Bula do Carvedilol para o Profissional

carvedilol

Biosintética Farmacêutica Ltda.

comprimidos

3,125 mg; 6,25 mg; 12,5 mg e 25 mg

carvedilol_VPS 01 1

BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE

Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009

I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÕES

Comprimidos 3,125 mg: embalagens com 15 e 30 comprimidos.

Comprimidos 6,25 mg: embalagens com 15 e 30 comprimidos.

Comprimidos 12,5 mg: embalagens com 15 e 30 comprimidos.

Comprimidos 25 mg: embalagens com 15 e 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de carvedilol contém:

carvedilol .........................................................................................................................................3,125 mg

Excipientes: sacarose, lactose monoidratada, celulose microcristalina, povidona, croscarmelose sódica,

dióxido de silício, talco, estearato de magnésio, óxido férrico vermelho.

carvedilol .........................................................................................................................................6,250 mg

dióxido de silício, talco, estearato de magnésio, óxido férrico amarelo.

carvedilol .........................................................................................................................................12,50 mg

dióxido de silício, talco, estearato de magnésio, óxido férrico amarelo, óxido férrico vermelho.

carvedilol .........................................................................................................................................25,00 mg

dióxido de silício, talco, estearato de magnésio.

II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Hipertensão arterial: carvedilol é indicado para tratamento de hipertensão arterial, isoladamente ou em

associação a outros agentes anti-hipertensivos, especialmente diuréticos tiazídicos.

Angina do peito: carvedilol demonstrou eficácia clínica no controle das crises de angina do peito. Dados

preliminares de estudos indicaram eficácia e segurança do uso de carvedilol em pacientes com angina

instável e isquemia silenciosa do miocárdio.

Insuficiência cardíaca congestiva: carvedilol é indicado para tratamento de pacientes com insuficiência

cardíaca congestiva estável e sintomática leve, moderada e grave, de etiologia isquêmica e não isquêmica.

Em adição à terapia padrão (incluindo inibidores da enzima conversora de angiotensina e diuréticos, com

ou sem digitálicos opcional), carvedilol demonstrou reduzir a morbidade (hospitalizações

cardiovasculares e melhora do bem estar do paciente) e a mortalidade, bem como a progressão da doença.

Pode ser usado como adjunto à terapia padrão, em pacientes incapazes de tolerar inibidores da ECA e

também em pacientes que não estejam recebendo tratamento com digitálicos, hidralazina ou nitratos.

De acordo com os resultados de um estudo (Copernicus), carvedilol é eficaz e bem tolerado em pacientes

com insuficiência cardíaca crônica grave.

Eficácia em hipertensão: carvedilol reduz a pressão arterial em pacientes hipertensos pela combinação

do bloqueio beta à vasodilatação mediada por bloqueio alfa. A redução da pressão não se associa a

carvedilol_VPS 01 2

aumento da resistência periférica total, como é observado com os agentes betabloqueadores puros.1 A

frequência cardíaca é discretamente reduzida. O fluxo sanguíneo renal e a função renal se mantêm

preservados.

Carvedilol mantém o volume sistólico e reduz a resistência vascular periférica total. O fluxo sanguíneo

para diversos órgãos e para os leitos vasculares é preservado.1,2

Eficácia na angina do peito: em pacientes com doença arterial coronária, carvedilol demonstrou efeitos

anti-isquêmicos (melhora do tempo total de exercício, tempo para depressão de 1 mm do segmento ST e

início de angina).3,4

Carvedilol reduz significativamente a demanda de oxigênio pelo miocárdio e a

hiperatividade simpática. Também reduz a pré-carga (pressão de artéria pulmonar e de capilar pulmonar)

e a pós-carga.3

Eficácia em insuficiência cardíaca: carvedilol reduz significativamente a mortalidade por todas as

causas e a necessidade de hospitalização por motivo cardiovascular. Carvedilol promove aumento da

fração de ejeção e melhora dos sintomas em pacientes com insuficiência cardíaca de etiologia isquêmica e

não isquêmica.5-7

Referências bibliográficas

1. Oestergren J, Storstein L, Karlberg BE, Tiblin G Quality of life in hypertensive patients treated either

with carvedilol or enalapril. Blood Pressure 1996; 5: 41-49 (CDS Vs 1.0).

2. Bertolotti G, Angelino E, Zotti E, DeCesaris R A multicenter, double-blind, randomized parallel study

of quality of life and blood pressure control in hypertensive patients treated with carvedilol or atenolol or

enalapril. High Blood Press Cardiovasc Prev 1995; 4: 216-224 (CDS Vs 1.0).

3. Hauf-Zachariou K, Blackwood RA, Gunawardena A, O'Donnell JG, Garnham S, Pfarr E Carvedilol

versus verapamil in stable angina: a multicentre trial. Eur J Clin Pharmacol 1997; 52: 95-100 (CDS Vs

1.0).

4. Van der Does R, Hauf-Zachariou U, Pfarr E, Holtbrügge W, König S, Griffiths M, Lahiri A

Comparison of safety and efficacy of carvedilol and metoprolol in stable angina pectoris. Am J Cardiol

1999; 83, 643-649 (CDS Vs 1.0).

5. Das Gupta P, Broadhurst P, Raftery EB, Lahiri A Value of carvedilol in congestive heart failure

secondary to coronary artery disease. Am J Cardiol 1990; 66: 1118-1123 (CDS Vs 1.0).

6. Wendt T, van der Does R, Schräder R, Landgraf H, Kober G Acute hemodynamic of the vasodilating

and betablocking agent, carvedilol, in comparison to propranolol. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 10

(Suppl 11): 147-150 (CDS Vs 1.0).

7. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, Colucci WS, Fowler MB, Gilbert EM, Shusterman NH The effect of

carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996; 334:

1349-1355 (CDS Vs 1.0).

Carvedilol é um antagonista neuro-hormonal de ação múltipla, com propriedades betabloqueadoras não

seletivas, alfabloqueadora e antioxidante. Carvedilol reduz a resistência vascular periférica por

vasodilatação mediada pelo bloqueio alfa1 e suprime o sistema renina-angiotensina-aldosterona devido ao

bloqueio beta; retenção hídrica é, portanto, uma ocorrência rara. Carvedilol não apresenta atividade

simpatomimética intrínseca e, como o propranolol, apresenta propriedades estabilizadoras de membrana.

Carvedilol é uma mistura racêmica de 2 estereoisômeros. Em animais, ambos os enantiômeros

apresentam propriedades bloqueadoras de receptores alfa-adrenérgicos. As propriedades bloqueadoras do

receptor beta-adrenérgico não são seletivas para os receptores beta1 e beta2 e estão associadas ao

enantiômero levógiro do carvedilol.

Carvedilol é um potente antioxidante e neutralizador de radicais de oxigênio, demonstrado por estudos em

animais, in vitro e in vivo, e em vários tipos de células humanas, in vitro. Carvedilol exibe efeito

antiproliferativo nas células musculares lisas de vasos sanguíneos de humanos e efeitos protetores de

órgãos.

Carvedilol não exerce efeitos adversos no perfil lipídico. A relação HDL/LDL se mantém normal.

Farmacocinética

Absorção

Após administração oral, carvedilol é rapidamente absorvido. A concentração sérica máxima é alcançada

em aproximadamente 1 hora. A biodisponibilidade absoluta de carvedilol no homem é de

aproximadamente 25%. Alimentos não alteram a extensão da biodisponibilidade, embora aumentem o

tempo para atingir a concentração plasmática máxima.

Distribuição

carvedilol_VPS 01 3

Carvedilol é altamente lipofílico; aproximadamente 98 – 99% do carvedilol se liga às proteínas

plasmáticas; o volume de distribuição é de aproximadamente 2 L/kg.

Metabolismo

Carvedilol é extensamente metabolizado no fígado, principalmente por reações de glucuronidação, a

diversos metabólitos que são eliminados principalmente pela bile. O efeito de primeira passagem após

administração oral é cerca de 60 – 75%. A desmetilação e hidroxilação do anel fenólico produzem três

metabólitos com atividade betabloqueadora. Comparados ao carvedilol, os três metabólitos exibem

atividade vasodilatadora fraca. Dois metabólitos do carvedilol são antioxidantes extremamente potentes

(30 a 80 vezes mais potentes que o carvedilol).

Eliminação

A meia-vida de eliminação média do carvedilol é de aproximadamente 6 horas. A depuração plasmática é

de 500 – 700 mL/min. A eliminação é primariamente biliar, sendo as fezes a principal via de excreção.

Menor fração é eliminada pelos rins na forma de metabólitos. É improvável que ocorra acúmulo do

carvedilol durante o tratamento prolongado, se usado conforme recomendado.

Teratogenicidade

Estudos em animais mostraram que carvedilol não possui efeitos teratogênicos.

Farmacocinética em populações especiais

Pacientes com insuficiência renal

O fluxo sanguíneo e a filtração glomerular mantêm-se preservados durante a terapia crônica com

carvedilol.

Em pacientes com insuficiência renal e hipertensão, a área sob a curva da concentração plasmática versus

tempo, a meia-vida de eliminação e a concentração plasmática máxima não se alteram significativamente.

A excreção renal do fármaco inalterado diminui em pacientes com insuficiência renal, embora não

ocorram modificações significativas nos parâmetros farmacocinéticos. Carvedilol não é eliminado durante

diálise, pois não atravessa a membrana de diálise, provavelmente devido à sua elevada ligação às

proteínas do plasma. Carvedilol é eficaz em pacientes com hipertensão de origem renal, insuficiência

renal crônica, sob diálise ou após transplante renal.

Pacientes com insuficiência hepática

Em pacientes com cirrose hepática, a biodisponibilidade pode aumentar em até 80% por redução do efeito

de primeira passagem. Portanto, é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática clinicamente

manifestada.

Pacientes diabéticos

Em pacientes hipertensos e portadores de diabetes tipo 2, não se observou influência do carvedilol na

glicemia de jejum ou pós-prandial, nos níveis de hemoglobina glicosilada ou necessidade de se alterar a

dose dos agentes antidiabéticos. Nos pacientes com resistência à insulina, o carvedilol melhorou a

sensibilidade à insulina.

Pacientes idosos/pediátricos

A farmacocinética do carvedilol em pacientes hipertensos não é afetada pela idade. Um estudo em

pacientes idosos hipertensos demonstrou que não há diferença no perfil dos efeitos adversos, comparado

com pacientes mais jovens. Outro estudo que incluiu pacientes idosos com doença arterial coronária

demonstrou não haver diferença nos efeitos adversos relatados versus os relatados por pacientes mais

jovens. Os dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com menos de 18 anos de idade são

limitados.

Carvedilol é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao carvedilol ou a qualquer

um dos componentes do produto; insuficiência cardíaca descompensada/instável, que exija terapia

inotrópica intravenosa; insuficiência hepática clinicamente manifesta. Como com qualquer outro

betabloqueador, carvedilol não deve ser usado em pacientes com asma brônquica ou doença pulmonar

obstrutiva crônica (DPOC) com componente broncoespástico; bloqueio atrioventricular (AV) de segundo

ou terceiro grau (a menos que o paciente tenha um marca-passo permanente); bradicardia grave (< 50

bpm); síndrome do nó sinusal (incluindo bloqueio sinoatrial); choque cardiogênico; hipotensão grave

(pressão arterial sistólica < 85 mmHg).

carvedilol_VPS 01 4

Geral

Insuficiência cardíaca congestiva crônica

Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva pode ocorrer piora da insuficiência cardíaca ou

retenção hídrica durante a titulação do carvedilol. Caso isso ocorra, a dose do diurético deve ser

aumentada e a dose de carvedilol deve ser mantida até que a estabilidade clínica seja novamente atingida.

Ocasionalmente, pode ser necessário reduzir a dose do carvedilol ou, em casos raros, descontinuá-lo

temporariamente. Tais episódios não impedem o sucesso de titulação subsequente de carvedilol.

Carvedilol deve ser usado com cautela em combinação com digitálicos, pois ambos os fármacos

lentificam a condução AV (vide item “Interações medicamentosas”).

Diabetes

Deve-se ter cautela ao administrar carvedilol a pacientes com diabetes mellitus, pois pode estar

relacionado com a piora do controle da glicemia ou os sinais e sintomas precoces de hipoglicemia podem

ser mascarados ou atenuados. Portanto, a monitoração regular da glicemia é necessária nos diabéticos

quando carvedilol for iniciado ou titulado e a terapia hipoglicemiante ajustada adequadamente (vide item

“Interações medicamentosas” e “Advertências e precauções – Uso em populações especiais - Pacientes

diabéticos”).

Função renal em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva

Deterioração reversível da função renal foi observada durante tratamento com carvedilol em pacientes

com insuficiência cardíaca congestiva e baixa pressão arterial (PA sistólica < 100 mmHg), cardiopatia

isquêmica, doença vascular difusa e/ou insuficiência renal subjacente. Nesses pacientes, a função renal

deve ser monitorada durante a titulação do carvedilol. Descontinuar a medicação ou reduzir a dose caso

ocorra piora da função renal.

Doença pulmonar obstrutiva crônica

Carvedilol deve ser usado com cautela em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)

com componente broncoespástico e que não estejam recebendo medicação oral ou inalatória, se o

benefício potencial superar o risco potencial. Em pacientes com tendência a broncoespasmo, pode ocorrer

insuficiência respiratória por possível aumento da resistência das vias aéreas. Os pacientes devem ser

monitorados cuidadosamente durante o início e titulação de carvedilol e a dose do carvedilol reduzida se

for observado broncoespasmo durante o tratamento.

Lentes de contato

Usuários de lentes de contato devem lembrar-se da possibilidade de redução do lacrimejamento.

Descontinuação do tratamento

O tratamento com carvedilol não deve ser descontinuado abruptamente, principalmente em pacientes com

cardiopatia isquêmica. A retirada do carvedilol, nesses pacientes, deve ser gradual (ao longo de duas

semanas).

Tireotoxicose

Carvedilol, como outros betabloqueadores, pode mascarar os sintomas de tireotoxicose.

Reações de hipersensibilidade

Deve-se ter cuidado ao administrar carvedilol a pacientes com história de reações graves de

hipersensibilidade e naqueles submetidos à terapia de dessensibilização, pois os betabloqueadores podem

aumentar tanto a sensibilidade aos alérgenos quanto a gravidade das reações de hipersensibilidade.

Reações adversas cutâneas graves

Casos muito raros de reações adversas cutâneas graves, tais como necrólise epidérmica tóxica e síndrome

de Stevens-Johnson, foram relatados durante o tratamento com carvedilol (vide item “Reações adversas –

Experiência pós-comercialização”). Carvedilol deve ser permanentemente descontinuado em pacientes

que apresentarem reações adversas cutâneas graves possivelmente relacionadas com o carvedilol.

Psoríase

Pacientes com história de psoríase associada a tratamento com betabloqueadores só deverão tomar

carvedilol após se considerar a relação risco versus benefício.

carvedilol_VPS 01 5

Interações com outros medicamentos

Há um número de importantes interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas com outras drogas (por

exemplo, digoxina, ciclosporina, rifampicina, drogas anestésicas e antiarrítmicas) (vide item “Interações

medicamentosas” para mais detalhes).

Feocromocitoma

Em pacientes com feocromocitoma, deve-se iniciar um agente alfabloqueador antes do uso de qualquer

betabloqueador. Apesar de carvedilol exercer atividades alfa e betabloqueadora, não existe experiência de

uso nesses casos. Portanto, deve-se ter cautela ao se administrar carvedilol a pacientes com suspeita de

feocromocitoma.

Angina variante de Prinzmetal

Betabloqueadores não seletivos podem provocar dor torácica em pacientes com angina variante de

Prinzmetal. Não há experiência clínica com carvedilol nesses pacientes, apesar de sua atividade

alfabloqueadora poder prevenir esses sintomas. Deve-se ter cautela ao administrar carvedilol a pacientes

com suspeita de angina variante de Prinzmetal.

Doença vascular periférica e fenômeno de Raynaud

Carvedilol deve ser usado com cautela em pacientes com doença vascular periférica (por exemplo,

fenômeno de Raynaud), pois os betabloqueadores podem precipitar ou agravar os sintomas de

insuficiência arterial.

Bradicardia

Carvedilol pode provocar bradicardia. Se a frequência cardíaca reduzir para menos de 55 batimentos por

minuto, a dose do carvedilol deve ser reduzida.

Uso em populações especiais

Pacientes com menos de 18 anos de idade

O uso de carvedilol não é recomendado a pacientes com menos de 18 anos de idade (vide item “Posologia

e modo de usar - Pacientes com menos de 18 anos de idade”).

Pacientes idosos

Um estudo realizado em pacientes idosos hipertensos mostrou que não há diferença no perfil de eventos

adversos, em comparação com pacientes mais jovens. Outro estudo, que Incluiu pacientes idosos com

doença coronariana, não mostrou diferença de eventos adversos relatados, em comparação com os

relatados por pacientes mais jovens. Portanto, nenhum ajuste de dose da dose inicial é exigido para

pacientes idosos.

Pacientes com insuficiência renal

O suprimento de sangue renal autorregulador é preservado e a filtração glomerular mantém-se inalterada

durante o tratamento crônico com carvedilol. Em pacientes com insuficiência renal moderada a grave, não

há necessidade de alterar as recomendações de dosagem de carvedilol (vide item “Posologia e modo de

usar – Pacientes com insuficiência renal”).

Pacientes com insuficiência hepática

Carvedilol é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática clinicamente manifesta (vide item

“Contraindicações”). Um estudo de farmacocinética em pacientes cirróticos demonstrou que a exposição

(AUC) a carvedilol aumentou 6,8 vezes em pacientes com insuficiência hepática quando comparados com

indivíduos sadios.

Pacientes diabéticos

Betabloqueadores podem aumentar a resistência à insulina e mascarar os sintomas da hipoglicemia.

Entretanto, vários estudos estabeleceram que os betabloqueadores vasodilatadores, como o carvedilol,

estão relacionados com efeitos mais favoráveis nos perfis de glicose e lipídeos. Tem sido demonstrado

que carvedilol possui propriedades insulino-sensíveis modestas e pode atenuar algumas manifestações da

síndrome metabólica.

Gestação e lactação

Categoria de risco na gravidez: C.

carvedilol_VPS 01 6

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista.

Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (vide item “Segurança pré-clínica”). O risco

potencial para os humanos é desconhecido. Não há experiência clínica adequada com carvedilol em

mulheres grávidas. Betabloqueadores reduzem a perfusão placentária, podendo resultar em morte fetal

intrauterina e parto prematuro. Além disso, efeitos adversos (hipoglicemia e bradicardia) podem ocorrer

no feto e no recém-nascido. Existe risco aumentado de complicações cardíacas e pulmonares no recém-

nascido. Em estudos em animais, não há evidência de que carvedilol tenha qualquer efeito teratogênico.

Carvedilol não deve ser usado durante a gravidez a menos que os benefícios potenciais justifiquem o risco

potencial.

Estudos em animais demonstraram que carvedilol e/ou seus metabólitos são excretados no leite de ratas.

A excreção do carvedilol no leite humano não foi estabelecida. Entretanto, a maioria dos

betabloqueadores, em particular os compostos lipofílicos, passa para o leite materno, embora seja em

quantidades variáveis.

Portanto, a amamentação não é recomendada após a administração de carvedilol.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos dos efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Devido a reações individuais variáveis (tonturas, cansaço), a capacidade do paciente para dirigir veículos

ou operar máquinas pode estar comprometida, principalmente no início do tratamento e após os aumentos

de doses, nas modificações de terapias ou em combinação com álcool.

Interações Farmacocinéticas

Efeitos do carvedilol na farmacocinética de outras drogas

Carvedilol é um substrato e também um inibidor de P-glicoproteína. Portanto, a biodisponibilidade de

fármacos transportados pela P-glicoproteína pode ser aumentada pela administração concomitante de

carvedilol. Além disso, a biodisponibilidade de carvedilol pode ser modificada por indutores ou inibidores

de P-glicoproteína.

Digoxina: foi demonstrado um aumento da exposição de digoxina de até 20% em alguns estudos em

indivíduos sadios e pacientes com insuficiência cardíaca. Um efeito significantemente maior foi

observado em pacientes do sexo masculino em comparação com pacientes do sexo feminino. Portanto, é

recomendado o monitoramento dos níveis de digoxina quando o tratamento com carvedilol é iniciado,

ajustado ou descontinuado (vide item “Advertências e precauções”). O carvedilol não tem efeito sobre a

digoxina quando administrado por via intravenosa.

Ciclosporina: dois estudos em pacientes submetidos a transplantes renal e cardíaco recebendo

ciclosporina por via oral (VO) demonstraram um aumento na concentração plasmática de ciclosporina

depois da introdução de carvedilol.

O carvedilol parece aumentar a exposição de ciclosporina VO em cerca de 10 a 20%. Na tentativa de

manter níveis terapêuticos de ciclosporina, foi necessária a redução média de 10 – 20% da dose de

ciclosporina. O mecanismo para a interação não é conhecida, mas a inibição da atividade da P-

glicoproteína no intestino pode estar envolvida. Devido à ampla variabilidade interindividual nos níveis

de ciclosporina, recomenda-se que as suas concentrações sejam monitoradas cuidadosamente depois da

introdução da terapia com carvedilol e que a dose de ciclosporina seja ajustada adequadamente. No caso

de administração intravenosa de ciclosporina, nenhuma interação com carvedilol é esperada.

Efeitos de outras drogas na farmacocinética de carvedilol

Inibidores e indutores de CYP2D6 e CYP2C9 podem modificar estéreo-seletivamente o metabolismo

sistêmico e/ou pré-sistêmico do carvedilol, resultando em concentrações plasmáticas aumentadas ou

diminuídas do R e S-carvedilol (vide item “Características farmacológicas – Metabolismo”). Exemplos

observados em pacientes ou em indivíduos saudáveis são apresentados a seguir.

Cimetidina: é necessário cautela em pacientes em uso de inibidores de oxidases de função mista, como a

cimetidina, pois o nível sérico pode ser aumentado. Entretanto, com base no pequeno efeito da cimetidina

sobre os níveis de carvedilol, a probabilidade de interações clinicamente significativas é mínima.

Rifampicina: em um estudo incluindo 12 indivíduos sadios, a exposição ao carvedilol diminui cerca de

60% durante a administração concomitante com a rifampicina e foi observada uma diminuição do efeito

do carvedilol na pressão sanguínea sistólica. O mecanismo de interação não é conhecido, mas a inibição

da atividade da P-glicoproteína no intestino pode estar envolvida. Aconselha-se o monitoramento

carvedilol_VPS 01 7

cuidadoso da atividade betabloqueadora em pacientes tratados com carvedilol e rifampicina

concomitantemente.

Amiodarona: um estudo in vitro com microssomos do fígado humano demonstrou que a amiodarona e a

desetilamiodarona inibem a oxidação do R e S-carvedilol. A concentração mínimado R e S-carvedilol foi

significativamente aumentada em 2,2 vezes em pacientes com insuficiência cardíaca recebendo,

concomitantemente, carvedilol e amiodarona quando comparados a pacientes recebendo carvedilol em

monoterapia. O efeito do Scarvedilol foi atribuído à desetilamiodarona, um metabólito da amiodarona,

que é um potente inibidor da CYP2C9.

Aconselha-se o monitoramento da atividade betabloqueadora em pacientes tratados, com carvedilol e

amiodarona, concomitantemente.

Fluoxetina e paroxetina: em um estudo randomizado, cruzado, incluindo 10 pacientes com insuficiência

cardíaca, a co-administração de fluoxetina, um potente inibidor de CYP2D6, resultou em inibição estéreo-

seletiva do metabolismo de carvedilol, com um aumento de 77% em AUC do enantiômero R(+), e um

aumento não-estatístico de 35% em AUC do enantiômero S(-) quando comparado com o grupo placebo.

No entanto, não foi notada nenhuma diferença em eventos adversos, pressão arterial ou frequência

cardíaca entre grupos de tratamento. O efeito de uma dose de paroxetina, um inibidor potente da

CYP2D6, na farmacocinética do carvedilol, foi investigado em 12 indivíduos sadios após a administração

oral. Apesar do aumento significativo na exposição do R e S-carvedilol, nenhum efeito clínico foi

observado nesses indivíduos sadios.

Interações Farmacodinâmicas

Insulina ou hipoglicemiantes orais: agentes com propriedades betabloqueadoras podem aumentar o

efeito redutor da glicemia da insulina e de hipoglicemiantes orais. Os sinais de hipoglicemia podem ser

mascarados ou atenuados (especialmente a taquicardia). Em pacientes recebendo insulina ou

hipoglicemiantes orais, o monitoramento regular de glicemia é, portanto, recomendável (vide item

“Advertências e precauções”).

Agentes depletores de catecolaminas: pacientes em uso concomitante de agentes com propriedades

betabloqueadoras e fármacos que possam depletar catecolaminas (por exemplo, reserpina e inibidores de

monoamina-oxidase) devem ser observados com cuidado em relação a sinais de hipotensão e/ou

bradicardia grave.

Digoxina: o uso combinado de beta-bloqueadores e digoxina pode resultar no prolongamento aditivo de

tempo de condução átrio-ventricular (AV).

Bloqueadores do canal de cálcio não diidropiridínicos, amiodarona ou outros antiarrítmicos: em

combinação com carvedilol, podem aumentar o risco de distúrbios de condução AV. Casos isolados de

distúrbios da condução (raramente com comprometimento hemodinâmico) foram observados quando

carvedilol é coadministrado com diltiazem. Tal como acontece com outros betabloqueadores, se o

carvedilol for administrado por via oral com bloqueadores do canal de cálcio não diidropiridínicos do tipo

verapamil ou diltiazem, amiodarona ou outros antiarrítmicos, recomenda-se o monitoramento do ECG e

da pressão arterial.

Clonidina: a administração de clonidina associada a betabloqueadores pode potencializar os efeitos de

redução de pressão arterial e frequência cardíaca. Quando for necessário interromper o tratamento com

agentes betabloqueadores e clonidina, o betabloqueador deve ser o primeiro a ser retirado. A terapia com

clonidina pode ser descontinuada vários dias depois, reduzindo gradualmente a dose.

Anti-hipertensivos: como outros betabloqueadores, carvedilol pode potencializar o efeito de outros

fármacos administrados concomitantemente que apresentem ação anti-hipertensiva (por exemplo,

antagonistas de receptor alfa-1) ou tenham hipotensão como parte de seu perfil de efeitos adversos.

Agentes anestésicos: recomenda-se monitoramento cuidadoso de sinais vitais durante anestesia devido

aos efeitos inotrópicos negativos e hipotensores sinérgicos de carvedilol e fármacos anestésicos.

AINEs: o uso concomitante de anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) e bloqueadores beta-

adrenérgicos pode resultar em aumento de pressão arterial e menor controle da pressão arterial.

Broncodilatadores beta-agonistas: betabloqueadores não cardiosseletivos fazem oposição aos efeitos

broncodilatadores de fármacos com ação brônquica beta-agonista. Recomenda-se monitoramento

cuidadoso dos pacientes.

Glicosídeos cardíacos: administração concomitante do carvedilol e glicosídeos cardíacos pode prolongar

o tempo de condução AV.

Aspecto físico e características organolépticas:

carvedilol 3,125 mg: comprimido circular rosa, biconvexo e liso de ambos os lados.

carvedilol 6,25 mg: comprimido circular amarelo, biconvexo e liso de ambos os lados.

carvedilol_VPS 01 8

carvedilol 12,5 mg: comprimido circular salmão, biconvexo e liso de ambos os lados.

carvedilol 25 mg: comprimido circular branco, biconvexo e liso de ambos os lados.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade. Desde que respeitados

os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 24 meses a contar da data de

sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

O carvedilol deve ser administrado por via oral.

Duração do tratamento: o tratamento com carvedilol é normalmente prolongado e não deverá ser

interrompido abruptamente, mas gradualmente reduzido a intervalos semanais, particularmente em

pacientes com doença arterial coronária concomitante.

Hipertensão essencial

Adultos: A dose inicial recomendada é 12,5 mg, uma vez ao dia, durante os dois primeiros dias. A seguir,

a dose recomendada é 25 mg, uma vez ao dia. Se necessário, a dose poderá ser aumentada a intervalos

mínimos de duas semanas até a dose diária máxima recomendada de 50 mg, em dose única diária ou

dividida em duas doses.

Idosos: A dose inicial recomendada é 12,5 mg, uma vez ao dia. Se necessário, a dose poderá ser

aumentada a intervalos mínimos de duas semanas até a dose diária máxima recomendada de 50 mg, em

dose única diária ou dividida em duas doses.

Angina do peito

A dose inicial recomendada é 12,5 mg, duas vezes ao dia, durante os dois primeiros dias. A seguir, a dose

recomendada é 25 mg, duas vezes ao dia. Se necessário, poderá ser aumentada a intervalos mínimos de

duas semanas até a dose máxima diária recomendada de 100 mg, administrada em doses fracionadas

(duas vezes ao dia).

A dose diária máxima recomendada para idosos é 50 mg, administrada em doses fracionadas (duas vezes

ao dia).

Insuficiência cardíaca congestiva (ICC)

A dose deve ser individualizada e cuidadosamente monitorada pelo médico durante a fase de titulação.

Para pacientes em uso de digitálicos, diuréticos e inibidores da ECA, as doses desses medicamentos

devem ser estabilizadas antes de iniciar o tratamento com carvedilol.

A dose inicial recomendada é 3,125 mg, duas vezes ao dia, por duas semanas. Se esta dose for tolerada,

poderá ser aumentada subsequentemente, a intervalos mínimos de duas semanas, para 6,25 mg, duas

vezes ao dia, 12,5 mg, duas vezes ao dia e 25 mg, duas vezes ao dia. As doses devem ser aumentadas até

o nível máximo tolerado pelo paciente.

A dose máxima recomendada é 25 mg, duas vezes ao dia, para todos os pacientes com ICC leve,

moderada ou grave, com peso inferior a 85 kg. Em pacientes com ICC leve ou moderada, com peso

superior a 85 kg, a dose máxima recomendada é 50 mg, duas vezes ao dia.

Antes de cada aumento de dose, o paciente deve ser avaliado pelo médico quanto a sintomas de

vasodilatação ou piora da insuficiência cardíaca. A piora transitória da insuficiência cardíaca ou a

retenção de líquidos devem ser tratadas com aumento da dose do diurético. Ocasionalmente, pode ser

necessário reduzir a dose ou descontinuar temporariamente o tratamento com carvedilol.

Se o carvedilol for descontinuado por mais de duas semanas, a terapia deverá ser reiniciada com 3,125

mg, duas vezes ao dia, e a titulação realizada conforme as recomendações acima.

Sintomas de vasodilatação podem ser tratados inicialmente pela redução da dose do diurético. Se

persistirem, a dose do inibidor da ECA, se utilizado, deverá ser reduzida, seguida por redução da dose do

carvedilol, se necessário. A dose de carvedilol não deverá ser aumentada até que os sintomas de piora da

insuficiência cardíaca ou de vasodilatação estejam estabilizados.

Carvedilol não necessariamente deve ser ingerido junto a alimentos; entretanto, em pacientes com

insuficiência cardíaca, deverá ser administrado com alimentos para reduzir a velocidade de absorção e

diminuir a incidência de efeitos ortostáticos.

carvedilol_VPS 01 9

Pacientes com insuficiência renal

Dados farmacocinéticos disponíveis (vide item “Farmacocinética em populações especiais”) e estudos

clínicos publicados (vide item “Advertências e precauções – Uso em populações especiais – Insuficiência

renal”) em pacientes com diversos graus de comprometimento de função renal (incluindo insuficiência

renal) sugerem que não são necessárias alterações nas doses recomendadas de carvedilol em pacientes

com insuficiência renal moderada a grave.

Pacientes com menos de 18 anos de idade

A segurança e eficácia do carvedilol em crianças e adolescentes (< 18 anos) ainda não foram

estabelecidas (vide item “Farmacocinética em populações especiais” e “Advertências e precauções - Uso

em populações especiais”).

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

As reações adversas ao medicamento estão listadas de acordo com as classes dos sistemas orgânicos

definidos pelo MedDRA e CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences). As

categorias de frequências são:

Muito comum ≥ 1/10

Comum ≥ 1/100 e <1/10

Incomum ≥ 1/1.000 e <1/100

Rara ≥ 1/10.000 e <1/1.000

Muito rara <1/10.000

A tabela 1 abaixo resume os efeitos indesejáveis que foram reportados com o uso de carvedilol em

estudos clínicos pivotais:

Tabela 1 Reações adversas ao medicamento em estudos clínicos

Classe do sistema orgânico Reação adversa Frequência

Distúrbios do sistema linfático e do

sangue

Anemia Comum

Trombocitopenia Rara

Leucopenia Muito Rara

Distúrbios cardíacos Insuficiência cardíaca Muito comum

Bradicardia Comum

Hipervolemia Comum

Sobrecarga hídrica Comum

Bloqueio atrioventricular Incomum

Angina pectoris Incomum

Distúrbios nos olhos Alterações visuais Comum

Redução do lacrimejamento (secura do olho) Comum

Irritação ocular Comum

Distúrbios gastrintestinais Náusea Comum

Diarreia Comum

Vômito Comum

Dispepsia Comum

Dor abdominal Comum

Constipação Incomum

Secura da boca Rara

Distúrbios gerais e das condições do

local de administração

Astenia (fadiga) Muito comum

Edema Comum

Dor Comum

Distúrbios hepatobiliares Aumento da alanina aminotransferase (ALT),

aspartato aminotransferase (AST) e gama-

glutamiltransferase (GGT)

Muito Rara

Distúrbios do sistema imune Hipersensibilidade (reações alérgicas) Muito Rara

carvedilol_VPS 01 10

Infecções e infestações Pneumonia Comum

Bronquite Comum

Infecção do trato respiratório superior Comum

Infecção do trato urinário Comum

Distúrbios do metabolismo e

nutricionais

Aumento do peso Comum

Hipercolesterolemia Comum

Piora do controle da glicemia (hiperglicemia,

hipoglicemia) em pacientes com diabetes

preexistente

Comum

Distúrbios muscoesqueléticos e do

tecido conjuntivo

Dor em extremidades Comum

Distúrbios do sistema nervoso Tontura Muito comum

Cefaleia Muito comum

Síncope, pre-síncope Comum

Parestesia Incomum

Distúrbios psiquiátricos Depressão, humor deprimido Comum

Distúrbios do sono Incomum

Distúrbios renais e urinários Insuficiência renal e anormalidades na função

renal em pacientes com doença vascular

difusa e/ou insuficiência renal subjacente

Distúrbios miccionais Rara

Distúrbios da mama e do sistema

reprodutor

Disfunção erétil Incomum

Distúrbios respiratórios, torácicos e do

mediastino

Dispneia Comum

Edema pulmonar Comum

Asma em pacientes predispostos Comum

Congestão nasal Rara

Distúrbios de pele e tecidos

subcutâneos

Reações na pele (por exemplo, exantema

alérgica, dermatite, urticária, prurido, lesões

psoriásicas e do tipo líquen plano)

Incomum

Distúrbios vasculares Hipotensão Muito comum

Hipotensão ortostástica Comum

Distúrbios da circulação periférica

(extremidades frias, doença vascular

periférica, exacerbação de claudicação

intermitente e fenômeno de Raynaud)

Hipertensão Comum

Descrição das reações adversas selecionadas

A frequência de reações adversas não é dependente da dose, com exceção de tonturas, alterações visuais e

bradicardia.

Tontura, síncope, cefaleia e astenia são, normalmente, leves e ocorrem, geralmente, no início do

tratamento.

Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva pode ocorrer piora da insuficiência cardíaca ou

retenção hídrica durante a titulação do carvedilol (vide item “Advertências e precauções”).

A insuficiência cardíaca foi um evento adverso reportado muito comumente em ambos os grupos de

tratamento com placebo (14,5%) e carvedilol (15,4%), em pacientes com disfunção ventricular esquerda

após infarto agudo do miocárdio.

Deterioração reversível da função renal foi observada durante tratamento com carvedilol em pacientes

com insuficiência cardíaca congestiva e baixa pressão arterial, cardiopatia isquêmica, doença vascular

difusa e/ou insuficiência renal subjacente (vide item “Advertências e precauções”).

Experiência pós-comercialização

Os seguintes eventos adversos foram identificados durante o uso de carvedilol pós-comercialização. Por

esses eventos serem reportados por uma população de tamanho indefinido, não é sempre possível estimar

as suas frequências e/ou estabelecer uma relação causal com a exposição à droga.

carvedilol_VPS 01 11

Distúrbios de metabolismo e nutricionais: devido às propriedades betabloqueadoras, é possível que

diabetes mellitus latente se manifeste, que diabetes manifestado se agrave e que a contra-regulação da

glicose seja inibida.

Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos: alopecia. Reações adversas cutâneas grave, como necrólise

epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson (vide item “Advertências e precauções”).

Distúrbios renais e urinários: foram reportados casos isolados de incontinência urinária em mulheres,

os quais foram resolvidos com a descontinuação da medicação.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para Vigilância

Sanitária

Estadual ou Municipal.