Bula do Carvedilol para o Profissional

CARVEDILOL

FUNDAÇÃO PARA O REMÉDIO POPULAR - FURP

3,125 mg; 6,25 mg; 12,5 mg e 25 mg

Comprimidos

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BULA PARA O PROFISSIONAL

carvedilol 3,125mg Comprimido

carvedilol 6,25mg Comprimido

carvedilol 12,5 mg Comprimido

carvedilol 25 mg Comprimido

Medicamento Genérico, Lei nº. 9.787, de 1999.

APRESENTAÇÃO

Comprimido

 Cartucho com 15, 30, 60, 80*, 90**, 300*, 450* e 500* comprimidos de 3,125 mg.

 Cartucho com 15, 30, 60, 80*, 90**, 300*, 450* e 500* comprimidos de 6,25 mg.

 Cartucho com 15, 30, 60, 80*, 90**, 300*, 450* e 500* comprimidos de 12,5 mg.

 Cartucho com 15, 30, 60, 80*, 90**, 300*, 450* e 500* comprimidos de 25 mg.

*Embalagem Hospitalar

** Embalagem Fracionável

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém 3,125 mg de carvedilol.

Excipientes: lactose monoidratada, povidona, crospovidona, sacarose, dióxido de silício, estearato de magnésio, óxido

de ferro vermelho e água purificada.

Cada comprimido revestido contém 6,25 mg de carvedilol.

de ferro amarelo e água purificada.

Cada comprimido revestido contém 12,5 mg de carvedilol.

Cada comprimido revestido contém 25 mg de carvedilol.

Excipientes: lactose monoidratada, povidona, crospovidona, sacarose, dióxido de silício, estearato de magnésio e água

purificada.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Hipertensão arterial: carvedilol é indicado para tratamento de hipertensão arterial, isoladamente ou em associação a

outros agentes anti-hipertensivos, especialmente diuréticos tiazídicos.

Angina do peito: carvedilol demonstrou eficácia clínica no controle das crises de angina do peito. Dados preliminares

de estudos indicaram eficácia e segurança do uso de carvedilol em pacientes com angina instável e isquemia silenciosa

do miocárdio.

Insuficiência cardíaca congestiva: carvedilol é indicado para tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca

congestiva estável e sintomática leve, moderada e grave, de etiologia isquêmica e não isquêmica.

Em adição à terapia padrão (incluindo inibidores da enzima conversora de angiotensina e diuréticos, com ou sem

digitálicos opcionais), carvedilol demonstrou reduzir a morbidade (hospitalizações cardiovasculares e melhora do bem

estar do paciente) e a mortalidade, bem como a progressão da doença. Pode ser usado como adjunto à terapia padrão,

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em pacientes incapazes de tolerar inibidores da ECA e também em pacientes que não estejam recebendo tratamento

com digitálicos, hidralazina ou nitratos.

De acordo com os resultados de um estudo (Copernicus), carvedilol é eficaz e bem tolerado em pacientes com

insuficiência cardíaca crônica grave.

Eficácia em hipertensão: carvedilol reduz a pressão arterial em pacientes hipertensos pela combinação do bloqueio

beta à vasodilatação mediada por bloqueio alfa. A redução da pressão não se associa a aumento da resistência periférica

total, como é observado com os agentes betabloqueadores puros.1

A frequência cardíaca é discretamente reduzida. O

fluxo sanguíneo renal e a função renal se mantêm preservados.

O carvedilol mantém o volume sistólico e reduz a resistência vascular periférica total. O fluxo sanguíneo para diversos

órgãos e para os leitos vasculares é preservado.1,2

Eficácia na angina do peito: em pacientes com doença arterial coronária, carvedilol demonstrou efeitos anti-

isquêmicos (melhora do tempo total de exercício, tempo para depressão de 1 mm do segmento ST e início de angina).3,4

O carvedilol reduz significativamente a demanda de oxigênio pelo miocárdio e a hiperatividade simpática. Também

reduz a pré-carga (pressão de artéria pulmonar e de capilar pulmonar) e a pós-carga.3

Eficácia em insuficiência cardíaca: carvedilol reduz significativamente a mortalidade por todas as causas e a

necessidade de hospitalização por motivo cardiovascular. O carvedilol promove aumento da fração de ejeção e melhora

dos sintomas em pacientes com insuficiência cardíaca de etiologia isquêmica e não isquêmica.5-7

Referências bibliográficas

1. Oestergren J, Storstein L, Karlberg BE, Tiblin G Quality of life in hypertensive patients treated either with carvedilol

or enalapril. Blood Pressure 1996; 5: 41-49 (CDS Vs 1.0).

2. Bertolotti G, Angelino E, Zotti E, DeCesaris R A multicenter, double-blind, randomized parallel study of quality of

life and blood pressure control in hypertensive patients treated with carvedilol or atenolol or enalapril. High Blood

Press Cardiovasc Prev 1995; 4: 216-224 (CDS Vs 1.0).

3. Hauf-Zachariou K, Blackwood RA, Gunawardena A, O'Donnell JG, Garnham S, Pfarr E Carvedilol versus verapamil

in stable angina: a multicentre trial. Eur J Clin Pharmacol 1997; 52: 95-100 (CDS Vs 1.0).

4. Van der Does R, Hauf-Zachariou U, Pfarr E, Holtbrügge W, König S, Griffiths M, Lahiri A Comparison of safety

and efficacy of carvedilol and metoprolol in stable angina pectoris. Am J Cardiol 1999; 83, 643-649 (CDS Vs 1.0).

5. Das Gupta P, Broadhurst P, Raftery EB, Lahiri A Value of carvedilol in congestive heart failure secondary to

coronary artery disease. Am J Cardiol 1990; 66: 1118-1123 (CDS Vs 1.0).

6. Wendt T, van der Does R, Schräder R, Landgraf H, Kober G Acute hemodynamic of the vasodilating and

betablocking agent, carvedilol, in comparison to propranolol. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 10 (Suppl 11): 147-150

(CDS Vs 1.0).

7. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, Colucci WS, Fowler MB, Gilbert EM, Shusterman NH The effect of carvedilol on

morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996; 334: 1349-1355 (CDS Vs 1.0)

O carvedilol é um antagonista neuro-hormonal de ação múltipla, com propriedades betabloqueadoras não seletivas,

alfabloqueadora e antioxidante. O carvedilol reduz a resistência vascular periférica por vasodilatação mediada pelo

bloqueio alfa1 e suprime o sistema renina-angiotensina-aldosterona devido ao bloqueio beta; retenção hídrica é,

portanto, uma ocorrência rara. O carvedilol não apresenta atividade simpatomimética intrínseca e, como o propranolol,

apresenta propriedades estabilizadoras de membrana.

O carvedilol é uma mistura racêmica de 2 estereoisômeros. Em animais, ambos os enantiômeros apresentam

propriedades bloqueadoras de receptores alfa-adrenérgicos. As propriedades bloqueadoras do receptor betaadrenérgico

não são seletivas para os receptores beta1 e beta2 e estão associadas ao enantiômero levógiro do carvedilol.

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O carvedilol é um potente antioxidante e neutralizador de radicais de oxigênio, demonstrado por estudos em animais, in

vitro e in vivo, e em vários tipos de células humanas, in vitro. O carvedilol exibe efeito antiproliferativo nas células

musculares lisas de vasos sanguíneos de humanos e efeitos protetores de órgãos.

O carvedilol não exerce efeitos adversos no perfil lipídico. A relação HDL/LDL se mantém normal.

Farmacocinética

Absorção

Após administração oral, carvedilol é rapidamente absorvido. A concentração sérica máxima é alcançada em

aproximadamente 1 hora. A biodisponibilidade absoluta de carvedilol no homem é de aproximadamente 25%.

Alimentos não alteram a extensão da biodisponibilidade, embora aumentem o tempo para atingir a concentração

plasmática máxima.

Distribuição

O carvedilol é altamente lipofílico; aproximadamente 98 – 99% do carvedilol se liga às proteínas plasmáticas; o volume

de distribuição é de aproximadamente 2 L/kg.

Metabolismo

O carvedilol é extensamente metabolizado no fígado, principalmente por reações de glucuronidação, a diversos

metabólitos que são eliminados principalmente pela bile. O efeito de primeira passagem após administração oral é cerca

de 60 – 75%. A desmetilação e hidroxilação do anel fenólico produzem três metabólitos com atividade

betabloqueadora. Comparados ao carvedilol, os três metabólitos exibem atividade vasodilatadora fraca. Dois

metabólitos do carvedilol são antioxidantes extremamente potentes (30 a 80 vezes mais potentes que o carvedilol).

Eliminação

A meia-vida de eliminação média do carvedilol é de aproximadamente 6 horas. A depuração plasmática é de 500 – 700

mL/min. A eliminação é primariamente biliar, sendo as fezes a principal via de excreção. Menor fração é eliminada

pelos rins na forma de metabólitos. É improvável que ocorra acúmulo do carvedilol durante o tratamento prolongado, se

usado conforme recomendado.

Teratogenicidade

Estudos em animais mostraram que carvedilol não possui efeitos teratogênicos.

Farmacocinética em populações especiais

Pacientes com insuficiência renal

O fluxo sanguíneo e a filtração glomerular mantêm-se preservados durante a terapia crônica com carvedilol.

Em pacientes com insuficiência renal e hipertensão, a área sob a curva da concentração plasmática versus tempo, a

meia-vida de eliminação e a concentração plasmática máxima não se alteram significativamente. A excreção renal do

fármaco inalterado diminui em pacientes com insuficiência renal, embora não ocorram modificações significativas nos

parâmetros farmacocinéticos. O carvedilol não é eliminado durante diálise, pois não atravessa a membrana de diálise,

provavelmente devido à sua elevada ligação às proteínas do plasma. O carvedilol é eficaz em pacientes com hipertensão

de origem renal, insuficiência renal crônica, sob diálise ou após transplante renal.

Pacientes com insuficiência hepática

Em pacientes com cirrose hepática, a biodisponibilidade pode aumentar em até 80% por redução do efeito de primeira

passagem. Portanto, é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática clinicamente manifestada.

Pacientes diabéticos

Em pacientes hipertensos e portadores de diabetes tipo 2, não se observou influência do carvedilol na glicemia de jejum

ou pós-prandial, nos níveis de hemoglobina glicosilada ou necessidade de se alterar a dose dos agentes antidiabéticos.

Nos pacientes com resistência à insulina, o carvedilol melhorou a sensibilidade à insulina.

Pacientes idosos/pediátricos

A farmacocinética do carvedilol em pacientes hipertensos não é afetada pela idade. Um estudo em pacientes idosos

hipertensos demonstrou que não há diferença no perfil dos efeitos adversos, comparado com pacientes mais jovens.

Outro estudo que incluiu pacientes idosos com doença arterial coronária demonstrou não haver diferença nos efeitos

adversos relatados versus os relatados por pacientes mais jovens.

Os dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com menos de 18 anos de idade são limitados.

Este medicamento é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao carvedilol ou a qualquer um dos

componentes do produto; insuficiência cardíaca descompensada/instável, que exija terapia inotrópica intravenosa;

insuficiência hepática clinicamente manifesta. Como com qualquer outro betabloqueador, carvedilol não deve ser usado

em pacientes com asma brônquica ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) com componente broncoespástico;

bloqueio atrioventricular (AV) de segundo ou terceiro grau (a menos que o paciente tenha um marca-passo

permanente); bradicardia grave (< 50 bpm); síndrome do nó sinusal (incluindo bloqueio sinoatrial); choque

cardiogênico; hipotensão grave (pressão arterial sistólica < 85 mmHg).

Geral

Insuficiência cardíaca congestiva crônica

Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva pode ocorrer piora da insuficiência cardíaca ou retenção hídrica

durante a titulação do carvedilol. Caso isso ocorra, a dose do diurético deve ser aumentada e a dose de carvedilol deve

ser mantida até que a estabilidade clínica seja novamente atingida. Ocasionalmente, pode ser necessário reduzir a dose

do carvedilol ou, em casos raros, descontinuá-lo temporariamente. Tais episódios não impedem o sucesso de titulação

subsequente de carvedilol.

O carvedilol deve ser usado com cautela em combinação com digitálicos, pois ambos os fármacos lentificam a

condução AV (vide item “Interações medicamentosas”).

Diabetes

Deve-se ter cautela ao administrar carvedilol a pacientes com diabetes mellitus, pois pode estar relacionado com a piora

do controle da glicemia ou os sinais e sintomas precoces de hipoglicemia podem ser mascarados ou atenuados. Portanto,

a monitoração regular da glicemia é necessária nos diabéticos quando carvedilol for iniciado ou titulado e a terapia

hipoglicemiante ajustada adequadamente (vide item “Interações medicamentosas” e “Advertências e precauções – Uso

em populações especiais - Pacientes diabéticos”).

Função renal em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva

Deterioração reversível da função renal foi observada durante tratamento com carvedilol em pacientes com

insuficiência cardíaca congestiva e baixa pressão arterial (PA sistólica < 100 mmHg), cardiopatia isquêmica, doença

vascular difusa e/ou insuficiência renal subjacente. Nesses pacientes, a função renal deve ser monitorada durante a

titulação do carvedilol. Descontinuar a medicação ou reduzir a dose caso ocorra piora da função renal.

Doença pulmonar obstrutiva crônica

O carvedilol deve ser usado com cautela em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) com

componente broncoespástico e que não estejam recebendo medicação oral ou inalatória, se o benefício potencial superar

o risco potencial. Em pacientes com tendência a broncoespasmo, pode ocorrer insuficiência respiratória por possível

aumento da resistência das vias aéreas. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente durante o início e titulação

deste medicamento e a dose do carvedilol reduzida se for observado broncoespasmo durante o tratamento.

Lentes de contato

Usuários de lentes de contato devem lembrar-se da possibilidade de redução do lacrimejamento.

Descontinuação do tratamento

O tratamento com carvedilol não deve ser descontinuado abruptamente, principalmente em pacientes com cardiopatia

isquêmica. A retirada do carvedilol, nesses pacientes, deve ser gradual (ao longo de duas semanas).

Tireotoxicose

Carvedilol, como outros betabloqueadores, pode mascarar os sintomas de tireotoxicose.

Reações de hipersensibilidade

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Deve-se ter cuidado ao administrar carvedilol a pacientes com história de reações graves de hipersensibilidade e

naqueles submetidos à terapia de dessensibilização, pois os betabloqueadores podem aumentar tanto a sensibilidade aos

alérgenos quanto a gravidade das reações de hipersensibilidade.

Reações adversas cutâneas graves

Casos muito raros de reações adversas cutâneas graves, tais como necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-

Johnson, foram relatados durante o tratamento com carvedilol (vide item “Reações adversas - Experiência pós-

comercialização”). O carvedilol deve ser permanentemente descontinuado em pacientes que apresentarem reações

adversas cutâneas graves possivelmente relacionadas com o carvedilol.

Psoríase

Pacientes com história de psoríase associada a tratamento com betabloqueadores só deverão tomar carvedilol após se

considerar a relação risco versus benefício.

Interações com outros medicamentos

Há um número de importantes interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas com outras drogas (por exemplo,

digoxina, ciclosporina, rifampicina, drogas anestésicas e antiarrítmicas) (vide item “Interações medicamentosas” para

mais detalhes).

Feocromocitoma

Em pacientes com feocromocitoma, deve-se iniciar um agente alfabloqueador antes do uso de qualquer betabloqueador.

Apesar de carvedilol exercer atividades alfa e betabloqueadora, não existe experiência de uso nesses casos. Portanto,

deve-se ter cautela ao se administrar carvedilol a pacientes com suspeita de feocromocitoma.

Angina variante de Prinzmetal

Betabloqueadores não seletivos podem provocar dor torácica em pacientes com angina variante de Prinzmetal. Não há

experiência clínica com carvedilol nesses pacientes, apesar de sua atividade alfabloqueadora poder prevenir esses

sintomas. Deve-se ter cautela ao administrar carvedilol a pacientes com suspeita de angina variante de Prinzmetal.

Doença vascular periférica e fenômeno de Raynaud

O carvedilol deve ser usado com cautela em pacientes com doença vascular periférica (por exemplo, fenômeno de

Raynaud), pois os betabloqueadores podem precipitar ou agravar os sintomas de insuficiência arterial.

Bradicardia

O carvedilol pode provocar bradicardia. Se a frequência cardíaca reduzir para menos de 55 batimentos por minuto, a

dose do carvedilol deve ser reduzida.

Uso em populações especiais

Pacientes com menos de 18 anos de idade

O uso de carvedilol não é recomendado a pacientes com menos de 18 anos de idade (vide item “Posologia e modo de

usar - Pacientes com menos de 18 anos de idade”).

Pacientes idosos

Um estudo realizado em pacientes idosos hipertensos mostrou que não há diferença no perfil de eventos adversos, em

comparação com pacientes mais jovens. Outro estudo, que Incluiu pacientes idosos com doença coronariana, não

mostrou diferença de eventos adversos relatados, em comparação com os relatados por pacientes mais jovens. Portanto,

nenhum ajuste de dose da dose inicial é exigido para pacientes idosos.

Pacientes com insuficiência renal

O suprimento de sangue renal auto regulador é preservado e a filtração glomerular mantém-se inalterada durante o

tratamento crônico com carvedilol. Em pacientes com insuficiência renal moderada a grave, não há necessidade de

alterar as recomendações de dosagem de carvedilol (vide item “Posologia e modo de usar – Pacientes com insuficiência

renal”).

Pacientes com insuficiência hepática

O carvedilol é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática clinicamente manifesta (vide item

“Contraindicações”). Um estudo de farmacocinética em pacientes cirróticos demonstrou que a exposição (AUC) a

carvedilol aumentou 6,8 vezes em pacientes com insuficiência hepática quando comparados com indivíduos sadios.

Pacientes diabéticos

Betabloqueadores podem aumentar a resistência à insulina e mascarar os sintomas da hipoglicemia.

Entretanto, vários estudos estabeleceram que os betabloqueadores vasodilatadores, como o carvedilol, estão

relacionados com efeitos mais favoráveis nos perfis de glicose e lipídeos. Tem sido demonstrado que carvedilol possui

propriedades insulino-sensíveis modestas e pode atenuar algumas manifestações da síndrome metabólica.

Gestação e lactação

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (vide item “Segurança pré-clínica”). O risco potencial para os

humanos é desconhecido. Não há experiência clínica adequada com carvedilol em mulheres grávidas. Betabloqueadores

reduzem a perfusão placentária, podendo resultar em morte fetal intrauterina e parto prematuro. Além disso, efeitos

adversos (hipoglicemia e bradicardia) podem ocorrer no feto e no recém-nascido. Existe risco aumentado de

complicações cardíacas e pulmonares no recém-nascido.

Em estudos em animais, não há evidência de que carvedilol tenha qualquer efeito teratogênico.

O carvedilol não deve ser usado durante a gravidez a menos que os benefícios potenciais justifiquem o risco potencial.

Estudos em animais demonstraram que carvedilol e/ou seus metabólitos são excretados no leite de ratas. A excreção do

carvedilol no leite humano não foi estabelecida. Entretanto, a maioria dos betabloqueadores, em particular os compostos

lipofílicos, passa para o leite materno, embora seja em quantidades variáveis.

Portanto, a amamentação não é recomendada após a administração de carvedilol.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos dos efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Devido a reações

individuais variáveis (tonturas, cansaço), a capacidade do paciente para dirigir veículos ou operar máquinas pode estar

comprometida, principalmente no início do tratamento e após os aumentos de doses, nas modificações de terapias ou em

combinação com álcool.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Interações Farmacocinéticas

Efeitos do carvedilol na farmacocinética de outras drogas

O carvedilol é um substrato e também um inibidor de P-glicoproteína. Portanto, a biodisponibilidade de fármacos

transportados pela P-glicoproteína pode ser aumentada pela administração concomitante de carvedilol. Além disso, a

biodisponibilidade de carvedilol pode ser modificada por indutores ou inibidores de P-glicoproteína.

Digoxina: foi demonstrado um aumento da exposição de digoxina de até 20% em alguns estudos em indivíduos sadios

e pacientes com insuficiência cardíaca. Um efeito significantemente maior foi observado em pacientes do sexo

masculino em comparação com pacientes do sexo feminino. Portanto, é recomendado o monitoramento dos níveis de

digoxina quando o tratamento com carvedilol é iniciado, ajustado ou descontinuado (vide item “Advertências e

precauções”). O carvedilol não tem efeito sobre a digoxina quando administrado por via intravenosa.

Ciclosporina: dois estudos em pacientes submetidos a transplantes renal e cardíaco recebendo ciclosporina por via oral

(VO) demonstraram um aumento na concentração plasmática de ciclosporina depois da introdução de carvedilol. O

carvedilol parece aumentar a exposição de ciclosporina VO em cerca de 10 a 20%. Na tentativa de manter níveis

terapêuticos de ciclosporina, foi necessária a redução média de 10 – 20% da dose de ciclosporina. O mecanismo para a

interação não é conhecida, mas a inibição da atividade da P-glicoproteína no intestino pode estar envolvida. Devido à

ampla variabilidade interindividual nos níveis de ciclosporina, recomenda-se que as suas concentrações sejam

monitoradas cuidadosamente depois da introdução da terapia com carvedilol e que a dose de ciclosporina seja ajustada

adequadamente. No caso de administração intravenosa de ciclosporina, nenhuma interação com carvedilol é esperada.

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Efeitos de outras drogas na farmacocinética de carvedilol

Inibidores e indutores de CYP2D6 e CYP2C9 podem modificar estéreo-seletivamente o metabolismo sistêmico e/ou

pré-sistêmico do carvedilol, resultando em concentrações plasmáticas aumentadas ou diminuídas do R e S-carvedilol

(vide item “Características farmacológicas – Metabolismo”). Exemplos observados em pacientes ou em indivíduos

saudáveis são apresentados a seguir.

Cimetidina: é necessário cautela em pacientes em uso de inibidores de oxidases de função mista, como a cimetidina,

pois o nível sérico pode ser aumentado. Entretanto, com base no pequeno efeito da cimetidina sobre os níveis de

carvedilol, a probabilidade de interações clinicamente significativas é mínima.

Rifampicina: em um estudo incluindo 12 indivíduos sadios, a exposição ao carvedilol diminui cerca de 60% durante a

administração concomitante com a rifampicina e foi observada uma diminuição do efeito do carvedilol na pressão

sanguínea sistólica. O mecanismo de interação não é conhecido, mas a inibição da atividade da P-glicoproteína no

intestino pode estar envolvida. Aconselha-se o monitoramento cuidadoso da atividade betabloqueadora em pacientes

tratados com carvedilol e rifampicina concomitantemente.

Amiodarona: um estudo in vitro com microssomos do fígado humano demonstrou que a amiodarona e a

desetilamiodarona inibem a oxidação do R e S-carvedilol. A concentração mínimado R e S-carvedilol foi

significativamente aumentada em 2,2 vezes em pacientes com insuficiência cardíaca recebendo, concomitantemente,

carvedilol e amiodarona quando comparados a pacientes recebendo carvedilol em monoterapia. O efeito do S-carvedilol

foi atribuído à desetilamiodarona, um metabólito da amiodarona, que é um potente inibidor da CYP2C9.

Aconselha-se o monitoramento da atividade betabloqueadora em pacientes tratados, com carvedilol e amiodarona,

concomitantemente.

Fluoxetina e paroxetina: em um estudo randomizado, cruzado, incluindo 10 pacientes com insuficiência cardíaca, a

coadministração de fluoxetina, um potente inibidor de CYP2D6, resultou em inibição estéreo-seletiva do metabolismo

de carvedilol, com um aumento de 77% em AUC do enantiômero R(+), e um aumento não-estatístico de 35% em AUC

do enantiômero S(-) quando comparado com o grupo placebo. No entanto, não foi notada nenhuma diferença em

eventos adversos, pressão arterial ou frequência cardíaca entre grupos de tratamento. O efeito de uma dose de

paroxetina, um inibidor potente da CYP2D6, na farmacocinética do carvedilol, foi investigado em 12 indivíduos sadios

após a administração oral. Apesar do aumento significativo na exposição do R e S-carvedilol, nenhum efeito clínico foi

observado nesses indivíduos sadios.

Interações Farmacodinâmicas

Insulina ou hipoglicemiantes orais: agentes com propriedades betabloqueadoras podem aumentar o efeito redutor da

glicemia da insulina e de hipoglicemiantes orais. Os sinais de hipoglicemia podem ser mascarados ou atenuados

(especialmente a taquicardia). Em pacientes recebendo insulina ou hipoglicemiantes orais, o monitoramento regular de

glicemia é, portanto, recomendável (vide item “Advertências e precauções”).

Agentes depletores de catecolaminas: pacientes em uso concomitante de agentes com propriedades betabloqueadoras

e fármacos que possam depletar catecolaminas (por exemplo, reserpina e inibidores de monoamina-oxidase) devem ser

observados com cuidado em relação a sinais de hipotensão e/ou bradicardia grave.

Digoxina: o uso combinado de beta-bloqueadores e digoxina pode resultar no prolongamento aditivo de tempo de

condução átrio-ventricular (AV).

Bloqueadores do canal de cálcio não diidropiridina, amiodarona ou outros antiarrítmicos: em combinação com

carvedilol, podem aumentar o risco de distúrbios de condução AV. Casos isolados de distúrbios da condução (raramente

com comprometimento hemodinâmico) foram observados quando carvedilol é coadministrado com diltiazem. Tal como

acontece com outros betabloqueadores, se o carvedilol for administrado por via oral com bloqueadores do canal de

cálcio não diidropiridina do tipo verapamil ou diltiazem, amiodarona ou outros antiarrítmicos, recomenda-se o

monitoramento do ECG e da pressão arterial.

Clonidina: a administração de clonidina associada a betabloqueadores pode potencializar os efeitos de redução de

pressão arterial e frequência cardíaca. Quando for necessário interromper o tratamento com agentes betabloqueadores e

clonidina, o betabloqueador deve ser o primeiro a ser retirado. A terapia com clonidina pode ser descontinuada vários

dias depois, reduzindo gradualmente a dose.

Anti-hipertensivos: como outros betabloqueadores, carvedilol pode potencializar o efeito de outros fármacos

administrados concomitantemente que apresentem ação anti-hipertensiva (por exemplo, antagonistas de receptor alfa-1)

ou tenham hipotensão como parte de seu perfil de efeitos adversos.

Agentes anestésicos: recomenda-se monitoramento cuidadoso de sinais vitais durante anestesia devido aos efeitos

inotrópicos negativos e hipotensores sinérgicos de carvedilol e fármacos anestésicos.

AINEs: o uso concomitante de anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) e bloqueadores beta adrenérgicos pode

resultar em aumento de pressão arterial e menor controle da pressão arterial.

Broncodilatadores beta-agonistas: betabloqueadores não cardiosseletivos fazem oposição aos efeitos

broncodilatadores de fármacos com ação brônquica beta-agonista. Recomenda-se monitoramento cuidadoso dos

pacientes.

Glicosídeos cardíacos: administração concomitante do carvedilol e glicosídeos cardíacos pode prolongar o tempo de

condução AV.

Conserve este medicamento em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegido da luz e umidade.

Prazo de validade: Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico e características organolépticas: Os comprimidos de carvedilol são circulares. Os comprimidos de

3,125 mg apresentam coloração rosa e são planos; os de 6,25 mg possuem coloração amarela e são biconvexos; os de

12,5 mg têm coloração laranja e são biconvexos e os de 25 mg apresentam coloração branca e são biconvexos e

monossectados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

O carvedilol deve ser administrado por via oral.

Duração do tratamento: o tratamento com carvedilol é normalmente prolongado e não deverá ser interrompido

abruptamente, mas gradualmente reduzido a intervalos semanais, particularmente em pacientes com doença arterial

coronária concomitante.

Hipertensão essencial

Adultos: A dose inicial recomendada é 12,5 mg, uma vez ao dia, durante os dois primeiros dias. A seguir, a dose

recomendada é 25 mg, uma vez ao dia. Se necessário, a dose poderá ser aumentada a intervalos mínimos de duas

semanas até a dose diária máxima recomendada de 50 mg, em dose única diária ou dividida em duas doses.

Idosos: A dose inicial recomendada é 12,5 mg, uma vez ao dia. Se necessário, a dose poderá ser aumentada a intervalos

mínimos de duas semanas até a dose diária máxima recomendada de 50 mg, em dose única diária ou dividida em duas

doses.

Angina do peito

A dose inicial recomendada é 12,5 mg, duas vezes ao dia, durante os dois primeiros dias. A seguir, a dose recomendada

é 25 mg, duas vezes ao dia. Se necessário, poderá ser aumentada a intervalos mínimos de duas semanas até a dose

máxima diária recomendada de 100 mg, administrada em doses fracionadas (duas vezes ao dia).

A dose diária máxima recomendada para idosos é 50 mg, administrada em doses fracionadas (duas vezes ao dia).

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Insuficiência cardíaca congestiva (ICC)

A dose deve ser individualizada e cuidadosamente monitorada pelo médico durante a fase de titulação. Para pacientes

em uso de digitálicos, diuréticos e inibidores da ECA, as doses desses medicamentos devem ser estabilizadas antes de

iniciar o tratamento com carvedilol.

A dose inicial recomendada é 3,125 mg, duas vezes ao dia, por duas semanas. Se esta dose for tolerada, poderá ser

aumentada subsequentemente, a intervalos mínimos de duas semanas, para 6,25 mg, duas vezes ao dia, 12,5 mg, duas

vezes ao dia e 25 mg, duas vezes ao dia. As doses devem ser aumentadas até o nível máximo tolerado pelo paciente.

A dose máxima recomendada é 25 mg, duas vezes ao dia, para todos os pacientes com ICC leve, moderada ou grave,

com peso inferior a 85 kg. Em pacientes com ICC leve ou moderada, com peso superior a 85 kg, a dose máxima

recomendada é 50 mg, duas vezes ao dia.

Antes de cada aumento de dose, o paciente deve ser avaliado pelo médico quanto a sintomas de vasodilatação ou piora

da insuficiência cardíaca. A piora transitória da insuficiência cardíaca ou a retenção de líquidos devem ser tratadas com

aumento da dose do diurético. Ocasionalmente, pode ser necessário reduzir a dose ou descontinuar temporariamente o

tratamento com carvedilol.

Se o carvedilol for descontinuado por mais de duas semanas, a terapia deverá ser reiniciada com 3,125 mg, duas vezes

ao dia, e a titulação realizada conforme as recomendações acima.

Sintomas de vasodilatação podem ser tratados inicialmente pela redução da dose do diurético. Se persistirem, a dose do

inibidor da ECA, se utilizado, deverá ser reduzida, seguida por redução da dose do carvedilol, se necessário. A dose de

carvedilol não deverá ser aumentada até que os sintomas de piora da insuficiência cardíaca ou de vasodilatação estejam

estabilizados.

O carvedilol não necessariamente deve ser ingerido junto a alimentos; entretanto, em pacientes com insuficiência

cardíaca, deverá ser administrado com alimentos para reduzir a velocidade de absorção e diminuir a incidência de

efeitos ortostáticos.

Pacientes com insuficiência renal

Dados farmacocinéticos disponíveis (vide item “Farmacocinética em populações especiais”) e estudos clínicos

publicados (vide item “Advertências e precauções – Uso em populações especiais – Insuficiência renal”) em pacientes

com diversos graus de comprometimento de função renal (incluindo insuficiência renal) sugerem que não são

necessárias alterações nas doses recomendadas de carvedilol em pacientes com insuficiência renal moderada a grave.

Pacientes com menos de 18 anos de idade

A segurança e eficácia do carvedilol em crianças e adolescentes (< 18 anos) ainda não foram estabelecidas (vide item

“Farmacocinética em populações especiais” e “Advertências e precauções - Uso em populações especiais”).

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

As reações adversas ao medicamento estão listadas de acordo com as classes dos sistemas orgânicos definidos pelo

MedDRA e CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences). As categorias de frequências são:

Muito comum ≥1/10

Comum ≥1/100 e <1/10

Incomum ≥1/1.000 e <1/100

Rara ≥1/10.000 e <1/1.000

Muito rara <1/10.000

A tabela 1 abaixo resume os efeitos indesejáveis que foram reportados com o uso de carvedilol em estudos clínicos

pivotais:

Tabela 1 Reações adversas ao medicamento em estudos clínicos

Classe do sistema orgânico Reação adversa Frequência

Distúrbios do sistema linfático e Anemia Comum

CARVEDILOL_COM _BPROF_REV03

do sangue Trombocitopenia Rara

Leucopenia Muito Rara

Distúrbios cardíacos Insuficiência cardíaca Muito comum

Bradicardia Comum

Hipervolemia Comum

Sobrecarga hídrica Comum

Bloqueio atrioventricular Incomum

Angina pectoris Incomum

Distúrbios nos olhos Alterações visuais Comum

Redução do lacrimejamento (secura do olho) Comum

Irritação ocular Comum

Distúrbios gastrintestinais Náusea Comum

Diarreia Comum

Vômito Comum

Dispepsia Comum

Dor abdominal Comum

Constipação Incomum

Secura da boca Rara

Distúrbios gerais e das condições

do local de administração

Astenia (fadiga) Muito comum

Edema Comum

Dor Comum

Distúrbios hepatobiliares Aumento da alanina aminotransferase (ALT),

aspartato aminotransferase (AST) e gama-

glutamiltransferase (GGT)

Muito Rara

Distúrbios do sistema imune Hipersensibilidade (reações alérgicas) Muito Rara

Infecções e infestações Pneumonia Comum

Bronquite Comum

Infecção do trato respiratório superior Comum

Infecção do trato urinário Comum

Distúrbios do metabolismo e

nutricionais

Aumento do peso

Hipercolesterolemia

Piora do controle da glicemia (hiperglicemia,

hipoglicemia) em pacientes com diabetes

preexistente

Comum

Distúrbios muscoesqueléticos e

do tecido conjuntivo

Dor em extremidades Comum

Distúrbios do sistema nervoso Tontura Muito comum

Cefaleia Muito comum

Síncope, pre-síncope Comum

Parestesia Incomum

Distúrbios psiquiátricos Depressão, humor deprimido Comum

Distúrbios do sono Incomum

Distúrbios renais e urinários Insuficiência renal e anormalidades na

função renal em pacientes com doença

vascular difusa e/ou insuficiência renal

subjacente

Distúrbios miccionais Rara

Distúrbios da mama e do sistema

reprodutor

Disfunção erétil Incomum

Distúrbios respiratórios,

torácicos e do mediastino

Dispneia Comum

Edema pulmonar Comum

Asma em pacientes predispostos Comum

Congestão nasal Rara

Distúrbios de pele e tecidos

subcutâneos

Reações na pele (por exemplo, exantema

alérgica, dermatite, urticária, prurido, lesões

psoriásicas e do tipo líquen plano)

Incomum

Distúrbios vasculares Hipotensão Muito comum

Hipotensão ortostástica Comum

Distúrbios da circulação periférica

(extremidades frias, doença vascular

periférica, exacerbação de claudicação

intermitente e fenômeno de Raynaud)

Hipertensão Comum

Descrição das reações adversas selecionadas

A frequência de reações adversas não é dependente da dose, com exceção de tonturas, alterações visuais e bradicardia.

Tontura, síncope, cefaleia e astenia são, normalmente, leves e ocorrem, geralmente, no início do tratamento.

Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva pode ocorrer piora da insuficiência cardíaca ou retenção hídrica

durante a titulação do carvedilol (vide item “Advertências e precauções”).

A insuficiência cardíaca foi um evento adverso reportado muito comumente em ambos os grupos de tratamento com

placebo (14,5%) e carvedilol (15,4%), em pacientes com disfunção ventricular esquerda após infarto agudo do

miocárdio.

Deterioração reversível da função renal foi observada durante tratamento com carvedilol em pacientes com

insuficiência cardíaca congestiva e baixa pressão arterial, cardiopatia isquêmica, doença vascular difusa e/ou

insuficiência renal subjacente (vide item “Advertências e precauções”).

Experiência pós-comercialização

Os seguintes eventos adversos foram identificados durante o uso de carvedilol pós-comercialização. Por esses eventos

serem reportados por uma população de tamanho indefinido, não é sempre possível estimar as suas frequências e/ou

estabelecer uma relação causal com a exposição à droga.

Distúrbios de metabolismo e nutricionais: devido às propriedades betabloqueadoras, é possível que diabetes mellitus

latente se manifeste, que diabetes manifestado se agrave e que a contra-regulação da glicose seja inibida.

Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos: alopecia. Reações adversas cutâneas graves, como necrólise epidérmica

tóxica e síndrome de Stevens-Johnson (vide item “Advertências e precauções”).

Distúrbios renais e urinários: foram reportados casos isolados de incontinência urinária em mulheres, os quais foram

resolvidos com a descontinuação da medicação.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.

Sintomas e sinais de superdose

A superdose pode causar hipotensão grave, bradicardia, insuficiência cardíaca, choque cardiogênico e parada cardíaca.

Problemas respiratórios, broncoespasmo, vômitos, alterações da consciência e convulsões generalizadas também podem

ocorrer.

Tratamento da superdose

Os pacientes devem ser monitorados para os sinais e sintomas mencionados acima e gerenciados de acordo com o

melhor julgamento clínico e de acordo com prática padrão para pacientes com superdose de betabloqueadores (por

CARVEDILOL_COM _BPROF_REV03

exemplo, atropina, marca-passo transvenoso, glucagon, inibidor da fosfodiesterase, tais como amiodarona ou milrinona

e beta-simpaticomiméticos).

Nota importante

Nos casos de intoxicação grave, com choque, o tratamento de suporte deve ser contínuo, por período de tempo

suficientemente longo, pois se espera que ocorra prolongamento da meia-vida de eliminação e redistribuição do

carvedilol de compartimentos mais profundos. A duração da terapia de suporte/antídotos depende da gravidade da

superdose e deverá ser mantida até a estabilização da condição do paciente.

Foram relatados casos de superdose com carvedilol isoladamente ou em combinação com outros medicamentos. As

quantidades ingeridas nesses casos excederam 1000 miligramas. Os sintomas incluíram diminuição da pressão arterial e

da frequência cardíaca. Os indivíduos se recuperaram após tratamento de suporte.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.