Bula do Carvedilol para o Profissional

Bula do Carvedilol produzido pelo laboratorio Accord Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento

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Bula do Carvedilol
Accord Farmacêutica Ltda - Profissional

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BULA COMPLETA DO CARVEDILOL PARA O PROFISSIONAL

BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009

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carvedilol

Accord Farmacêutica Ltda

Comprimidos simples

25mg

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Medicamento Genérico – Lei nº. 9.787, de 1999.

APRESENTAÇÕES

O carvedilol é apresentado na forma de comprimido simples, em caixa com 14, 15, 28, 30, 140 e 300 comprimidos.

VIA ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido contém:

Princípio ativo: carvedilol .....................................................................................................................................................25 mg

Excipientes: lactose, amido de milho, povidona k-30, quinolina amarela, álcool isopropílico, sílica anidra coloidal,

crospovidona e estearato de magnésio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

Hipertensão arterial: carvedilol é indicado para tratamento de hipertensão arterial, isoladamente ou em associação a outros

agentes anti-hipertensivos, especialmente diuréticos tiazídicos.

Angina do peito: carvedilol demonstrou eficácia clínica no controle das crises de angina do peito. Dados preliminares de

estudos indicaram eficácia e segurança do uso de carvedilol em pacientes com angina instável e isquemia silenciosa do

miocárdio.

Insuficiência cardíaca congestiva: carvedilol é indicado para tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca congestiva

estável e sintomática leve, moderada e grave, de etiologia isquêmica e não isquêmica. Em adição à terapia padrão (incluindo

inibidores da enzima conversora de angiotensina e diuréticos, com ou sem digitálicos opcional), carvedilol demonstrou reduzir

a morbidade (hospitalizações cardiovasculares e melhora do bem estar do paciente) e a mortalidade, bem como a progressão da

doença.

Pode ser usado como adjunto à terapia padrão, em pacientes incapazes de tolerar inibidores da ECA e também em pacientes

que não estejam recebendo tratamento com digitálicos, hidralazina ou nitratos.

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De acordo com os resultados de um estudo (Copernicus), carvedilol é eficaz e bem tolerado em pacientes com insuficiência

cardíaca crônica grave. O carvedilol é um medicamento usado para tratar insuficiência cardíaca congestiva (insuficiência do

coração), angina do peito (dor no peito de origem cardíaca) e hipertensão arterial (pressão alta).

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Eficácia em hipertensão: carvedilol reduz a pressão arterial em pacientes hipertensos pela combinação do bloqueio beta à

vasodilatação mediada por bloqueio alfa. A redução da pressão não se associa a aumento da resistência periférica total, como é

observado com os agentes betabloqueadores puros.1 A freqüência cardíaca é discretamente reduzida. O fluxo sanguíneo renal e

a função renal se mantêm preservados. O carvedilol mantém o volume sistólico e reduz a resistência vascular periférica total. O

fluxo sanguíneo para diversos órgãos e para os leitos vasculares é preservado.1,2

Eficácia na angina do peito: em pacientes com doença arterial coronária, carvedilol demonstrou efeitos anti-isquêmicos

(melhora do tempo total de exercício, tempo para depressão de 1 mm do segmento ST e início de angina). 3,4

O carvedilol

reduz significativamente a demanda de oxigênio pelo miocárdio e a hiperatividade simpática. Também reduz a pré-carga

(pressão de artéria pulmonar e de capilar pulmonar) e a pós-carga.3

Eficácia em insuficiência cardíaca: carvedilol reduz significativamente a mortalidade por todas as causas e a necessidade de

hospitalização por motivo cardiovascular. O carvedilol promove aumento da fração de ejeção e melhora dos sintomas em

pacientes com insuficiência cardíaca de etiologia isquêmica e não isquêmica.5-7

Referências bibliográficas

1. Oestergren J, Storstein L, Karlberg BE, Tiblin G Quality of life in hypertensive patients treated either with carvedilol or

enalapril. Blood Pressure 1996; 5: 41-49 (CDS Vs 1.0).

2. Bertolotti G, Angelino E, Zotti E, DeCesaris R A multicenter, double-blind, randomized parallel study of quality of life and

blood pressure control in hypertensive patients treated with carvedilol or atenolol or enalapril. High Blood Press Cardiovasc

Prev 1995; 4: 216-224 (CDS Vs 1.0).

3. Hauf-Zachariou K, Blackwood RA, Gunawardena A, O'Donnell JG, Garnham S, Pfarr E Carvedilol versus verapamil in

stable angina: a multicentre trial. Eur J Clin Pharmacol 1997; 52: 95-100 (CDS Vs 1.0).

4. Van der Does R, Hauf-Zachariou U, Pfarr E, Holtbrügge W, König S, Griffiths M, Lahiri A Comparison of safety and

efficacy of carvedilol and metoprolol in stable angina pectoris. Am J Cardiol 1999; 83,643-649 (CDS Vs 1.0).

5. Das Gupta P, Broadhurst P, Raftery EB, Lahiri A Value of carvedilol in congestive heart failure secondary to coronary

artery disease. Am J Cardiol 1990; 66: 1118-1123 (CDS Vs 1.0).

6. Wendt T, van der Does R, Schräder R, Landgraf H, Kober G Acute hemodynamic of the vasodilating and betablocking

agent, carvedilol, in comparison to propranolol. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 10 (Suppl 11):147-150 (CDS Vs 1.0).

7. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, Colucci WS, Fowler MB, Gilbert EM, Shusterman NH The effect of carvedilol on

morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996; 334:1349-1355 (CDS Vs 1.0).

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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

O carvedilol é um antagonista neuro-hormonal de ação múltipla, com propriedades betabloqueadoras não seletivas,

alfabloqueadora e antioxidante. Carvedilol reduz a resistência vascular periférica por vasodilatação mediada pelo bloqueio

alfa1 e suprime o sistema renina-angiotensina-aldosterona devido ao bloqueio beta; retenção hídrica é, portanto, uma

ocorrência rara. O carvedilol não apresenta atividade simpatomimética intrínseca e, como o propranolol, apresenta

propriedades estabilizadoras de membrana.

O carvedilol é uma mistura racêmica de 2 estereoisômeros. Em animais, ambos os enantiômeros apresentam propriedades

bloqueadoras de receptores alfa-adrenérgicos. As propriedades bloqueadoras do receptor betaadrenérgico não são seletivas

para os receptores beta1 e beta2 e estão associadas ao enantiômero levógiro do carvedilol.

O carvedilol é um potente antioxidante e neutralizador de radicais de oxigênio, demonstrado por estudos em animais, in vitro e

in vivo, e em vários tipos de células humanas, in vitro. O carvedilol exibe efeito antiproliferativo nas células musculares lisas

de vasos sanguíneos de humanos e efeitos protetores de órgãos.

O carvedilol não exerce efeitos adversos no perfil lipídico. A relação HDL/LDL se mantém normal.

Farmacocinética

Absorção

Após administração oral, carvedilol é rapidamente absorvido. A concentração sérica máxima é alcançada em aproximadamente

1 hora. A biodisponibilidade absoluta de carvedilol no homem é de aproximadamente 25%. Alimentos não alteram a extensão

da biodisponibilidade, embora aumentem o tempo para atingir a concentração plasmática máxima.

Distribuição

O carvedilol é altamente lipofílico; aproximadamente 98 – 99% do carvedilol se liga às proteínas plasmáticas; o volume de

distribuição é de aproximadamente 2 L/kg.

Metabolismo

O carvedilol é extensamente metabolizado no fígado, principalmente por reações de glucuronidação, a diversos metabólitos

que são eliminados principalmente pela bile. O efeito de primeira passagem após administração oral é cerca de 60 – 75%. A

desmetilação e hidroxilação do anel fenólico produzem três metabólitos com atividade betabloqueadora. Comparados ao

carvedilol, os três metabólitos exibem atividade vasodilatadora fraca. Dois metabólitos do carvedilol são antioxidantes

extremamente potentes (30 a 80 vezes mais potentes que o carvedilol).

Eliminação

A meia-vida de eliminação média do carvedilol é de aproximadamente 6 horas. A depuração plasmática é de 500 – 700

mL/min. A eliminação é primariamente biliar, sendo as fezes a principal via de excreção. Menor fração é eliminada pelos rins

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na forma de metabólitos. É improvável que ocorra acúmulo do carvedilol durante o tratamento prolongado, se usado conforme

recomendado.

Teratogenicidade

Estudos em animais mostraram que carvedilol não possui efeitos teratogênicos.

Farmacocinética em populações especiais

Pacientes com insuficiência renal

O fluxo sanguíneo e a filtração glomerular mantêm-se preservados durante a terapia crônica com carvedilol. Em pacientes com

insuficiência renal e hipertensão, a área sob a curva da concentração plasmática versus tempo, a meia-vida de eliminação e a

concentração plasmática máxima não se alteram significativamente. A excreção renal do fármaco inalterado diminui em

pacientes com insuficiência renal, embora não ocorram modificações significativas nos parâmetros farmacocinéticos. O

carvedilol não é eliminado durante diálise, pois não atravessa a membrana de diálise, provavelmente devido à sua elevada

ligação às proteínas do plasma. carvedilol é eficaz em pacientes com hipertensão de origem renal, insuficiência renal crônica,

sob diálise ou após transplante renal.

Pacientes com insuficiência hepática

Em pacientes com cirrose hepática, a biodisponibilidade pode aumentar em até 80% por redução do efeito de primeira

passagem. Portanto, é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática clinicamente manifestada.

Pacientes diabéticos

Em pacientes hipertensos e portadores de diabetes tipo 2, não se observou influência do carvedilol na glicemia de jejum ou

pós-prandial, nos níveis de hemoglobina glicosilada ou necessidade de se alterar a dose dos agentes antidiabéticos. Nos

pacientes com resistência à insulina, o carvedilol melhorou a sensibilidade à insulina.

Pacientes idosos/ pediátricos

A farmacocinética do carvedilol em pacientes hipertensos não é afetada pela idade. Um estudo em pacientes idosos hipertensos

demonstrou que não há diferença no perfil dos efeitos adversos, comparado com pacientes mais jovens. Outro estudo que

incluiu pacientes idosos com doença arterial coronária demonstrou não haver diferença nos efeitos adversos relatados versus os

relatados por pacientes mais jovens.

Os dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com menos de 18 anos de idade são limitados.

4. CONTRAINDICAÇÕES

O carvedilol é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao carvedilol ou a qualquer um dos componentes

do produto; insuficiência cardíaca descompensada/instável, que exija terapia inotrópica intravenosa; insuficiência hepática

clinicamente manifesta. Como com qualquer outro betabloqueador, carvedilol não deve ser usado em pacientes com asma

brônquica ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) com componente broncoespástico; bloqueio atrioventricular (AV)

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de segundo ou terceiro grau (a menos que o paciente tenha um marca-passo permanente); bradicardia grave (< 50 bpm);

síndrome do nó sinusal (incluindo bloqueio sinoatrial); choque cardiogênico; hipotensão grave (pressão arterial sistólica <85

mmHg).

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Geral

Insuficiência cardíaca congestiva crônica

Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva pode ocorrer piora da insuficiência cardíaca ou retenção hídrica durante a

titulação do carvedilol. Caso isso ocorra, a dose do diurético deve ser aumentada e a dose de carvedilol deve ser mantida até

que a estabilidade clínica seja novamente atingida. Ocasionalmente, pode ser necessário reduzir a dose do carvedilol ou, em

casos raros, descontinuá-lo temporariamente. Tais episódios não impedem o sucesso de titulação subseqüente de carvedilol.

O carvedilol deve ser usado com cautela em combinação com digitálicos, pois ambos os fármacos lentificam a condução AV

(vide item “Interações medicamentosas”).

Diabetes

Deve-se ter cautela ao administrar carvedilol a pacientes com diabetes mellitus, pois pode estar relacionado com a piora do

controle da glicemia ou os sinais e sintomas precoces de hipoglicemia podem ser mascarados ou atenuados. Portanto, a

monitoração regular da glicemia é necessária nos diabéticos quando carvedilol for iniciado ou titulado e a terapia

hipoglicemiante ajustada adequadamente (vide item “Interações medicamentosas” e “Advertências e precauções – Uso em

populações especiais - Pacientes diabéticos”).

Função renal em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva

Deterioração reversível da função renal foi observada durante tratamento com carvedilol em pacientes com insuficiência

cardíaca congestiva e baixa pressão arterial (PA sistólica < 100 mmHg), cardiopatia isquêmica, doença vascular difusa e/ou

insuficiência renal subjacente. Nesses pacientes, a função renal deve ser monitorada durante a titulação do carvedilol.

Descontinuar a medicação ou reduzir a dose caso ocorra piora da função renal.

Doença pulmonar obstrutiva crônica

O carvedilol deve ser usado com cautela em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) com componente

broncoespástico e que não estejam recebendo medicação oral ou inalatória, se o benefício potencial superar o risco potencial.

Em pacientes com tendência a broncoespasmo, pode ocorrer insuficiência respiratória por possível aumento da resistência das

vias aéreas. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente durante o início e titulação de carvedilol e a dose do

carvedilol reduzida se for observado broncoespasmo durante o tratamento.

Lentes de contato

Usuários de lentes de contato devem lembrar-se da possibilidade de redução do lacrimejamento.

Descontinuação do tratamento

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O tratamento com carvedilol não deve ser descontinuado abruptamente, principalmente em pacientes com cardiopatia

isquêmica. A retirada do carvedilol, nesses pacientes, deve ser gradual (ao longo de duas semanas).

Tireotoxicose

O carvedilol, como outros betabloqueadores, pode mascarar os sintomas de tireotoxicose.

Reações de hipersensibilidade

Deve-se ter cuidado ao administrar carvedilol a pacientes com história de reações graves de hipersensibilidade e naqueles

submetidos à terapia de dessensibilização, pois os betabloqueadores podem aumentar tanto a sensibilidade aos alérgenos

quanto a gravidade das reações de hipersensibilidade.

Reações adversas cutâneas graves

Casos muito raros de reações adversas cutâneas graves, tais como necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson,

foram relatados durante o tratamento com carvedilol (vide item “Reações adversas – Experiência pós-comercialização”).

carvedilol deve ser permanentemente descontinuado em pacientes que apresentarem reações adversas cutâneas graves

possivelmente relacionadas com o carvedilol.

Psoríase

Pacientes com história de psoríase associada a tratamento com betabloqueadores só deverão tomar carvedilol após se

considerar a relação risco versus benefício.

Interações com outros medicamentos

Há um número de importantes interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas com outras drogas (por exemplo, digoxina,

ciclosporina, rifampicina, drogas anestésicas e antiarrítmicas) (vide item “Interações medicamentosas” para mais detalhes).

Feocromocitoma

Em pacientes com feocromocitoma, deve-se iniciar um agente alfabloqueador antes do uso de qualquer betabloqueador. Apesar

de carvedilol exercer atividades alfa e betabloqueadora, não existe experiência de uso nesses casos. Portanto, deve-se ter

cautela ao se administrar carvedilol a pacientes com suspeita de feocromocitoma.

Angina variante de Prinzmetal

Betabloqueadores não seletivos podem provocar dor torácica em pacientes com angina variante de Prinzmetal. Não há

experiência clínica com carvedilol nesses pacientes, apesar de sua atividade alfabloqueadora poder prevenir esses sintomas.

Deve-se ter cautela ao administrar carvedilol a pacientes com suspeita de angina variante de Prinzmetal.

Doença vascular periférica e fenômeno de Raynaud

O carvedilol deve ser usado com cautela em pacientes com doença vascular periférica (por exemplo, fenômeno de Raynaud),

pois os betabloqueadores podem precipitar ou agravar os sintomas de insuficiência arterial.

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Bradicardia

O carvedilol pode provocar bradicardia. Se a freqüência cardíaca reduzir para menos de 55 batimentos por minuto, a dose do

carvedilol deve ser reduzida.

Uso em populações especiais

Pacientes com menos de 18 anos de idade

O uso de carvedilol não é recomendado a pacientes com menos de 18 anos de idade (vide item “Posologia e modo de usar -

Pacientes com menos de 18 anos de idade”).

Pacientes idosos

Um estudo realizado em pacientes idosos hipertensos mostrou que não há diferença no perfil de eventos adversos, em

comparação com pacientes mais jovens. Outro estudo, que Incluiu pacientes idosos com doença coronariana, não mostrou

diferença de eventos adversos relatados, em comparação com os relatados por pacientes mais jovens. Portanto, nenhum ajuste

de dose da dose inicial é exigido para pacientes idosos.

Pacientes com insuficiência renal

O suprimento de sangue renal auto regulador é preservado e a filtração glomerular mantém-se inalterada durante o tratamento

crônico com carvedilol. Em pacientes com insuficiência renal moderada a grave, não há necessidade de alterar as

recomendações de dosagem de carvedilol (vide item “Posologia e modo de usar – Pacientes com insuficiência renal”).

Pacientes com insuficiência hepática

O carvedilol é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática clinicamente manifesta (vide item

“Contraindicações”). Um estudo de farmacocinética em pacientes cirróticos demonstrou que a exposição (AUC) a carvedilol

aumentou 6,8 vezes em pacientes com insuficiência hepática quando comparados com indivíduos sadios.

Pacientes diabéticos

Betabloqueadores podem aumentar a resistência à insulina e mascarar os sintomas da hipoglicemia. Entretanto, vários estudos

estabeleceram que os betabloqueadores vasodilatadores, como o carvedilol, estão relacionados com efeitos mais favoráveis nos

perfis de glicose e lipídeos. Tem sido demonstrado que carvedilol possui propriedades insulino-sensíveis modestas e pode

atenuar algumas manifestações da síndrome metabólica.

Gestação e lactação

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (vide item “Segurança pré-clínica”). O risco potencial para os

humanos é desconhecido. Não há experiência clínica adequada com carvedilol em mulheres grávidas. Betabloqueadores

reduzem a perfusão placentária, podendo resultar em morte fetal intrauterina e parto prematuro. Além disso, efeitos adversos

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(hipoglicemia e bradicardia) podem ocorrer no feto e no recém-nascido. Existe risco aumentado de complicações cardíacas e

pulmonares no recém-nascido. Em estudos em animais, não há evidência de que carvedilol tenha qualquer efeito teratogênico.

O carvedilol não deve ser usado durante a gravidez a menos que os benefícios potenciais justifiquem o risco potencial.

Estudos em animais demonstraram que carvedilol e/ou seus metabólitos são excretados no leite de ratas. A excreção do

carvedilol no leite humano não foi estabelecida. Entretanto, a maioria dos betabloqueadores, em particular os compostos

lipofílicos, passa para o leite materno, embora seja em quantidades variáveis.

Portanto, a amamentação não é recomendada após a administração de carvedilol.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos dos efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Devido a reações

individuais variáveis (tonturas, cansaço), a capacidade do paciente para dirigir veículos ou operar máquinas pode estar

comprometida, principalmente no início do tratamento e após os aumentos de doses, nas modificações de terapias ou em

combinação com álcool.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações Farmacocinéticas

Efeitos do carvedilol na farmacocinética de outras drogas

O carvedilol é um substrato e também um inibidor de P-glicoproteína. Portanto, a biodisponibilidade de fármacos

transportados pela P-glicoproteína pode ser aumentada pela administração concomitante de carvedilol. Além disso, a

biodisponibilidade de carvedilol pode ser modificada por indutores ou inibidores de P-glicoproteína.

Digoxina: foi demonstrado um aumento da exposição de digoxina de até 20% em alguns estudos em indivíduos sadios e

pacientes com insuficiência cardíaca. Um efeito significantemente maior foi observado em pacientes do sexo masculino em

comparação com pacientes do sexo feminino. Portanto, é recomendado o monitoramento dos níveis de digoxina quando o

tratamento com carvedilol é iniciado, ajustado ou descontinuado (vide item “Advertências e precauções”). O carvedilol não

tem efeito sobre a digoxina quando administrado por via intravenosa.

Ciclosporina: dois estudos em pacientes submetidos a transplantes renal e cardíaco recebendo ciclosporina por via oral (VO)

demonstraram um aumento na concentração plasmática de ciclosporina depois da introdução de carvedilol. O carvedilol parece

aumentar a exposição de ciclosporina VO em cerca de 10 a 20%. Na tentativa de manter níveis terapêuticos de ciclosporina, foi

necessária a redução média de 10 – 20% da dose de ciclosporina. O mecanismo para a interação não é conhecida mas a

inibição da atividade da P-glicoproteína no intestino pode estar envolvida. Devido à ampla variabilidade interindividual nos

níveis de ciclosporina, recomenda-se que as suas concentrações sejam monitoradas cuidadosamente depois da introdução da

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terapia com carvedilol e que a dose de ciclosporina seja ajustada adequadamente. No caso de administração intravenosa de

ciclosporina, nenhuma interação com carvedilol é esperada.

Efeitos de outras drogas na farmacocinética de carvedilol

Inibidores e indutores de CYP2D6 e CYP2C9 podem modificar estéreo-seletivamente o metabolismo sistêmico e/ou pré-

sistêmico do carvedilol, resultando em concentrações plasmáticas aumentadas ou diminuídas do R e S-carvedilol (vide item

“Características farmacológicas – Metabolismo”). Exemplos observados em pacientes ou em indivíduos saudáveis são

apresentados a seguir.

Cimetidina: é necessário cautela em pacientes em uso de inibidores de oxidases de função mista, como a cimetidina, pois o

nível sérico pode ser aumentado. Entretanto, com base no pequeno efeito da cimetidina sobre os níveis de carvedilol, a

probabilidade de interações clinicamente significativas é mínima.

Rifampicina: em um estudo incluindo 12 indivíduos sadios, a exposição ao carvedilol diminui cerca de 60% durante a

administração concomitante com a rifampicina e foi observada uma diminuição do efeito do carvedilol na pressão sanguínea

sistólica. O mecanismo de interação não é conhecido mas a inibição da atividade da P-glicoproteína no intestino pode estar

envolvida. Aconselha-se o monitoramento cuidadoso da atividade betabloqueadora em pacientes tratados com carvedilol e

rifampicina concomitantemente.

Amiodarona: um estudo in vitro com microssomos do fígado humano demonstrou que a amiodarona e a desetilamiodarona

inibem a oxidação do R e S-carvedilol. A concentração mínimado R e S-carvedilol foi significativamente aumentada em 2,2

vezes em pacientes com insuficiência cardíaca recebendo, concomitantemente, carvedilol e amiodarona quando comparados a

pacientes recebendo carvedilol em monoterapia. O efeito do Scarvedilol foi atribuído à desetilamiodarona, um metabólito da

amiodarona, que é um potente inibidor da CYP2C9. Aconselha-se o monitoramento da atividade betabloqueadora em pacientes

tratados, com carvedilol e amiodarona, concomitantemente.

Fluoxetina e paroxetina: em um estudo randomizado, cruzado, incluindo 10 pacientes com insuficiência cardíaca, a

coadministração de fluoxetina, um potente inibidor de CYP2D6, resultou em inibição estéreo-seletiva do metabolismo de

carvedilol, com um aumento de 77% em AUC do enantiômero R(+), e um aumento não-estatístico de 35% em AUC do

enantiômero S(-) quando comparado com o grupo placebo. No entanto, não foi notada nenhuma diferença em eventos

adversos, pressão arterial ou freqüência cardíaca entre grupos de tratamento. O efeito de uma dose de paroxetina, um inibidor

potente da CYP2D6, na farmacocinética do carvedilol, foi investigado em 12 indivíduos sadios após a administração oral.

Apesar do aumento significativo na exposição do R e S-carvedilol, nenhum efeito clínico foi observado nesses indivíduos

sadios.

Interações Farmacodinâmicas

Insulina ou hipoglicemiantes orais: agentes com propriedades betabloqueadoras podem aumentar o efeito redutor da

glicemia da insulina e de hipoglicemiantes orais. Os sinais de hipoglicemia podem ser mascarados ou atenuados

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(especialmente a taquicardia). Em pacientes recebendo insulina ou hipoglicemiantes orais, o monitoramento regular de

glicemia é, portanto, recomendável (vide item “Advertências e precauções”).

Agentes depletores de catecolaminas: pacientes em uso concomitante de agentes com propriedades betabloqueadoras e

fármacos que possam depletar catecolaminas (por exemplo, reserpina e inibidores de monoamina-oxidase) devem ser

observados com cuidado em relação a sinais de hipotensão e/ou bradicardia grave.

Digoxina: o uso combinado de beta-bloqueadores e digoxina pode resultar no prolongamento aditivo de tempo de condução

átrio-ventricular (AV).

Bloqueadores do canal de cálcio não diidropiridina, amiodarona ou outros antiarrítmicos: em combinação com

carvedilol, podem aumentar o risco de distúrbios de condução AV. Casos isolados de distúrbios da condução (raramente com

comprometimento hemodinâmico) foram observados quando carvedilol é coadministrado com diltiazem. Tal como acontece

com outros betabloqueadores, se o carvedilol foi administrado por via oral com bloqueadores do canal de cálcio não

diidropiridina do tipo verapamil ou diltiazem, amiodarona ou outros antiarrítmicos, recomenda-se o monitoramento do ECG e

da pressão arterial.

Clonidina: a administração de clonidina associada a betabloqueadores pode potencializar os efeitos de redução de pressão

arterial e freqüência cardíaca. Quando for necessário interromper o tratamento com agentes betabloqueadores e clonidina, o

betabloqueador deve ser o primeiro a ser retirado. A terapia com clonidina pode ser descontinuada vários dias depois,

reduzindo gradualmente a dose.

Anti-hipertensivos: como outros betabloqueadores, carvedilol pode potencializar o efeito de outros fármacos administrados

concomitantemente que apresentem ação anti-hipertensiva (por exemplo, antagonistas de receptor alfa-1) ou tenham

hipotensão como parte de seu perfil de efeitos adversos.

Agentes anestésicos: recomenda-se monitoramento cuidadoso de sinais vitais durante anestesia devido aos efeitos inotrópicos

negativos e hipotensores sinérgicos de carvedilol e fármacos anestésicos.

AINEs: o uso concomitante de anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) e bloqueadores beta-adrenérgicos pode resultar em

aumento de pressão arterial e menor controle da pressão arterial.

Broncodilatadores beta-agonistas: betabloqueadores não cardiosseletivos fazem oposição aos efeitos broncodilatadores de

fármacos com ação brônquica beta-agonista. Recomenda-se monitoramento cuidadoso dos pacientes.

Glicosídeos cardíacos: administração concomitante do carvedilol e glicosídeos cardíacos pode prolongar o tempo de

condução AV.

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7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido da luz e umidade.

Prazo de validade

Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico e características organolépticas

Os comprimidos de carvedilol são amarelo claro, redondo, de face achatada, com quebra de linha em um lado e plano do outro

lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

O carvedilol deve ser administrado por via oral.

Duração do tratamento: o tratamento com carvedilol é normalmente prolongado e não deverá ser interrompido abruptamente,

mas gradualmente reduzido a intervalos semanais, particularmente em pacientes com doença arterial coronária concomitante.

Hipertensão essencial

Adultos: A dose inicial recomendada é 12,5 mg, uma vez ao dia, durante os dois primeiros dias. A seguir, a dose recomendada

é 25 mg, uma vez ao dia. Se necessário, a dose poderá ser aumentada a intervalos mínimos de duas semanas até a dose diária

máxima recomendada de 50 mg, em dose única diária ou dividida em duas doses.

Idosos: A dose inicial recomendada é 12,5 mg, uma vez ao dia. Se necessário, a dose poderá ser aumentada a intervalos

mínimos de duas semanas até a dose diária máxima recomendada de 50 mg, em dose única diária ou dividida em duas doses.

Angina do peito

A dose inicial recomendada é 12,5 mg, duas vezes ao dia, durante os dois primeiros dias. A seguir, a dose recomendada é 25

mg, duas vezes ao dia. Se necessário, poderá ser aumentada a intervalos mínimos de duas semanas até a dose máxima diária

recomendada de 100 mg, administrada em doses fracionadas (duas vezes ao dia).

A dose diária máxima recomendada para idosos é 50 mg, administrada em doses fracionadas (duas vezes ao dia).

Insuficiência cardíaca congestiva (ICC)

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A dose deve ser individualizada e cuidadosamente monitorada pelo médico durante a fase de titulação. Para pacientes em uso

de digitálicos, diuréticos e inibidores da ECA, as doses desses medicamentos devem ser estabilizadas antes de iniciar o

tratamento com carvedilol.

A dose inicial recomendada é 3,125 mg, duas vezes ao dia, por duas semanas. Se esta dose for tolerada, poderá ser aumentada

subseqüentemente, a intervalos mínimos de duas semanas, para 6,25 mg, duas vezes ao dia, 12,5 mg, duas vezes ao dia e 25

mg, duas vezes ao dia. As doses devem ser aumentadas até o nível máximo tolerado pelo paciente.

A dose máxima recomendada é 25 mg, duas vezes ao dia, para todos os pacientes com ICC leve, moderada ou grave, com peso

inferior a 85 kg. Em pacientes com ICC leve ou moderada, com peso superior a 85 kg, a dose máxima recomendada é 50 mg,

duas vezes ao dia.

Antes de cada aumento de dose, o paciente deve ser avaliado pelo médico quanto a sintomas de vasodilatação ou piora da

insuficiência cardíaca. A piora transitória da insuficiência cardíaca ou a retenção de líquidos devem ser tratadas com aumento

da dose do diurético. Ocasionalmente, pode ser necessário reduzir a dose ou descontinuar temporariamente o tratamento com

carvedilol.

Se o carvedilol for descontinuado por mais de duas semanas, a terapia deverá ser reiniciada com 3,125 mg, duas vezes ao dia, e

a titulação realizada conforme as recomendações acima.

Sintomas de vasodilatação podem ser tratados inicialmente pela redução da dose do diurético. Se persistirem, a dose do

inibidor da ECA, se utilizado, deverá ser reduzida, seguida por redução da dose do carvedilol, se necessário. A dose de

carvedilol não deverá ser aumentada até que os sintomas de piora da insuficiência cardíaca ou de vasodilatação estejam

estabilizados.

O carvedilol não necessariamente deve ser ingerido junto a alimentos; entretanto, em pacientes com insuficiência cardíaca,

deverá ser administrado com alimentos para reduzir a velocidade de absorção e diminuir a incidência de efeitos ortostáticos.

Pacientes com insuficiência renal

Dados farmacocinéticos disponíveis (vide item “Farmacocinética em populações especiais”) e estudos clínicos publicados

(vide item “Advertências e precauções – Uso em populações especiais – Insuficiência renal”) em pacientes com diversos graus

de comprometimento de função renal (incluindo insuficiência renal) sugerem que não são necessárias alterações nas doses

recomendadas de carvedilol em pacientes com insuficiência renal moderada a grave.

Pacientes com menos de 18 anos de idade

A segurança e eficácia do carvedilol em crianças e adolescentes (< 18 anos) ainda não foram estabelecidas (vide item

“Farmacocinética em populações especiais” e “Advertências e precauções - Uso em populações especiais”).

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS

As reações adversas ao medicamento estão listadas de acordo com as classes dos sistemas orgânicos definidos pelo MedDRA e

CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences). As categorias de freqüências são:

BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009

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Muito comum ≥1/10

Comum ≥1/100 e <1/10

Incomum ≥1/1.000 e <1/100

Rara ≥1/10.000 e <1/1.000

Muito rara <1/10.000

A tabela 1 abaixo resume os efeitos indesejáveis que foram reportados com o uso de carvedilol em estudos clínicos pivotais:

Tabela 1 Reações adversas ao medicamento em estudos clínicos

Classe do sistema orgânico Reação adversa Freqüência

Distúrbios do sistema linfático e do sangue Anemia Comum

Trombocitopenia Rara

Leucopenia Muito Rara

Distúrbios cardíacos Insuficiência cardíaca Muito Comum

Bradicardia Comum

Hipervolemia Comum

Sobrecarga hídrica Comum

Bloqueio atrioventricular Incomum

Angina pectoris Incomum

Distúrbios nos olhos Alterações visuais Comum

Redução do lacrimejamento (secura

do olho)

Comum

Irritação ocular Comum

Distúrbios gastrintestinais Náusea Comum

Diarréia Comum

Võmito Comum

Dispepsia Comum

Dor abdominal Comum

Constipação Incomum

Secura da boca Rara

Distúrbios gerais e das condições do local

de administração

Astenia (fadiga) Muito Comum

Edema Comum

Dor Comum

Distúrbios hepatobiliares Aumento da alanina aminotransferase

(ALT), aspartato aminotransferase

(AST) e gama-glutamiltransferase

(GGT)

Muito Rara

Distúrbios do sistema imune Hipersensibilidade (reações alérgicas) Muito Rara

Infecções e infestações Pneumonia Comum

Bronquite Comum

Infecção do trato respiratório superior Comum

Infecção do trato urinário Comum

Distúrbios do metabolismo e

nutricionais

Aumento do peso Comum

Hipercolesterolemia Comum

Piora do controle da glicemia

(hiperglicemia, hipoglicemia) em

pacientes com diabetes preexistente

Distúrbios muscoloesqueléticos e do tecido

conjuntivo

Dor em extremidades Comum

Distúrbios do sistema nervoso Tontura Muito Comum

Cefaleia Muito Comum

Síncope, pré-síncope Comum

Parestesia Incomum

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Distúrbios psiquiátricos Depressão, humor deprimido Comum

Distúrbios do sono Incomum

Distúrbios renais e urinários Insuficiência renal e anormalidades na

função renal em pacientes com doença

vascular difusa e/ou insuficiência

renal subjacente

Distúrbios miccionais Rara

Distúrbios da mama e do sistema

reprodutor

Disfunção erétil Incomum

Distúrbios respiratórios, torácicos e do

mediastino

Dispneia Comum

Edema Pulmonar Comum

Asma em pacientes predispostos Comum

Congestão Nasal Rara

Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos Reações na pele (por exemplo,

exantema alérgica, dermatite,

urticária, prurido, lesões psoriásicas e

do tipo líquen plano)

Incomum

Distúrbios vasculares Hipotensão Muito comum

Hipotensão ortostática Comum

Distúrbios da circulação periférica

(extremidades frias, doença vascular

periférica, exacerbação de claudicação

intermitente e fenômeno de Raynaud)

Hipertensão Comum

Descrição das reações adversas selecionadas

A freqüência de reações adversas não é dependente da dose, com exceção de tonturas, alterações visuais e bradicardia.

Tontura, síncope, cefaleia e astenia são, normalmente, leves e ocorrem, geralmente, no início do tratamento.

Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva pode ocorrer piora da insuficiência cardíaca ou retenção hídrica durante a

titulação do carvedilol (vide item “Advertências e precauções”).

A insuficiência cardíaca foi um evento adverso reportado muito comumente em ambos os grupos de tratamento com placebo

(14,5%) e carvedilol (15,4%), em pacientes com disfunção ventricular esquerda após infarto agudo do miocárdio.

Deterioração reversível da função renal foi observada durante tratamento com carvedilol em pacientes com insuficiência

cardíaca congestiva e baixa pressão arterial, cardiopatia isquêmica, doença vascular difusa e/ou insuficiência renal subjacente

(vide item “Advertências e precauções”).

Experiência pós-comercialização

Os seguintes eventos adversos foram identificados durante o uso de carvedilol pós-comercialização. Por esses eventos serem

reportados por uma população de tamanho indefinido, não é sempre possível estimar as suas freqüências e/ou estabelecer uma

relação causal com a exposição à droga.

Distúrbios de metabolismo e nutricionais: devido às propriedades betabloqueadoras, é possível que diabetes mellitus latente

se manifeste, que diabetes manifestado se agrave e que a contra-regulação da glicose seja inibida.

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Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos: alopecia. Reações adversas cutâneas grave, como necrólise epidérmica tóxica e

síndrome de Stevens-Johnson (vide item “Advertências e precauções”).

Distúrbios renais e urinários: foram reportados casos isolados de incontinência urinária em mulheres, os quais foram

resolvidos com a descontinuação da medicação.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE

Sintomas e sinais de superdose

A superdose pode causar hipotensão grave, bradicardia, insuficiência cardíaca, choque cardiogênico e parada cardíaca.

Problemas respiratórios, broncoespasmo, vômitos, alterações da consciência e convulsões generalizadas também podem

ocorrer.

Tratamento da superdose

Os pacientes devem ser monitorados para os sinais e sintomas mencionados acima e gerenciados de acordo com o melhor

julgamento clínico e de acordo com prática padrão para pacientes com superdose de betabloqueadores (por exemplo, atropina,

marca-passo transvenoso, glucagon, inibidor da fosfodiesterase, tais como amiodarona ou milrinona e beta-

simpaticomiméticos).

Nota importante

Nos casos de intoxicação grave, com choque, o tratamento de suporte deve ser contínuo, por período de tempo suficientemente

longo, pois se espera que ocorra prolongamento da meia-vida de eliminação e redistribuição do carvedilol de compartimentos

mais profundos. A duração da terapia de suporte/antídotos depende da gravidade da superdose e deverá ser mantida até a

estabilização da condição do paciente.

Foram relatados casos de superdose com carvedilol isoladamente ou em combinação com outros medicamentos. As

quantidades ingeridas nesses casos excederam 1000 miligramas. Os sintomas incluíram diminuição da pressão arterial e da

freqüência cardíaca. Os indivíduos se recuperaram após tratamento de suporte.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Cuidado! Todas as informações contidas neste site têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.