Bula do Carvedilol produzido pelo laboratorio Accord Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009
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carvedilol
Accord Farmacêutica Ltda
Comprimidos simples
25mg
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Medicamento Genérico – Lei nº. 9.787, de 1999.
APRESENTAÇÕES
O carvedilol é apresentado na forma de comprimido simples, em caixa com 14, 15, 28, 30, 140 e 300 comprimidos.
VIA ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido contém:
Princípio ativo: carvedilol .....................................................................................................................................................25 mg
Excipientes: lactose, amido de milho, povidona k-30, quinolina amarela, álcool isopropílico, sílica anidra coloidal,
crospovidona e estearato de magnésio.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Hipertensão arterial: carvedilol é indicado para tratamento de hipertensão arterial, isoladamente ou em associação a outros
agentes anti-hipertensivos, especialmente diuréticos tiazídicos.
Angina do peito: carvedilol demonstrou eficácia clínica no controle das crises de angina do peito. Dados preliminares de
estudos indicaram eficácia e segurança do uso de carvedilol em pacientes com angina instável e isquemia silenciosa do
miocárdio.
Insuficiência cardíaca congestiva: carvedilol é indicado para tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca congestiva
estável e sintomática leve, moderada e grave, de etiologia isquêmica e não isquêmica. Em adição à terapia padrão (incluindo
inibidores da enzima conversora de angiotensina e diuréticos, com ou sem digitálicos opcional), carvedilol demonstrou reduzir
a morbidade (hospitalizações cardiovasculares e melhora do bem estar do paciente) e a mortalidade, bem como a progressão da
doença.
Pode ser usado como adjunto à terapia padrão, em pacientes incapazes de tolerar inibidores da ECA e também em pacientes
que não estejam recebendo tratamento com digitálicos, hidralazina ou nitratos.
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De acordo com os resultados de um estudo (Copernicus), carvedilol é eficaz e bem tolerado em pacientes com insuficiência
cardíaca crônica grave. O carvedilol é um medicamento usado para tratar insuficiência cardíaca congestiva (insuficiência do
coração), angina do peito (dor no peito de origem cardíaca) e hipertensão arterial (pressão alta).
Eficácia em hipertensão: carvedilol reduz a pressão arterial em pacientes hipertensos pela combinação do bloqueio beta à
vasodilatação mediada por bloqueio alfa. A redução da pressão não se associa a aumento da resistência periférica total, como é
observado com os agentes betabloqueadores puros.1 A freqüência cardíaca é discretamente reduzida. O fluxo sanguíneo renal e
a função renal se mantêm preservados. O carvedilol mantém o volume sistólico e reduz a resistência vascular periférica total. O
fluxo sanguíneo para diversos órgãos e para os leitos vasculares é preservado.1,2
Eficácia na angina do peito: em pacientes com doença arterial coronária, carvedilol demonstrou efeitos anti-isquêmicos
(melhora do tempo total de exercício, tempo para depressão de 1 mm do segmento ST e início de angina). 3,4
O carvedilol
reduz significativamente a demanda de oxigênio pelo miocárdio e a hiperatividade simpática. Também reduz a pré-carga
(pressão de artéria pulmonar e de capilar pulmonar) e a pós-carga.3
Eficácia em insuficiência cardíaca: carvedilol reduz significativamente a mortalidade por todas as causas e a necessidade de
hospitalização por motivo cardiovascular. O carvedilol promove aumento da fração de ejeção e melhora dos sintomas em
pacientes com insuficiência cardíaca de etiologia isquêmica e não isquêmica.5-7
Referências bibliográficas
1. Oestergren J, Storstein L, Karlberg BE, Tiblin G Quality of life in hypertensive patients treated either with carvedilol or
enalapril. Blood Pressure 1996; 5: 41-49 (CDS Vs 1.0).
2. Bertolotti G, Angelino E, Zotti E, DeCesaris R A multicenter, double-blind, randomized parallel study of quality of life and
blood pressure control in hypertensive patients treated with carvedilol or atenolol or enalapril. High Blood Press Cardiovasc
Prev 1995; 4: 216-224 (CDS Vs 1.0).
3. Hauf-Zachariou K, Blackwood RA, Gunawardena A, O'Donnell JG, Garnham S, Pfarr E Carvedilol versus verapamil in
stable angina: a multicentre trial. Eur J Clin Pharmacol 1997; 52: 95-100 (CDS Vs 1.0).
4. Van der Does R, Hauf-Zachariou U, Pfarr E, Holtbrügge W, König S, Griffiths M, Lahiri A Comparison of safety and
efficacy of carvedilol and metoprolol in stable angina pectoris. Am J Cardiol 1999; 83,643-649 (CDS Vs 1.0).
5. Das Gupta P, Broadhurst P, Raftery EB, Lahiri A Value of carvedilol in congestive heart failure secondary to coronary
artery disease. Am J Cardiol 1990; 66: 1118-1123 (CDS Vs 1.0).
6. Wendt T, van der Does R, Schräder R, Landgraf H, Kober G Acute hemodynamic of the vasodilating and betablocking
agent, carvedilol, in comparison to propranolol. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 10 (Suppl 11):147-150 (CDS Vs 1.0).
7. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, Colucci WS, Fowler MB, Gilbert EM, Shusterman NH The effect of carvedilol on
morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996; 334:1349-1355 (CDS Vs 1.0).
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O carvedilol é um antagonista neuro-hormonal de ação múltipla, com propriedades betabloqueadoras não seletivas,
alfabloqueadora e antioxidante. Carvedilol reduz a resistência vascular periférica por vasodilatação mediada pelo bloqueio
alfa1 e suprime o sistema renina-angiotensina-aldosterona devido ao bloqueio beta; retenção hídrica é, portanto, uma
ocorrência rara. O carvedilol não apresenta atividade simpatomimética intrínseca e, como o propranolol, apresenta
propriedades estabilizadoras de membrana.
O carvedilol é uma mistura racêmica de 2 estereoisômeros. Em animais, ambos os enantiômeros apresentam propriedades
bloqueadoras de receptores alfa-adrenérgicos. As propriedades bloqueadoras do receptor betaadrenérgico não são seletivas
para os receptores beta1 e beta2 e estão associadas ao enantiômero levógiro do carvedilol.
O carvedilol é um potente antioxidante e neutralizador de radicais de oxigênio, demonstrado por estudos em animais, in vitro e
in vivo, e em vários tipos de células humanas, in vitro. O carvedilol exibe efeito antiproliferativo nas células musculares lisas
de vasos sanguíneos de humanos e efeitos protetores de órgãos.
O carvedilol não exerce efeitos adversos no perfil lipídico. A relação HDL/LDL se mantém normal.
Farmacocinética
Absorção
Após administração oral, carvedilol é rapidamente absorvido. A concentração sérica máxima é alcançada em aproximadamente
1 hora. A biodisponibilidade absoluta de carvedilol no homem é de aproximadamente 25%. Alimentos não alteram a extensão
da biodisponibilidade, embora aumentem o tempo para atingir a concentração plasmática máxima.
Distribuição
O carvedilol é altamente lipofílico; aproximadamente 98 – 99% do carvedilol se liga às proteínas plasmáticas; o volume de
distribuição é de aproximadamente 2 L/kg.
Metabolismo
O carvedilol é extensamente metabolizado no fígado, principalmente por reações de glucuronidação, a diversos metabólitos
que são eliminados principalmente pela bile. O efeito de primeira passagem após administração oral é cerca de 60 – 75%. A
desmetilação e hidroxilação do anel fenólico produzem três metabólitos com atividade betabloqueadora. Comparados ao
carvedilol, os três metabólitos exibem atividade vasodilatadora fraca. Dois metabólitos do carvedilol são antioxidantes
extremamente potentes (30 a 80 vezes mais potentes que o carvedilol).
Eliminação
A meia-vida de eliminação média do carvedilol é de aproximadamente 6 horas. A depuração plasmática é de 500 – 700
mL/min. A eliminação é primariamente biliar, sendo as fezes a principal via de excreção. Menor fração é eliminada pelos rins
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na forma de metabólitos. É improvável que ocorra acúmulo do carvedilol durante o tratamento prolongado, se usado conforme
recomendado.
Teratogenicidade
Estudos em animais mostraram que carvedilol não possui efeitos teratogênicos.
Farmacocinética em populações especiais
Pacientes com insuficiência renal
O fluxo sanguíneo e a filtração glomerular mantêm-se preservados durante a terapia crônica com carvedilol. Em pacientes com
insuficiência renal e hipertensão, a área sob a curva da concentração plasmática versus tempo, a meia-vida de eliminação e a
concentração plasmática máxima não se alteram significativamente. A excreção renal do fármaco inalterado diminui em
pacientes com insuficiência renal, embora não ocorram modificações significativas nos parâmetros farmacocinéticos. O
carvedilol não é eliminado durante diálise, pois não atravessa a membrana de diálise, provavelmente devido à sua elevada
ligação às proteínas do plasma. carvedilol é eficaz em pacientes com hipertensão de origem renal, insuficiência renal crônica,
sob diálise ou após transplante renal.
Pacientes com insuficiência hepática
Em pacientes com cirrose hepática, a biodisponibilidade pode aumentar em até 80% por redução do efeito de primeira
passagem. Portanto, é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática clinicamente manifestada.
Pacientes diabéticos
Em pacientes hipertensos e portadores de diabetes tipo 2, não se observou influência do carvedilol na glicemia de jejum ou
pós-prandial, nos níveis de hemoglobina glicosilada ou necessidade de se alterar a dose dos agentes antidiabéticos. Nos
pacientes com resistência à insulina, o carvedilol melhorou a sensibilidade à insulina.
Pacientes idosos/ pediátricos
A farmacocinética do carvedilol em pacientes hipertensos não é afetada pela idade. Um estudo em pacientes idosos hipertensos
demonstrou que não há diferença no perfil dos efeitos adversos, comparado com pacientes mais jovens. Outro estudo que
incluiu pacientes idosos com doença arterial coronária demonstrou não haver diferença nos efeitos adversos relatados versus os
relatados por pacientes mais jovens.
Os dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com menos de 18 anos de idade são limitados.
O carvedilol é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao carvedilol ou a qualquer um dos componentes
do produto; insuficiência cardíaca descompensada/instável, que exija terapia inotrópica intravenosa; insuficiência hepática
clinicamente manifesta. Como com qualquer outro betabloqueador, carvedilol não deve ser usado em pacientes com asma
brônquica ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) com componente broncoespástico; bloqueio atrioventricular (AV)
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de segundo ou terceiro grau (a menos que o paciente tenha um marca-passo permanente); bradicardia grave (< 50 bpm);
síndrome do nó sinusal (incluindo bloqueio sinoatrial); choque cardiogênico; hipotensão grave (pressão arterial sistólica <85
mmHg).
Geral
Insuficiência cardíaca congestiva crônica
Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva pode ocorrer piora da insuficiência cardíaca ou retenção hídrica durante a
titulação do carvedilol. Caso isso ocorra, a dose do diurético deve ser aumentada e a dose de carvedilol deve ser mantida até
que a estabilidade clínica seja novamente atingida. Ocasionalmente, pode ser necessário reduzir a dose do carvedilol ou, em
casos raros, descontinuá-lo temporariamente. Tais episódios não impedem o sucesso de titulação subseqüente de carvedilol.
O carvedilol deve ser usado com cautela em combinação com digitálicos, pois ambos os fármacos lentificam a condução AV
(vide item “Interações medicamentosas”).
Diabetes
Deve-se ter cautela ao administrar carvedilol a pacientes com diabetes mellitus, pois pode estar relacionado com a piora do
controle da glicemia ou os sinais e sintomas precoces de hipoglicemia podem ser mascarados ou atenuados. Portanto, a
monitoração regular da glicemia é necessária nos diabéticos quando carvedilol for iniciado ou titulado e a terapia
hipoglicemiante ajustada adequadamente (vide item “Interações medicamentosas” e “Advertências e precauções – Uso em
populações especiais - Pacientes diabéticos”).
Função renal em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva
Deterioração reversível da função renal foi observada durante tratamento com carvedilol em pacientes com insuficiência
cardíaca congestiva e baixa pressão arterial (PA sistólica < 100 mmHg), cardiopatia isquêmica, doença vascular difusa e/ou
insuficiência renal subjacente. Nesses pacientes, a função renal deve ser monitorada durante a titulação do carvedilol.
Descontinuar a medicação ou reduzir a dose caso ocorra piora da função renal.
Doença pulmonar obstrutiva crônica
O carvedilol deve ser usado com cautela em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) com componente
broncoespástico e que não estejam recebendo medicação oral ou inalatória, se o benefício potencial superar o risco potencial.
Em pacientes com tendência a broncoespasmo, pode ocorrer insuficiência respiratória por possível aumento da resistência das
vias aéreas. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente durante o início e titulação de carvedilol e a dose do
carvedilol reduzida se for observado broncoespasmo durante o tratamento.
Lentes de contato
Usuários de lentes de contato devem lembrar-se da possibilidade de redução do lacrimejamento.
Descontinuação do tratamento
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O tratamento com carvedilol não deve ser descontinuado abruptamente, principalmente em pacientes com cardiopatia
isquêmica. A retirada do carvedilol, nesses pacientes, deve ser gradual (ao longo de duas semanas).
Tireotoxicose
O carvedilol, como outros betabloqueadores, pode mascarar os sintomas de tireotoxicose.
Reações de hipersensibilidade
Deve-se ter cuidado ao administrar carvedilol a pacientes com história de reações graves de hipersensibilidade e naqueles
submetidos à terapia de dessensibilização, pois os betabloqueadores podem aumentar tanto a sensibilidade aos alérgenos
quanto a gravidade das reações de hipersensibilidade.
Reações adversas cutâneas graves
Casos muito raros de reações adversas cutâneas graves, tais como necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson,
foram relatados durante o tratamento com carvedilol (vide item “Reações adversas – Experiência pós-comercialização”).
carvedilol deve ser permanentemente descontinuado em pacientes que apresentarem reações adversas cutâneas graves
possivelmente relacionadas com o carvedilol.
Psoríase
Pacientes com história de psoríase associada a tratamento com betabloqueadores só deverão tomar carvedilol após se
considerar a relação risco versus benefício.
Interações com outros medicamentos
Há um número de importantes interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas com outras drogas (por exemplo, digoxina,
ciclosporina, rifampicina, drogas anestésicas e antiarrítmicas) (vide item “Interações medicamentosas” para mais detalhes).
Feocromocitoma
Em pacientes com feocromocitoma, deve-se iniciar um agente alfabloqueador antes do uso de qualquer betabloqueador. Apesar
de carvedilol exercer atividades alfa e betabloqueadora, não existe experiência de uso nesses casos. Portanto, deve-se ter
cautela ao se administrar carvedilol a pacientes com suspeita de feocromocitoma.
Angina variante de Prinzmetal
Betabloqueadores não seletivos podem provocar dor torácica em pacientes com angina variante de Prinzmetal. Não há
experiência clínica com carvedilol nesses pacientes, apesar de sua atividade alfabloqueadora poder prevenir esses sintomas.
Deve-se ter cautela ao administrar carvedilol a pacientes com suspeita de angina variante de Prinzmetal.
Doença vascular periférica e fenômeno de Raynaud
O carvedilol deve ser usado com cautela em pacientes com doença vascular periférica (por exemplo, fenômeno de Raynaud),
pois os betabloqueadores podem precipitar ou agravar os sintomas de insuficiência arterial.
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Bradicardia
O carvedilol pode provocar bradicardia. Se a freqüência cardíaca reduzir para menos de 55 batimentos por minuto, a dose do
carvedilol deve ser reduzida.
Uso em populações especiais
Pacientes com menos de 18 anos de idade
O uso de carvedilol não é recomendado a pacientes com menos de 18 anos de idade (vide item “Posologia e modo de usar -
Pacientes com menos de 18 anos de idade”).
Pacientes idosos
Um estudo realizado em pacientes idosos hipertensos mostrou que não há diferença no perfil de eventos adversos, em
comparação com pacientes mais jovens. Outro estudo, que Incluiu pacientes idosos com doença coronariana, não mostrou
diferença de eventos adversos relatados, em comparação com os relatados por pacientes mais jovens. Portanto, nenhum ajuste
de dose da dose inicial é exigido para pacientes idosos.
Pacientes com insuficiência renal
O suprimento de sangue renal auto regulador é preservado e a filtração glomerular mantém-se inalterada durante o tratamento
crônico com carvedilol. Em pacientes com insuficiência renal moderada a grave, não há necessidade de alterar as
recomendações de dosagem de carvedilol (vide item “Posologia e modo de usar – Pacientes com insuficiência renal”).
Pacientes com insuficiência hepática
O carvedilol é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática clinicamente manifesta (vide item
“Contraindicações”). Um estudo de farmacocinética em pacientes cirróticos demonstrou que a exposição (AUC) a carvedilol
aumentou 6,8 vezes em pacientes com insuficiência hepática quando comparados com indivíduos sadios.
Pacientes diabéticos
Betabloqueadores podem aumentar a resistência à insulina e mascarar os sintomas da hipoglicemia. Entretanto, vários estudos
estabeleceram que os betabloqueadores vasodilatadores, como o carvedilol, estão relacionados com efeitos mais favoráveis nos
perfis de glicose e lipídeos. Tem sido demonstrado que carvedilol possui propriedades insulino-sensíveis modestas e pode
atenuar algumas manifestações da síndrome metabólica.
Gestação e lactação
Categoria de risco na gravidez: C.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (vide item “Segurança pré-clínica”). O risco potencial para os
humanos é desconhecido. Não há experiência clínica adequada com carvedilol em mulheres grávidas. Betabloqueadores
reduzem a perfusão placentária, podendo resultar em morte fetal intrauterina e parto prematuro. Além disso, efeitos adversos
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(hipoglicemia e bradicardia) podem ocorrer no feto e no recém-nascido. Existe risco aumentado de complicações cardíacas e
pulmonares no recém-nascido. Em estudos em animais, não há evidência de que carvedilol tenha qualquer efeito teratogênico.
O carvedilol não deve ser usado durante a gravidez a menos que os benefícios potenciais justifiquem o risco potencial.
Estudos em animais demonstraram que carvedilol e/ou seus metabólitos são excretados no leite de ratas. A excreção do
carvedilol no leite humano não foi estabelecida. Entretanto, a maioria dos betabloqueadores, em particular os compostos
lipofílicos, passa para o leite materno, embora seja em quantidades variáveis.
Portanto, a amamentação não é recomendada após a administração de carvedilol.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas
Não foram realizados estudos dos efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Devido a reações
individuais variáveis (tonturas, cansaço), a capacidade do paciente para dirigir veículos ou operar máquinas pode estar
comprometida, principalmente no início do tratamento e após os aumentos de doses, nas modificações de terapias ou em
combinação com álcool.
Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.
Interações Farmacocinéticas
Efeitos do carvedilol na farmacocinética de outras drogas
O carvedilol é um substrato e também um inibidor de P-glicoproteína. Portanto, a biodisponibilidade de fármacos
transportados pela P-glicoproteína pode ser aumentada pela administração concomitante de carvedilol. Além disso, a
biodisponibilidade de carvedilol pode ser modificada por indutores ou inibidores de P-glicoproteína.
Digoxina: foi demonstrado um aumento da exposição de digoxina de até 20% em alguns estudos em indivíduos sadios e
pacientes com insuficiência cardíaca. Um efeito significantemente maior foi observado em pacientes do sexo masculino em
comparação com pacientes do sexo feminino. Portanto, é recomendado o monitoramento dos níveis de digoxina quando o
tratamento com carvedilol é iniciado, ajustado ou descontinuado (vide item “Advertências e precauções”). O carvedilol não
tem efeito sobre a digoxina quando administrado por via intravenosa.
Ciclosporina: dois estudos em pacientes submetidos a transplantes renal e cardíaco recebendo ciclosporina por via oral (VO)
demonstraram um aumento na concentração plasmática de ciclosporina depois da introdução de carvedilol. O carvedilol parece
aumentar a exposição de ciclosporina VO em cerca de 10 a 20%. Na tentativa de manter níveis terapêuticos de ciclosporina, foi
necessária a redução média de 10 – 20% da dose de ciclosporina. O mecanismo para a interação não é conhecida mas a
inibição da atividade da P-glicoproteína no intestino pode estar envolvida. Devido à ampla variabilidade interindividual nos
níveis de ciclosporina, recomenda-se que as suas concentrações sejam monitoradas cuidadosamente depois da introdução da
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terapia com carvedilol e que a dose de ciclosporina seja ajustada adequadamente. No caso de administração intravenosa de
ciclosporina, nenhuma interação com carvedilol é esperada.
Efeitos de outras drogas na farmacocinética de carvedilol
Inibidores e indutores de CYP2D6 e CYP2C9 podem modificar estéreo-seletivamente o metabolismo sistêmico e/ou pré-
sistêmico do carvedilol, resultando em concentrações plasmáticas aumentadas ou diminuídas do R e S-carvedilol (vide item
“Características farmacológicas – Metabolismo”). Exemplos observados em pacientes ou em indivíduos saudáveis são
apresentados a seguir.
Cimetidina: é necessário cautela em pacientes em uso de inibidores de oxidases de função mista, como a cimetidina, pois o
nível sérico pode ser aumentado. Entretanto, com base no pequeno efeito da cimetidina sobre os níveis de carvedilol, a
probabilidade de interações clinicamente significativas é mínima.
Rifampicina: em um estudo incluindo 12 indivíduos sadios, a exposição ao carvedilol diminui cerca de 60% durante a
administração concomitante com a rifampicina e foi observada uma diminuição do efeito do carvedilol na pressão sanguínea
sistólica. O mecanismo de interação não é conhecido mas a inibição da atividade da P-glicoproteína no intestino pode estar
envolvida. Aconselha-se o monitoramento cuidadoso da atividade betabloqueadora em pacientes tratados com carvedilol e
rifampicina concomitantemente.
Amiodarona: um estudo in vitro com microssomos do fígado humano demonstrou que a amiodarona e a desetilamiodarona
inibem a oxidação do R e S-carvedilol. A concentração mínimado R e S-carvedilol foi significativamente aumentada em 2,2
vezes em pacientes com insuficiência cardíaca recebendo, concomitantemente, carvedilol e amiodarona quando comparados a
pacientes recebendo carvedilol em monoterapia. O efeito do Scarvedilol foi atribuído à desetilamiodarona, um metabólito da
amiodarona, que é um potente inibidor da CYP2C9. Aconselha-se o monitoramento da atividade betabloqueadora em pacientes
tratados, com carvedilol e amiodarona, concomitantemente.
Fluoxetina e paroxetina: em um estudo randomizado, cruzado, incluindo 10 pacientes com insuficiência cardíaca, a
coadministração de fluoxetina, um potente inibidor de CYP2D6, resultou em inibição estéreo-seletiva do metabolismo de
carvedilol, com um aumento de 77% em AUC do enantiômero R(+), e um aumento não-estatístico de 35% em AUC do
enantiômero S(-) quando comparado com o grupo placebo. No entanto, não foi notada nenhuma diferença em eventos
adversos, pressão arterial ou freqüência cardíaca entre grupos de tratamento. O efeito de uma dose de paroxetina, um inibidor
potente da CYP2D6, na farmacocinética do carvedilol, foi investigado em 12 indivíduos sadios após a administração oral.
Apesar do aumento significativo na exposição do R e S-carvedilol, nenhum efeito clínico foi observado nesses indivíduos
sadios.
Interações Farmacodinâmicas
Insulina ou hipoglicemiantes orais: agentes com propriedades betabloqueadoras podem aumentar o efeito redutor da
glicemia da insulina e de hipoglicemiantes orais. Os sinais de hipoglicemia podem ser mascarados ou atenuados
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(especialmente a taquicardia). Em pacientes recebendo insulina ou hipoglicemiantes orais, o monitoramento regular de
glicemia é, portanto, recomendável (vide item “Advertências e precauções”).
Agentes depletores de catecolaminas: pacientes em uso concomitante de agentes com propriedades betabloqueadoras e
fármacos que possam depletar catecolaminas (por exemplo, reserpina e inibidores de monoamina-oxidase) devem ser
observados com cuidado em relação a sinais de hipotensão e/ou bradicardia grave.
Digoxina: o uso combinado de beta-bloqueadores e digoxina pode resultar no prolongamento aditivo de tempo de condução
átrio-ventricular (AV).
Bloqueadores do canal de cálcio não diidropiridina, amiodarona ou outros antiarrítmicos: em combinação com
carvedilol, podem aumentar o risco de distúrbios de condução AV. Casos isolados de distúrbios da condução (raramente com
comprometimento hemodinâmico) foram observados quando carvedilol é coadministrado com diltiazem. Tal como acontece
com outros betabloqueadores, se o carvedilol foi administrado por via oral com bloqueadores do canal de cálcio não
diidropiridina do tipo verapamil ou diltiazem, amiodarona ou outros antiarrítmicos, recomenda-se o monitoramento do ECG e
da pressão arterial.
Clonidina: a administração de clonidina associada a betabloqueadores pode potencializar os efeitos de redução de pressão
arterial e freqüência cardíaca. Quando for necessário interromper o tratamento com agentes betabloqueadores e clonidina, o
betabloqueador deve ser o primeiro a ser retirado. A terapia com clonidina pode ser descontinuada vários dias depois,
reduzindo gradualmente a dose.
Anti-hipertensivos: como outros betabloqueadores, carvedilol pode potencializar o efeito de outros fármacos administrados
concomitantemente que apresentem ação anti-hipertensiva (por exemplo, antagonistas de receptor alfa-1) ou tenham
hipotensão como parte de seu perfil de efeitos adversos.
Agentes anestésicos: recomenda-se monitoramento cuidadoso de sinais vitais durante anestesia devido aos efeitos inotrópicos
negativos e hipotensores sinérgicos de carvedilol e fármacos anestésicos.
AINEs: o uso concomitante de anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) e bloqueadores beta-adrenérgicos pode resultar em
aumento de pressão arterial e menor controle da pressão arterial.
Broncodilatadores beta-agonistas: betabloqueadores não cardiosseletivos fazem oposição aos efeitos broncodilatadores de
fármacos com ação brônquica beta-agonista. Recomenda-se monitoramento cuidadoso dos pacientes.
Glicosídeos cardíacos: administração concomitante do carvedilol e glicosídeos cardíacos pode prolongar o tempo de
condução AV.
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Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido da luz e umidade.
Prazo de validade
Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspecto físico e características organolépticas
Os comprimidos de carvedilol são amarelo claro, redondo, de face achatada, com quebra de linha em um lado e plano do outro
lado.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
O carvedilol deve ser administrado por via oral.
Duração do tratamento: o tratamento com carvedilol é normalmente prolongado e não deverá ser interrompido abruptamente,
mas gradualmente reduzido a intervalos semanais, particularmente em pacientes com doença arterial coronária concomitante.
Hipertensão essencial
Adultos: A dose inicial recomendada é 12,5 mg, uma vez ao dia, durante os dois primeiros dias. A seguir, a dose recomendada
é 25 mg, uma vez ao dia. Se necessário, a dose poderá ser aumentada a intervalos mínimos de duas semanas até a dose diária
máxima recomendada de 50 mg, em dose única diária ou dividida em duas doses.
Idosos: A dose inicial recomendada é 12,5 mg, uma vez ao dia. Se necessário, a dose poderá ser aumentada a intervalos
mínimos de duas semanas até a dose diária máxima recomendada de 50 mg, em dose única diária ou dividida em duas doses.
Angina do peito
A dose inicial recomendada é 12,5 mg, duas vezes ao dia, durante os dois primeiros dias. A seguir, a dose recomendada é 25
mg, duas vezes ao dia. Se necessário, poderá ser aumentada a intervalos mínimos de duas semanas até a dose máxima diária
recomendada de 100 mg, administrada em doses fracionadas (duas vezes ao dia).
A dose diária máxima recomendada para idosos é 50 mg, administrada em doses fracionadas (duas vezes ao dia).
Insuficiência cardíaca congestiva (ICC)
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A dose deve ser individualizada e cuidadosamente monitorada pelo médico durante a fase de titulação. Para pacientes em uso
de digitálicos, diuréticos e inibidores da ECA, as doses desses medicamentos devem ser estabilizadas antes de iniciar o
tratamento com carvedilol.
A dose inicial recomendada é 3,125 mg, duas vezes ao dia, por duas semanas. Se esta dose for tolerada, poderá ser aumentada
subseqüentemente, a intervalos mínimos de duas semanas, para 6,25 mg, duas vezes ao dia, 12,5 mg, duas vezes ao dia e 25
mg, duas vezes ao dia. As doses devem ser aumentadas até o nível máximo tolerado pelo paciente.
A dose máxima recomendada é 25 mg, duas vezes ao dia, para todos os pacientes com ICC leve, moderada ou grave, com peso
inferior a 85 kg. Em pacientes com ICC leve ou moderada, com peso superior a 85 kg, a dose máxima recomendada é 50 mg,
duas vezes ao dia.
Antes de cada aumento de dose, o paciente deve ser avaliado pelo médico quanto a sintomas de vasodilatação ou piora da
insuficiência cardíaca. A piora transitória da insuficiência cardíaca ou a retenção de líquidos devem ser tratadas com aumento
da dose do diurético. Ocasionalmente, pode ser necessário reduzir a dose ou descontinuar temporariamente o tratamento com
carvedilol.
Se o carvedilol for descontinuado por mais de duas semanas, a terapia deverá ser reiniciada com 3,125 mg, duas vezes ao dia, e
a titulação realizada conforme as recomendações acima.
Sintomas de vasodilatação podem ser tratados inicialmente pela redução da dose do diurético. Se persistirem, a dose do
inibidor da ECA, se utilizado, deverá ser reduzida, seguida por redução da dose do carvedilol, se necessário. A dose de
carvedilol não deverá ser aumentada até que os sintomas de piora da insuficiência cardíaca ou de vasodilatação estejam
estabilizados.
O carvedilol não necessariamente deve ser ingerido junto a alimentos; entretanto, em pacientes com insuficiência cardíaca,
deverá ser administrado com alimentos para reduzir a velocidade de absorção e diminuir a incidência de efeitos ortostáticos.
Pacientes com insuficiência renal
Dados farmacocinéticos disponíveis (vide item “Farmacocinética em populações especiais”) e estudos clínicos publicados
(vide item “Advertências e precauções – Uso em populações especiais – Insuficiência renal”) em pacientes com diversos graus
de comprometimento de função renal (incluindo insuficiência renal) sugerem que não são necessárias alterações nas doses
recomendadas de carvedilol em pacientes com insuficiência renal moderada a grave.
Pacientes com menos de 18 anos de idade
A segurança e eficácia do carvedilol em crianças e adolescentes (< 18 anos) ainda não foram estabelecidas (vide item
“Farmacocinética em populações especiais” e “Advertências e precauções - Uso em populações especiais”).
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
As reações adversas ao medicamento estão listadas de acordo com as classes dos sistemas orgânicos definidos pelo MedDRA e
CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences). As categorias de freqüências são:
BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009
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Muito comum ≥1/10
Comum ≥1/100 e <1/10
Incomum ≥1/1.000 e <1/100
Rara ≥1/10.000 e <1/1.000
Muito rara <1/10.000
A tabela 1 abaixo resume os efeitos indesejáveis que foram reportados com o uso de carvedilol em estudos clínicos pivotais:
Tabela 1 Reações adversas ao medicamento em estudos clínicos
Classe do sistema orgânico Reação adversa Freqüência
Distúrbios do sistema linfático e do sangue Anemia Comum
Trombocitopenia Rara
Leucopenia Muito Rara
Distúrbios cardíacos Insuficiência cardíaca Muito Comum
Bradicardia Comum
Hipervolemia Comum
Sobrecarga hídrica Comum
Bloqueio atrioventricular Incomum
Angina pectoris Incomum
Distúrbios nos olhos Alterações visuais Comum
Redução do lacrimejamento (secura
do olho)
Comum
Irritação ocular Comum
Distúrbios gastrintestinais Náusea Comum
Diarréia Comum
Võmito Comum
Dispepsia Comum
Dor abdominal Comum
Constipação Incomum
Secura da boca Rara
Distúrbios gerais e das condições do local
de administração
Astenia (fadiga) Muito Comum
Edema Comum
Dor Comum
Distúrbios hepatobiliares Aumento da alanina aminotransferase
(ALT), aspartato aminotransferase
(AST) e gama-glutamiltransferase
(GGT)
Muito Rara
Distúrbios do sistema imune Hipersensibilidade (reações alérgicas) Muito Rara
Infecções e infestações Pneumonia Comum
Bronquite Comum
Infecção do trato respiratório superior Comum
Infecção do trato urinário Comum
Distúrbios do metabolismo e
nutricionais
Aumento do peso Comum
Hipercolesterolemia Comum
Piora do controle da glicemia
(hiperglicemia, hipoglicemia) em
pacientes com diabetes preexistente
Distúrbios muscoloesqueléticos e do tecido
conjuntivo
Dor em extremidades Comum
Distúrbios do sistema nervoso Tontura Muito Comum
Cefaleia Muito Comum
Síncope, pré-síncope Comum
Parestesia Incomum
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Distúrbios psiquiátricos Depressão, humor deprimido Comum
Distúrbios do sono Incomum
Distúrbios renais e urinários Insuficiência renal e anormalidades na
função renal em pacientes com doença
vascular difusa e/ou insuficiência
renal subjacente
Distúrbios miccionais Rara
Distúrbios da mama e do sistema
reprodutor
Disfunção erétil Incomum
Distúrbios respiratórios, torácicos e do
mediastino
Dispneia Comum
Edema Pulmonar Comum
Asma em pacientes predispostos Comum
Congestão Nasal Rara
Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos Reações na pele (por exemplo,
exantema alérgica, dermatite,
urticária, prurido, lesões psoriásicas e
do tipo líquen plano)
Incomum
Distúrbios vasculares Hipotensão Muito comum
Hipotensão ortostática Comum
Distúrbios da circulação periférica
(extremidades frias, doença vascular
periférica, exacerbação de claudicação
intermitente e fenômeno de Raynaud)
Hipertensão Comum
Descrição das reações adversas selecionadas
A freqüência de reações adversas não é dependente da dose, com exceção de tonturas, alterações visuais e bradicardia.
Tontura, síncope, cefaleia e astenia são, normalmente, leves e ocorrem, geralmente, no início do tratamento.
Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva pode ocorrer piora da insuficiência cardíaca ou retenção hídrica durante a
titulação do carvedilol (vide item “Advertências e precauções”).
A insuficiência cardíaca foi um evento adverso reportado muito comumente em ambos os grupos de tratamento com placebo
(14,5%) e carvedilol (15,4%), em pacientes com disfunção ventricular esquerda após infarto agudo do miocárdio.
Deterioração reversível da função renal foi observada durante tratamento com carvedilol em pacientes com insuficiência
cardíaca congestiva e baixa pressão arterial, cardiopatia isquêmica, doença vascular difusa e/ou insuficiência renal subjacente
(vide item “Advertências e precauções”).
Experiência pós-comercialização
Os seguintes eventos adversos foram identificados durante o uso de carvedilol pós-comercialização. Por esses eventos serem
reportados por uma população de tamanho indefinido, não é sempre possível estimar as suas freqüências e/ou estabelecer uma
relação causal com a exposição à droga.
Distúrbios de metabolismo e nutricionais: devido às propriedades betabloqueadoras, é possível que diabetes mellitus latente
se manifeste, que diabetes manifestado se agrave e que a contra-regulação da glicose seja inibida.
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Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos: alopecia. Reações adversas cutâneas grave, como necrólise epidérmica tóxica e
síndrome de Stevens-Johnson (vide item “Advertências e precauções”).
Distúrbios renais e urinários: foram reportados casos isolados de incontinência urinária em mulheres, os quais foram
resolvidos com a descontinuação da medicação.
Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em
www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Sintomas e sinais de superdose
A superdose pode causar hipotensão grave, bradicardia, insuficiência cardíaca, choque cardiogênico e parada cardíaca.
Problemas respiratórios, broncoespasmo, vômitos, alterações da consciência e convulsões generalizadas também podem
ocorrer.
Tratamento da superdose
Os pacientes devem ser monitorados para os sinais e sintomas mencionados acima e gerenciados de acordo com o melhor
julgamento clínico e de acordo com prática padrão para pacientes com superdose de betabloqueadores (por exemplo, atropina,
marca-passo transvenoso, glucagon, inibidor da fosfodiesterase, tais como amiodarona ou milrinona e beta-
simpaticomiméticos).
Nota importante
Nos casos de intoxicação grave, com choque, o tratamento de suporte deve ser contínuo, por período de tempo suficientemente
longo, pois se espera que ocorra prolongamento da meia-vida de eliminação e redistribuição do carvedilol de compartimentos
mais profundos. A duração da terapia de suporte/antídotos depende da gravidade da superdose e deverá ser mantida até a
estabilização da condição do paciente.
Foram relatados casos de superdose com carvedilol isoladamente ou em combinação com outros medicamentos. As
quantidades ingeridas nesses casos excederam 1000 miligramas. Os sintomas incluíram diminuição da pressão arterial e da
freqüência cardíaca. Os indivíduos se recuperaram após tratamento de suporte.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.