado primário do estudo foi o tempo para primeira ocorrência de novo AVC isquêmico (fatal ou não), novo
IM (fatal ou não) ou outro óbito vascular. Os óbitos não facilmente atribuídos a causas não vasculares foram
todos classificados como vasculares.
Os resultados demonstraram que o clopidogrel foi associado com uma menor incidência de eventos de qualquer
natureza.
Embora o estudo CAPRIE não tenha sido desenhado para avaliar o benefício relativo do clopidogrel sobre o
AAS no subgrupo de pacientes individuais, o benefício pareceu ser maior nos pacientes que foram incluídos
devido à doença vascular periférica (especialmente aqueles que também tinham histórico de IM) e menor em
pacientes com AVC. Nos pacientes que foram incluídos no estudo apenas com base no IM, o clopidogrel não foi
numericamente superior ao AAS.
Síndrome Coronária Aguda (SCA)
O estudo CURE (The CURE Trial Investigators, 2001) incluiu 12562 pacientes com Síndrome Coronariana
Aguda (SCA) sem elevação do segmento ST (angina instável ou IM sem onda Q) apresentando quadro de dor
precordial ou sintomas consistentes com isquemia dentro das 24 horas. Os pacientes deveriam apresentar
alterações eletrocardiográficas compatíveis com nova isquemia (sem elevação do segmento ST) ou enzimas
cardíacas elevadas ou troponina I ou T pelo menos duas vezes acima do limite normal.
Os pacientes foram randomizados para receberem clopidogrel (com dose de ataque de 300 mg seguido de dose
diária de 75 mg) ou placebo, e foram acompanhados por até um ano. Os pacientes também receberam AAS (em
dose única diária de 75 mg a 325 mg) e outra terapia padrão, como por exemplo heparina. No estudo CURE, 823
pacientes (6,6%) receberam concomitantemente antagonistas dos receptores GPIIb/IIIa. As heparinas foram
administradas em mais de 90% dos pacientes e a taxa relativa de sangramento entre clopidogrel + AAS e AAS
em monoterapia não foi significativamente afetada pela terapia concomitante com heparina.
A porcentagem de pacientes que apresentou o desfecho primário (óbito cardiovascular, IM ou AVC isquêmico),
foi 9,3% no grupo tratado com clopidogrel e 11,41% no grupo placebo, com 20% de redução do risco relativo
para o grupo tratado com clopidogrel. Ao final de 12 meses, 16,54% dos pacientes apresentaram os desfechos
coprimários (óbito cardiovascular, IM, AVC, isquemia refratária) no grupo tratado com clopidogrel e 18,83% no
grupo tratado com placebo, uma redução de 14% no risco relativo para o grupo tratado com clopidogrel.
No grupo tratado com clopidogrel, cada componente dos dois desfechos primários ocorreu menos
frequentemente do que no grupo tratado com placebo.
O benefício de clopidogrel foi mantido no decorrer do estudo (até 12 meses).
No estudo CURE, o uso de clopidogrel foi associado com uma menor incidência de óbito cardiovascular, IM ou
AVC em populações de pacientes com características diferentes. Os benefícios associados com clopidogrel
foram independentes do uso de outras terapias cardiovasculares agudo, ou em longo prazo.
Nos pacientes que tiveram IM com elevação do segmento ST, a segurança e eficácia de clopidogrel foi avaliada
em dois estudos: CLARITY (Sabatine MS et al, 2005) e COMMIT (COMMIT collaborative group, 2005).
O estudo CLARITY incluiu 3491 pacientes com IM com elevação de ST com início a menos de 12 horas e com
tratamento trombolítico planejado. Os pacientes foram randomizados para receber clopidogrel (dose de ataque de
300 mg, seguido de 75 mg/dia) ou placebo até angiografia, alta ou Dia 8. Os pacientes também receberam AAS
bis clopidogrel_comp_rev_V3_VPS VERSÃO 2 - Esta versão altera a VERSÃO 1
Página 4
(dose de ataque de 150 a 325 mg seguido de 75 a 162 mg/dia), um agente fibrinolítico e, quando apropriado,
heparina por 48 horas. Os pacientes foram acompanhados por 30 dias.
O desfecho primário foi um desfecho composto de oclusão da artéria relacionada ao infarto (ARI) no
angiograma pré-alta (definido como grau de fluxo TIMI 0 ou 1), óbito ou IM recorrente no momento do início da
angiografia coronária.
O número de pacientes que atingiram o desfecho primário foi 15,0% no grupo tratado com clopidogrel e 21,7%
no grupo recebendo placebo, mas a maioria dos eventos relacionou-se ao desfecho substituto de reperfusão de
vaso.
O estudo COMMIT incluiu 45852 pacientes com sintomas suspeitos de IM há menos de 24 horas, com
anormalidades no ECG (isto é, elevação ST, depressão ST, bloqueio do ramo esquerdo). Os pacientes foram
randomizados para receber clopidogrel (75 mg/dia) ou placebo, em combinação com AAS (162 mg/dia), por 28
dias ou até a alta hospitalar, o que acontecer primeiro.
Os desfechos coprimários foram óbito por qualquer causa e a primeira ocorrência de reinfarto, AVC ou óbito.
O clopidogrel reduziu significativamente o risco relativo de óbito por qualquer causa em 7% e o risco relativo da
combinação de reinfarto, AVC ou óbito em 9%.
O efeito do clopidogrel não diferiu significativamente nos vários subgrupos pré-especificados. Além disso, o
efeito foi similar em subgrupos não pré-especificados incluindo aqueles baseados na localização do infarto,
classe Killip ou histórico de IM anterior. Este tipo de análise de subgrupo deve ser interpretado muito
cuidadosamente.
Fibrilação atrial
Os estudos ACTIVE-W (Connolly SJ et al, 2006) e ACTIVE-A (Connolly SJ et al, 2009) ensaios separados do
programa ACTIVE, incluíram pacientes com fibrilação atrial (FA) com pelo menos um fator de risco associado
para eventos vasculares. Baseado nos critérios de inclusão, os médicos incluíram pacientes no ACTIVE-W se
eles fossem candidatos à terapia com antagonistas da vitamina K (AVK) (como a varfarina). O estudo ACTIVE-
A incluiu pacientes que não podiam receber terapia com AVK por não estarem aptos ou por recusa em receber o
tratamento. O estudo ACTIVE-W demonstrou que o tratamento com AVK foi mais efetivo que com clopidogrel
e AAS.
O estudo ACTIVE-A (N=7554) foi multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo e
comparou clopidogrel 75mg/dia + AAS (N=3772) a placebo + AAS (N=3782). A dose recomendada para o AAS
foi 75 a 100 mg/dia. Os pacientes foram tratados por até 5 anos.
Os pacientes randomizados no programa ACTIVE foram aqueles que apresentavam fibrilação atrial (FA)
documentada, (FA permanente ou pelo menos dois episódios de FA intermitente nos últimos 6 meses), e tinham
pelo menos um dos seguintes fatores de risco: idade maior ou igual a 75 anos ou idade de 55 a 74 anos e diabetes
mellitus necessitando de medicamento, ou IM previamente documentado ou doença arterial coronária
documentada; hipertensão sistêmica tratada; acidente vascular cerebral (AVC) anterior, ataque isquêmico
transitório (AIT), ou embolia sistêmica fora do sistema nervoso central; disfunção ventricular esquerda com
fração de ejeção do ventrículo esquerdo <45%; ou doença vascular periférica documentada. O escore médio
CHADS2 foi 2,0 (faixa 0-6).
Setenta e três por cento (73%) dos pacientes inscritos no estudo ACTIVE-A estavam impossibilitados de usar
AVK por determinação médica, incapacidade de cumprir com o monitoramento pela INR (international
normalised ratio/razão internacional normalizada), predisposição à queda ou trauma encefálico ou risco
específico de hemorragia; para 26% dos pacientes, a decisão médica foi baseada na recusa dos pacientes em usar
AVK.
A população estudada incluiu 41,8% de mulheres. A idade média foi 71 anos, 41,6% dos pacientes tinham≥ 75
anos. Um total de 23,0% dos pacientes recebeu antiarrítmicos, 52,1% betabloqueadores, 54,6% inibidores da
ECA e 25,4% estatinas.
O número de pacientes que atingiram o desfecho primário (tempo para primeira ocorrência de AVC, IM,
embolismo sistêmico fora do sistema nervoso central ou morte vascular) foi de 832 (22,1%) no grupo tratado
com clopidogrel + AAS e 924 (24,4%) no grupo placebo + AAS.
O benefício de clopidogrel + AAS foi notado logo de início e mantido durante todo o período do estudo que
durou 5 anos; a taxa de eventos primários foi consistentemente mais baixa no grupo clopidogrel + AAS
comparado com o grupo placebo + AAS.
A redução no risco de eventos vasculares importantes no grupo tratado com clopidogrel + AAS foi devida
principalmente à grande redução na incidência de AVC. Os AVCs ocorreram em 296 (7,8%) pacientes
recebendo clopidogrel + AAS e 408 (10,8%) pacientes recebendo placebo + AAS.
Página 5
A taxa de AVC isquêmico foi significativamente mais baixa no grupo clopidogrel + AAS que no grupo placebo
+ AAS (6,2% vs. 9,1%; redução do risco relativo, 32,4%; IC 95%, 20,2% a 42,7%).
O risco de AVC de qualquer gravidade foi reduzido com o uso de clopidogrel + AAS. Além disso, 46 menos
AVC não incapacitantes e 69 menos AVCs incapacitantes ou fatais foram reportados com clopidogrel + AAS em
comparação com placebo + AAS.
Houve uma tendência de redução nas taxas de IM no grupo tratado com clopidogrel + AAS (redução do risco
relativo), 21,9%; IC 95%, -3% a 40,7%; p=0,08). As taxas de embolismo sistêmico fora do sistema nervoso
central e mortes por causas vasculares foram similares entre os dois grupos.
A eficácia do clopidogrel + AAS foi notada logo de início e mantida durante todo o período do estudo que durou
5 anos; a taxa de AVC foi consistentemente mais baixa no grupo clopidogrel + AAS comparado com o grupo
placebo + AAS.
O clopidogrel + AAS reduziu o número total de dias de hospitalização por causas cardiovasculares. O número
total de dias de hospitalização por causas cardiovasculares foi 30.276 para clopidogrel + AAS e 34.813 para
O efeito de clopidogrel + AAS para o desfecho primário (isto é, eventos vasculares importantes) e AVC foi
consistente em todos os subgrupos.
Farmacodinâmica
O bissulfato de clopidogrel é um pró-fármaco, e um de seus metabólitos é inibidor da agregação plaquetária. O
bissulfato de clopidogrel deve ser metabolizado pelas enzimas do citocromo P-450 para produzir o metabólito
ativo que inibe a agregação plaquetária. O metabólito ativo de bissulfato de clopidogrel inibe, seletivamente, a
ligação da adenosina difosfato (ADP) ao seu receptor plaquetário P2Y 12 e, subsequente, ativação do complexo
glicoproteico GP IIb/IIIa mediado por ADP, e portanto, inibição da agregação plaquetária. Devido à ligação
irreversível, as plaquetas expostas estão com suas vidas úteis afetadas (aproximadamente 7-10 dias) e a
recuperação da função plaquetária normal ocorre a uma taxa consistente da movimentação plaquetária. A
agregação plaquetária induzida por agonistas, exceto por ADP, também é inibida pelo bloqueio da amplificação
da ativação plaquetária por liberação de ADP.
Nem todos os pacientes terão inibição plaquetária adequada uma vez que o metabólito ativo é formado pelas
enzimas do citocromo P-450, sendo algumas destas enzimas polimórficas ou sujeitas à inibição por outras
drogas.
Doses repetidas de 75 mg por dia apresentaram inibição substancial na agregação plaquetária induzida pelo ADP
a partir do primeiro dia e esta inibição aumentou progressivamente e atingiu o estado de equilíbrio (40 a 60%,
em média, de inibição) entre o terceiro e o sétimo dia de administração. Uma vez descontinuado o tratamento, a
agregação plaquetária e o tempo de sangramento retornam gradualmente aos valores basais dentro de 5 dias, em
geral.
Farmacocinética
Absorção: após dose oral única e repetida de 75 mg ao dia, o bissulfato de clopidogrel é rapidamente absorvido.
O pico médio do nível plasmático de bissulfato de clopidogrel inalterado (aproximadamente 2,2 – 2,5 ng/mL
após a dose única oral) ocorreu aproximadamente 45 minutos após a ingestão. A absorção é de, pelo menos 50%,
baseada com a excreção urinária de metabólitos de bissulfato de clopidogrel.
Distribuição: o bissulfato de clopidogrel e o seu principal metabólito circulante (inativo) ligam-se
reversivelmente in vitro às proteínas do plasma humano (98% e 94%, respectivamente). A ligação não é
saturável in vitro na concentração de 100 mg/L.
Metabolismo: o bissulfato de clopidogrel é extensivamente metabolizado pelo fígado. O bissulfato de
clopidogrel é metabolizado por duas vias metabólicas principais: uma mediada pelas esterases conduzindo à
hidrólise em seus derivados de ácido carboxílico inativos (85% do metabólito circulante), e outra mediada pelos
múltiplos citocromos P-450. O bissulfato de clopidogrel é primeiramente metabolizado a um metabólito
intermediário: 2-oxo- bissulfato de clopidogrel. O metabolismo subsequente do metabólito intermediário 2-oxo-
bissulfato de clopidogrel resulta na formação de metabólito ativo, um tiol derivado de bissulfato de clopidogrel.
In vitro, esta via metabólica é mediada pelas enzimas CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 e CYP2B6. O metabólito
ativo tiol liga-se rápida e irreversivelmente ao receptor plaquetário, consequentemente, inibindo a agregação
plaquetária.
bis clopidogrel_comp_rev_V3_VPS VERSÃO 2 - Esta versão altera a VERSÃO 1
Página 6
A Cmáx do metabólito ativo é duas vezes maior após uma única dose de ataque de 300 mg de bissulfato de
clopidogrel do que após 4 dias na dose de manutenção de 75 mg. A Cmáx ocorre aproximadamente 30 a 60
minutos após a dose.
Eliminação: após administração oral de bissulfato de clopidogrel marcado com 14 C, em seres humanos,
aproximadamente 50% são excretados na urina e aproximadamente 46% nas fezes no intervalo de 120 horas
após a dose. Após dose oral única de 75 mg, o bissulfato de clopidogrel apresenta meia-vida de
aproximadamente 6 horas. A meia-vida de eliminação do principal metabólito circulante (inativo) foi de 8 horas,
após administração única e em dose repetida.
Farmacogenética: a CYP2C19 está envolvida na formação dos metabólitos ativo e intermediário (2-oxo-
bissulfato de clopidogrel). Os efeitos antiplaquetários e farmacocinéticos do metabólito ativo de clopidogrel,
medido pelo ensaio ex vivo da agregação plaquetária, difere segundo o genótipo da enzima CYP2C19. O alelo
CYP2C19*1 corresponde ao funcionamento total do metabolismo enquanto que os alelos CYP2C19*2 e
CYP2C19*3 não são funcionais. Os alelos CYP2C19*2 e CYP2C19*3 são responsáveis pela maioria dos alelos
para função reduzida em metabolizadores lentos brancos (85%) e asiáticos (99%). Os outros alelos associados à
ausência ou redução do metabolismo são menos frequentes e incluem, mas não são limitados, CYP2C19*4, *5,
*6, *7 e *8. Um paciente em condição de metabolizador lento irá possuir dois alelos sem função, conforme
descrito acima. As frequências divulgadas para os genótipos dos metabolizadores lentos de CYP2C19 são
aproximadamente 2% para brancos, 4% para negros e 14% para chineses.
Um estudo cruzado em 40 indivíduos sadios, 10 em cada grupo de metabolizadores da CYP2C19 (ultrarrápido,
extensivo, intermediário e lento) avaliou a farmacocinética e a reposta antiplaquetária usando 300 mg seguidos
de 75 mg/dia e 600 mg seguidos de 150 mg/dia, em um total de 5 dias (estado de equilíbrio). Não foram
observadas diferenças fundamentais na exposição do metabólito ativo e inibição média de agregação plaquetária
(IAP) entre metabolizadores ultrarrápidos, extensivos e intermediários. Em metabolizadores lentos, a exposição
do metabólito ativo foi reduzida em 63-71% comparada aos metabolizadores extensivos. Após a posologia de
300 mg/75 mg, as respostas antiplaquetárias foram reduzidas nos metabolizadores lentos com IAP médio (ADP
5 µM) de 24% (24 horas) e 37% (dia 5), quando comparado a IAP de 39% (24 horas) e 58% (dia 5) nos
metabolizadores extensivos e 37% (24 horas) e 60% (dia 5) nos metabolizadores intermediários. Quando os
metabolizadores lentos receberam a dose de 600 mg/150 mg, a exposição do metabólito ativo foi maior que com
a dose de 300 mg/75 mg. Adicionalmente, a IAP foi 32% (24 horas) e 61% (Dia 5), os quais foram maiores que
em metabolizadores lentos recebendo dose de 300 mg/75 mg, e foram similares ao outro grupo de
metabolizadores da CYP2C19, recebendo a dose de 300 mg/75 mg. Uma posologia apropriada para esta
população de pacientes não foi estabelecida nos resultados de estudos clínicos.
Em uma metanálise incluindo 6 estudos com 335 indivíduos tratados com bissulfato de clopidogrel no estado de
equilíbrio, foi demonstrado que a exposição ao metabólito ativo diminuiu em 28% para metabolizadores
intermediários, e 72% para metabolizadores lentos enquanto a inibição da agregação plaquetária (ADP 5 µM) foi
reduzida com diferenças na IAP de 5,9% e 21,4%, respectivamente, quando comparada aos metabolizadores
extensivos.
A influência do genótipo CYP2C19 nos resultados clínicos em pacientes tratados com bissulfato de clopidogrel
não foi avaliada em testes controlados, prospectivos, randomizados. Houve um número de análise retrospectiva,
no entanto, para avaliar este efeito em pacientes tratados com bissulfato de clopidogrel para os quais há
resultados de genotipagem: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-
TIMI 38 (n=1477), E ACTIVE-A (n=601), bem como um número de estudos de coorte divulgados.
Em 3 dos estudos de coorte (Collet, Sibbing, Giusti) e TRITON-TIMI 38 o grupo combinado de pacientes com
estado metabolizador intermediário ou lento tiveram uma taxa maior de eventos cardiovasculares (morte, IM e
AVC) ou trombose de stent comparada aos metabolizadores extensivos.
Em um estudo de coorte (Simon) e CHARISMA, uma taxa de evento aumentada foi observada somente em
metabolizadores lentos quando comparado aos metabolizadores extensivos.
Em um estudo de coorte (Trenk), CURE, CLARITY e ACTIVE-A, não foi observado taxa de evento aumentado
nos estados dos metabolizadores.
Nenhuma destas análises foi adequadamente classificada para detectar diferenças nos resultados nos
metabolizadores lentos.
Populações especiais
A farmacocinética do metabólito ativo de bissulfato de clopidogrel não é conhecida em populações especiais.
Página 7
Pacientes idosos: em voluntários idosos (≥ 75 anos) comparados com voluntários jovens e saudáveis, não foram
encontradas diferenças na agregação plaquetária e no tempo de sangramento. Não é necessário ajuste na dose em
pacientes idosos.
Pacientes com insuficiência renal: após doses diárias repetidas de 75 mg de bissulfato de clopidogrel, em
pacientes com insuficiência renal severa (clearance de creatinina de 5 a 15 mL/min), a inibição da agregação
plaquetária induzida pelo ADP foi menor (25%) que aquela observada em voluntários saudáveis, porém, o
prolongamento do tempo de sangramento foi similar ao de indivíduos saudáveis que receberam 75 mg de
bissulfato de clopidogrel por dia.
Sexo: em um pequeno estudo comparativo entre homens e mulheres, observou-se nas mulheres, uma menor
inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP, não havendo, entretanto, diferenças no prolongamento do
tempo de sangramento. Em um grande estudo clínico controlado (CAPRIE), a incidência de desfechos clínicos,
outros eventos adversos clínicos e parâmetros clínicos laboratoriais anormais foram semelhantes entre homens e
mulheres.
Etnia: a prevalência de alelos CYP2C19 que resultam em metabolismo lento e intermediário de CYP2C19 difere
conforme a etnia (vide Farmacocinética e Farmacogenética). Dados limitados da literatura em populações
asiáticas estão disponíveis para avaliar a implicação clínica da genotipagem do CYP nos resultados clínicos.
Pacientes Pediátricos: não há dados disponíveis.
Pacientes com insuficiência hepática: após doses repetidas de 75 mg diários de bissulfato de clopidogrel por 10
dias em pacientes com insuficiência hepática grave, a inibição da agregação plaquetária induzida por ADP foi
semelhante à observada em indivíduos saudáveis. A média de prolongamento do tempo de sangramento também
foi semelhante nos dois grupos.
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos componentes do produto.
Sangramento patológico ativo, como úlcera péptica ou hemorragia intracraniana.
Distúrbios hematológicos e sangramento
Devido ao risco de sangramento e efeitos hematológicos indesejáveis, a contagem de células sanguíneas e/ou
outros testes apropriados devem ser considerados sempre que surgirem sintomas clínicos suspeitos durante o
tratamento (vide Reações Adversas). Devido ao risco aumentado de sangramento, a administração concomitante
de varfarina e bissulfato de clopidogrel deve ser realizada com cautela.
Como qualquer outro agente antiplaquetário, bissulfato de clopidogrel deve ser utilizado com cautela em
pacientes que se encontram sob risco aumentado de sangramento decorrente de trauma, cirurgia ou outras
condições patológicas, e em pacientes que estejam sob tratamento com ácido acetilsalicílico, heparina, inibidores
da glicoproteína IIb/IIIa, anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), ou inibidores seletivos da recaptação de
serotonina (ISRSs). Se um paciente for submetido a uma cirurgia eletiva e não for desejável o efeito
antiplaquetário, bissulfato de clopidogrel deve ser descontinuado 5 a 7 dias antes da cirurgia.
O bissulfato de clopidogrel prolonga o tempo de sangramento e deve ser usado com cautela em pacientes que
tiveram lesões com propensão a sangrar (particularmente gastrintestinal e intraocular). Os medicamentos que
podem induzir lesões gastrintestinais (como ácido acetilsalicílico - AAS e anti-inflamatórios não esteroidais -
AINEs) devem ser usados com cautela em pacientes tomando bissulfato de clopidogrel.
Os pacientes devem ser avisados que pode demorar mais que o usual para parar o sangramento quando eles
tomarem bissulfato de clopidogrel isolado ou em combinação com AAS, e que devem relatar qualquer
sangramento incomum (local ou duração) ao médico. Os pacientes devem informar aos médicos e dentistas que
eles estão tomando bissulfato de clopidogrel antes que qualquer cirurgia seja marcada e antes de tomar qualquer
outro medicamento.
Acidente vascular cerebral recente
Em pacientes com alto risco de eventos isquêmicos recorrentes com ataque isquêmico transitório ou AVC
recente, a associação de AAS e bissulfato de clopidogrel evidenciou aumento de sangramentos maiores.
bis clopidogrel_comp_rev_V3_VPS VERSÃO 2 - Esta versão altera a VERSÃO 1
Página 8
Portanto, esta associação deve ser feita com precaução fora de situações clínicas nas quais os benefícios foram
comprovados.
Púrpura Trombocitopênica Trombótica (PTT)
Muito raramente têm sido reportados casos de púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) após o uso de
bissulfato de clopidogrel, algumas vezes após uma pequena exposição ao bissulfato de clopidogrel. Isto se
caracteriza por trombocitopenia e anemia hemolítica microangiopática, podendo estar associada com sintomas
neurológicos, disfunção renal ou febre. A PTT é uma condição potencialmente fatal requerendo tratamento
imediato, incluindo plasmaferese (troca plasmática).
Hemofilia adquirida
Hemofilia adquirida tem sido relatada após o uso de clopidogrel. Em casos confirmados de prolongamento
isolado do Tempo de Tromboplastina Parcial ativada (TTPa) com ou sem sangramento, hemofilia adquirida deve
ser considerada. Pacientes com diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida devem ser monitorados e tratados
por especialistas e clopidogrel deve ser descontinuado.
Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenética: em pacientes metabolizadores lentos da CYP2C19, bissulfato de clopidogrel nas doses
recomendadas forma menos do metabólito ativo de bissulfato de clopidogrel e tem um efeito menor na função
plaquetária. Os metabolizadores lentos com síndrome coronariana aguda ou submetidos a intervenção
coronariana percutânea tratados com bissulfato de clopidogrel nas doses recomendadas podem apresentar
maiores taxas de eventos cardiovasculares do que os pacientes com função da CYP2C19 normal (vide
Farmacocinética e Farmacogenética). Testes para identificar o genótipo CYP2C19 estão disponíveis; estes testes
podem ser usados como uma ajuda na determinação da estratégia terapêutica. Considerar o uso de doses maiores
de bissulfato de clopidogrel em pacientes que são conhecidamente metabolizadores lentos da CYP2C19 (vide
Farmacogenética e Posologia).
Sensibilidade cruzada entre tienopiridinas
Pacientes devem ser avaliados quanto à história de hipersensibilidade com outra tienopiridina (como ticlopidina,
prasugrel), já que reatividade cruzada entre tienopiridinas tem sido reportada (vide “Reações Adversas”) As
tienopiridinas podem causar reações alérgicas médias a severas, tais como: rash, angioedema, ou reações
hematológicas como trombocitopenia e neutropenia.
Pacientes que desenvolveram reações alérgicas e/ou hematológicas anteriormente a alguma tienopiridina pode
ter um maior risco de desenvolvimento da mesma ou nova reação a outra tienopiridina. Monitoramento para
sensibilidade cruzada é aconselhado.
.
Populações especiais
Insuficiência renal: a experiência com bissulfato de clopidogrel é limitada em pacientes com insuficiência renal
severa. Portanto, bissulfato de clopidogrel deve ser usado com cautela nesta população.
Doença hepática: a experiência é limitada em pacientes com doença hepática severa que possam apresentar
diátese hemorrágica. Bissulfato de clopidogrel deve ser utilizado com cautela nesta população.
Pacientes com intolerância à galactose
Em virtude da presença de lactose nos excipientes, os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância
à galactose, como deficiência de Lapp lactase ou a má absorção glicose-galactose, não devem utilizar este
medicamento.
Efeitos na capacidade de conduzir/operar máquinas
Não foi observada qualquer alteração na capacidade de condução ou desempenho psicométrico dos pacientes
após administração de bissulfato de clopidogrel.
Gravidez e lactação
O bissulfato de clopidogrel não deve ser usado durante a gravidez a menos que na opinião do médico seja
evidente a sua necessidade.
Categoria de risco na gravidez: categoria B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.
Página 9
Visto que muitos fármacos são excretados no leite materno, e devido ao risco potencial de reações adversas
sérias no lactente, deve-se tomar a decisão de interromper a amamentação ou descontinuar o tratamento com este
Trombolíticos: a segurança da administração concomitante de bissulfato de clopidogrel, trombolíticos e
heparina foi estudada em pacientes com IM agudo. A incidência de hemorragias clinicamente significativas foi
similar àquela observada quando trombolíticos e heparina foram administrados concomitantemente com AAS.
Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa: como uma interação farmacodinâmica entre bissulfato de clopidogrel e os
inibidores da glicoproteína IIb/IIIa é possível, a utilização concomitante desses dois produtos deve ser feita com
cautela.
Anticoagulantes injetáveis: como a interação farmacodinâmica de bissulfato de clopidogrel e heparina é
possível, o uso concomitante necessita ser feito com cuidado.
Anticoagulante oral: devido ao risco aumentado de sangramento a administração concomitante de varfarina e
bissulfato de clopidogrel necessita ser avaliada com cautela.
Ácido acetilsalicílico: devido a uma possível interação farmacodinâmica entre o bissulfato de clopidogrel e o
AAS, o uso concomitante desses dois produtos deve ser feito com cautela.
Entretanto a associação de bissulfato de clopidogrel e AAS (75 - 325 mg uma vez ao dia) tem sido feita por até
um ano.
Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs): AINEs e bissulfato de clopidogrel devem ser coadministrados
com cautela.
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs): uma vez que estes medicamentos afetam a ativação
plaquetária e aumentam o risco de sangramento, a administração concomitante de clopidogrel e os ISRSs deve
ser realizada com cautela.
Outras terapias concomitantes: uma vez que bissulfato de clopidogrel é metabolizado em seu metabólito ativo
parcialmente pela enzima CYP2C19, seria esperado que o uso de medicamentos que inibem a atividade desta
enzima resulte na diminuição do nível do metabólito ativo de bissulfato de clopidogrel. A relevância clínica
desta interação é indeterminada. O uso concomitante de inibidores fortes ou moderados da CYP2C19 (por
exemplo, omeprazol e esomeprazol) é desaconselhado (vide Advertências e Precauções e Farmacocinética).
Caso um inibidor de bomba de prótons seja usado concomitantemente ao bissulfato de clopidogrel, considerar o
uso de um com menos atividade inibidora da CYP2C19, como o pantoprazol.
Em dois estudos realizados, bissulfato de clopidogrel (dose padrão) foi usado em associação com omeprazol
80mg. Em um destes estudos os dois fármacos foram administrados no mesmo horário e no segundo estudo, com
diferença de 12 horas. Estes estudos demonstraram resultados similares onde houve a diminuição tanto no nível
do metabólito ativo do bissulfato de clopidogrel quanto na inibição da agregação plaquetária.
Em outro estudo que analisou o uso concomitante de bissulfato de clopidogrel (dose padrão) e pantoprazol
80mg, observou-se também a diminuição tanto no nível do metabólito ativo do bissulfato de clopidogrel quanto
na inibição da agregação plaquetária, porém, com índices menores que os observados com o omeprazol.
Não foram observadas interações farmacodinâmicas clinicamente significativas quando da administração
concomitante de bissulfato de clopidogrel e atenolol, nifedipina ou atenolol e nifedipina concomitantemente.
Além disso, a atividade farmacodinâmica de bissulfato de clopidogrel não foi significativamente influenciada
pela coadministração de fenobarbital ou estrogênio.
As farmacocinéticas da digoxina ou da teofilina não foram alteradas pela administração concomitante de
bissulfato de clopidogrel. Os antiácidos não alteraram a absorção do bissulfato de clopidogrel.
Embora a administração de 75 mg/dia de bissulfato de clopidogrel não modificou a farmacocinética da S-
varfarina (um substrato da CYP2C9) ou Coeficiente Internacional Normatizado (CIN) em pacientes recebendo
terapia com varfarina a longo prazo, a coadministração de bissulfato de clopidogrel e varfarina aumenta o risco
de sangramento devido aos efeitos independentes na homeostase. No entanto, em altas concentrações in vitro,
bis clopidogrel_comp_rev_V3_VPS VERSÃO 2 - Esta versão altera a VERSÃO 1
Página 10
bissulfato de clopidogrel inibe a CYP2C9. É improvável que bissulfato de clopidogrel possa interferir no
metabolismo de fármacos como a fenitoína, tolbutamida e AINEs que são metabolizados pelo citocromo P-450
2C9. Dados do estudo CAPRIE indicam que a fenitoína e a tolbutamida podem ser coadministradas com
bissulfato de clopidogrel de forma segura.
Além dos estudos de interação específicos acima mencionados, os pacientes admitidos nos amplos estudos
clínicos (CAPRIE e CURE) receberam uma variedade de medicações concomitantes, incluindo diuréticos,
betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), antagonistas do cálcio, redutores do
colesterol, vasodilatadores coronarianos, antidiabéticos (incluindo insulina), antiepiléticos, antagonistas GP
IIb/IIIa e terapia de reposição hormonal, sem evidência de interações adversas clinicamente significativas.
Interação em exames laboratoriais e não laboratoriais
Foram detectados muito raramente alterações nos testes de função hepática e aumento da creatinina sanguínea.
Interação com alimentos
O bissulfato de clopidogrel pode ser administrado com ou sem alimentos.
Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da umidade.
O prazo de validade deste medicamento é de 18 meses.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características do produto: comprimido revestido circular de coloração branca, isento de partículas estranhas.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
O bissulfato de clopidogrel deve ser administrado com líquido, por via oral. O bissulfato de clopidogrel pode ser
administrado antes, durante ou após as refeições.
Nas situações de IM e AVC isquêmico recentes ou doença arterial periférica estabelecida, a dose recomendada
de bissulfato de clopidogrel é de 75 mg em dose única diária.
Síndrome Coronária Aguda: para pacientes com SCA sem elevação do segmento ST (angina instável ou IM
sem presença de onda Q), bissulfato de clopidogrel deve ser iniciado com dose de ataque de 300 mg e mantido
com uma dose única diária de 75 mg. O ácido acetilsalicílico (AAS) (75 a 325 mg em dose única diária) deve ser
iniciado e continuado em combinação com bissulfato de clopidogrel. No estudo CURE, a maioria dos pacientes
com SCA, também recebeu heparina.
Para pacientes com IM com elevação do segmento ST, a dose recomendada de bissulfato de clopidogrel é de 75
mg em dose única diária, administrada em associação com AAS, com ou sem trombolítico. O bissulfato de
clopidogrel deve ser iniciado com ou sem dose de ataque (300 mg foi utilizado no estudo CLARITY).
Fibrilação atrial
O bissulfato de clopidogrel deve ser administrado em dose única diária de 75 mg. O AAS (75-100 mg ao dia)
deve ter seu uso iniciado e continuado em combinação com o bissulfato de clopidogrel (vide item eficácia
clínica).
Não há estudos dos efeitos de bissulfato de clopidogrel administrado por vias não recomendadas. Portanto, por
segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.
Populações especiais
Farmacogenética: pacientes que apresentam uma metabolização lenta da enzima CYP2C19 (enzima localizada
no fígado) apresentam uma diminuição da resposta antiplaquetária do bissulfato de clopidogrel. Uma posologia
maior para estes pacientes aumenta a resposta antiplaquetária. O uso de doses maiores de bissulfato de
bis clopidogrel_comp_rev_V3_VPS VERSÃO 2 - Esta versão altera a VERSÃO 1
Página 11
clopidogrel deve ser considerado, porém a posologia apropriada para esta população de pacientes não foi
estabelecida em ensaios clínicos.
Pacientes Pediátricos: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas na população pediátrica.
Pacientes idosos: nenhum ajuste na dosagem se faz necessário para os pacientes idosos.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Os efeitos adversos clinicamente relevantes observados nos estudos CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT e
ACTIVE-A são discutidos abaixo.
Distúrbios hemorrágicos:
No estudo CAPRIE a incidência global de hemorragia nos pacientes tratados tanto com clopidogrel e AAS foi a
mesma (9,3%). A incidência de casos severos foi de 1,4% para o clopidogrel e 1,6% para o AAS. Em pacientes
que receberam clopidogrel, as hemorragias gastrintestinais ocorreram a uma taxa de 2,0% e requereram
hospitalização em 0,7%. Nos pacientes que receberam AAS, as taxas correspondentes foram 2,7% e 1,1%,
respectivamente. A incidência global de outros tipos de hemorragia foi superior no grupo que recebeu
clopidogrel em comparação àquele que recebeu AAS (7,3% vs. 6,5%). No entanto, a incidência de reações
adversas severas foi similar para ambos os grupos de tratamento (0,6% vs. 0,4%). As reações adversas mais
frequentemente relatadas foram: púrpura/equimoses e epistaxe. Outras reações adversas menos frequentemente
relatadas foram hematoma, hematúria e hemorragia ocular (principalmente conjuntival).
A incidência de hemorragia intracraniana foi de 0,4% com clopidogrel comparada a 0,5% com o AAS.
No estudo CURE houve um aumento de sangramentos de maior e menor gravidade entre o grupo que tomou
clopidogrel + AAS comparado ao que fez uso de AAS + placebo (3,7% de registros de eventos vs. 2,7%,
respectivamente para sangramentos mais graves e 5,1% vs. 2,4% para sangramentos de menor gravidade). Os
principais locais de sangramentos de maior gravidade incluíram o trato gastrintestinal e sítios de punção-arterial.
O aumento do risco de morte por sangramento no grupo de clopidogrel e AAS comparado com o placebo e AAS
não foi estatisticamente significante (2,2% vs. 1,8%). Não houve diferença entre os dois grupos nos registros de
sangramentos fatais (0,2% em ambos os grupos). A relação de sangramentos de maior gravidade sem risco de
morte foi significativamente maior no grupo de clopidogrel e AAS quando comparado com o grupo de placebo e
AAS (1,6% vs. 1%), e a incidência de sangramento intracraniano foi de 0,1% em ambos os grupos.
A taxa de sangramentos de maior gravidade no grupo tratado com clopidogrel e AAS foi dose dependente de
AAS (<100mg: 2,6%, 100-200mg: 3,5%, > 200mg: 4,9%). O mesmo ocorreu para os sangramentos de maior
gravidade no grupo tratado com placebo e AAS (<100mg: 2,0%, 100-200mg: 2,3%, >200mg: 4,0%).
Não houve um aumento de sangramento dentro dos sete dias após a realização de cirurgias de revascularização
em pacientes que interromperam a terapia mais de cinco dias antes da cirurgia (4,4% no grupo tratado com
clopidogrel + AAS vs. 5,3% no grupo tratado com placebo + AAS). Nos pacientes que permaneceram em uso da
terapia dentro de cinco dias para a cirurgia de revascularização, os registros de eventos foram 9,6% para
clopidogrel e AAS e 6,3% para placebo e AAS.
No estudo CLARITY, a incidência de sangramentos importantes (definidos como sangramento intracraniano ou
sangramento associado com uma queda na hemoglobina > 5 g/dL) foi similar entre os grupos (1,3% vs. 1,1% no
grupo clopidogrel + AAS e no grupo placebo + AAS, respectivamente). Isto foi consistente através de subgrupos
de pacientes definidos pelas características do estado basal e o tipo de fibrinolítico ou terapia com heparina. A
incidência de sangramento fatal (0,8% vs. 0,6% no grupo tratado com clopidogrel + AAS e no grupo com
placebo + AAS, respectivamente) e hemorragia intracraniana (0,5% vs. 0,7%, respectivamente) foram pequenas
e similares em ambos os grupos.
A relação global de sangramento maior não cerebral ou sangramento cerebral no estudo COMMIT foi pequena e
similar em ambos os grupos.
No estudo ACTIVE-A, a taxa de hemorragia importante foi mais significativa no grupo de pacientes tratados
com clopidogrel + AAS que no grupo que usou placebo + AAS (6,7% versus 4,3%). Hemorragia importante foi
principalmente de origem extracraniana em ambos os grupos (5,3% no grupo clopidogrel + AAS; 3,5% no grupo
placebo + AAS) e no trato gastrintestinal (3,5% vs. 1,8%). Houve um excedente de hemorragia intracraniana no
grupo tratado com clopidogrel + AAS comparado com o grupo placebo + AAS (1,4% versus 0,8%,
respectivamente). Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos nas taxas de hemorragia
fatal e acidente vascular cerebral (AVC) hemorrágico (0,8% e 0,6%, respectivamente).
Distúrbios hematológicos:
bis clopidogrel_comp_rev_V3_VPS VERSÃO 2 - Esta versão altera a VERSÃO 1
Página 12
No estudo CAPRIE, foi observada neutropenia severa (< 0,450 g/L) em quatro pacientes tratados com
clopidogrel (0,04%) e em dois pacientes tratados com o AAS (0,02%). Dois dos 9.599 pacientes que receberam
clopidogrel e nenhum dos 9.586 pacientes que receberam AAS tiveram contagem de neutrófilos igual a zero.
Embora seja mínimo o risco de mielotoxicidade com clopidogrel, esta possibilidade deve ser considerada quando
um paciente em uso de clopidogrel apresentar febre ou outros sinais de infecção.
Durante o tratamento com clopidogrel ocorreu um caso de anemia aplástica.
A incidência de trombocitopenia grave (< 80g/L) foi de 0,2% para o grupo tratado com clopidogrel e 0,1% para
o grupo com AAS. Foram muito raros os relatos de casos com contagem plaquetária ≤ 30g/L. A seguinte taxa de
frequência CIOMS é utilizada, quando aplicável: Reação muito comum (>1/10); reação comum (>1/100 e
<1/10); reação incomum (>1/1.000 e <1/100); reação rara (>1/10.000 e <1/1.000); reação muito rara
(<1/10.000); desconhecida (não pode ser estimada pelos dados disponíveis).
Sistema nervoso central e periférico:
• Incomum: dor de cabeça, tontura, parestesia;
• Rara: vertigens.
Gastrintestinais:
• Comum: dispepsia, dor abdominal e diarreia;
• Incomum: náusea, gastrite, flatulência, constipação, vômito, úlcera gástrica, úlcera duodenal.
Plaquetas, sangramento e distúrbios da coagulação:
• Incomum: aumento do tempo de sangramento, decréscimo do número de plaquetas.
Pele e anexos:
• Incomum: rash e prurido.
Glóbulos brancos e sistema retículo endotelial
• Incomum: leucopenia, diminuição de neutrófilos e eosinofilia.
Reações adversas após o início da comercialização:
As frequências para as seguintes reações adversas são desconhecidas (não pode ser estimada pelos dados
disponíveis).
Sangue e sistema linfático:
• Casos graves de sangramentos principalmente na pele, sistema músculo esquelético, olhos (conjuntiva, ocular e
retina), e sangramento do trato respiratório, epistaxe, hematúria, hemorragia de ferida operatória, casos de
sangramentos com resultados fatais (especialmente hemorragias intracranianas, gastrintestinais e
retroperitoneais), agranulocitose, anemia aplástica/pancitopenia, púrpura trombocitopênica trombótica (PTT),
hemofilia A adquirida.
Sistema imunológico:
• Reação anafilática, doença do soro.
• Reação cruzada de hipersensibilidade à droga entre tienopiridinas (como ticlopidina, prasugrel) (vide
“Advertências e Precauções”).
Alterações psiquiátricas:
• Confusão, alucinação.
Sistema nervoso:
•Alteração no paladar
Sistema vascular:
• Vasculite, hipotensão.
Distúrbios respiratórios, torácicos e no mediastino:
• Broncoespasmo, pneumonia intersticial, pneumonia eosinofílica.
Página 13
Distúrbios gastrintestinais:
• Colite (incluindo ulcerativa ou colite linfocítica), pancreatite, estomatite.
Distúrbios hepatobiliares:
• Hepatite (não infecciosa), insuficiência hepática aguda.
Pele e tecido subcutâneo:
• Rash maculopapular, eritematoso ou esfoliativo, urticária, prurido, angioedema, dermatite bolhosa (eritema
multiforme, síndrome de Stevens Johnson, necrólise epidérmica tóxica), pustulose exantemática generalizada
aguda (PEGA)), síndrome de hipersensibilidade medicamentosa, rash medicamentoso com eosinofilia e
sintomas sistêmicos (DRESS), eczema, líquen planus.
Aparelho músculo esquelético, tecido conectivo e medula óssea:
• Artralgia, artrite, mialgia.
Distúrbios urinários e renais:
• Glomerulopatia.
Sistema Reprodutivo e distúrbios da mama:
• Ginecomastia.
Alterações gerais e condições no local da administração:
• Febre.
Investigações:
• Muito rara: teste de função hepática anormal e aumento da creatinina sanguínea.
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação no país e, embora as pesquisas
tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem
ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo
Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em
www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.