Bula do Cetoconazol para o Profissional

CETOCONAZOL

LEGRAND PHARMA INDÚSTRIA

FARMACÊUTICA LTDA

Comprimidos

200 mg

BULA PROFISSIONAL DA SAÚDE

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Cetoconazol

“Medicamento genérico Lei n° 9.787 de 1999.”

APRESENTAÇÕES

Comprimidos de 200 mg: Caixas contendo 10, 20, 30 ou 60 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido contém:

cetoconazol.....................................................................................................................................................................................200 mg

excipiente* q.s.p............................................................................................................................................................................. 1 com.

* lactose monoidratada, amido, dióxido de silício, povidona, estearato de magnésio, álcool etílico.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

INDICAÇÕES

O uso de cetoconazol comprimidos deve ser restrito aos médicos com experiência em micoses superficiais e mucocutâneas.

Devido ao risco de toxicidade hepática grave Cetoconazol comprimidos deve ser utilizado apenas se os benefícios potenciais

forem considerados superiores aos potenciais riscos, considerando outras terapias antifúngicas eficazes.

As indicações são:

- Tinea capitis

- Foliculite por Malassezia

- Candidíase mucocutânea crônica

RESULTADOS DE EFICÁCIA

A eficácia do cetoconazol foi avaliada em 45 pacientes com dermatofitoses, 12 com candidíase, 2 com esporotricose cutânea, 1 com

criptococose cutânea primária e 1 com aspergilose pulmonar. Os pacientes receberam 200 mg de cetoconazol diariamente até a cura

completa, exceto aqueles com vulvovaginites, os quais receberam 400 mg/dia durante 5 dias. Todos os pacientes com

dermatofitoses obtiveram a cura entre 20 e 40 dias. Não foram observadas recidivas no acompanhamento pós-terapia. Todos os

pacientes com candidíase foram curados, com apenas uma recidiva. Os pacientes com micoses profundas recuperaram-se, exceto um

com esporotricose cutânea, o qual demonstrou ligeira melhora.1

Um estudo multicêntrico duplo-cego foi conduzido utilizando o cetoconazol e um comparador para o tratamento de

dermatomicoses. Dos 130 casos (127 pacientes) avaliados, 66 foram tratados com uma dose única diária de 200 mg de cetoconazol e

64 com uma dose única diária do comparador durante 2 a 16 semanas. A remissão observada com o uso do cetoconazol (61%) foi

significativamente maior (p = 0,02) do que a observada com o comparador (39%) e a proporção de recidivas dentro de dois meses

foi significativamente menor (p<0,01) no grupo cetoconazol (9%) do que no grupo comparador (43%).2

Em um estudo multicêntrico randomizado, prospectivo, a eficácia e a toxicidade de uma dose baixa (400 mg/dia) e uma dose alta

(800 mg/dia) de cetoconazol oral foram comparadas em 80 pacientes com blastomicoses e 54 pacientes com histoplasmose. Entre os

65 pacientes com blastomicose tratados por 6 meses ou mais, o tratamento com a dose alta foi mais eficaz (100% de sucesso versus

79%; p = 0,001) que a dose baixa. O sucesso alcançado para todos os pacientes com histoplasmose tratados foi de 85%.3

Em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, 57 pacientes com três ou mais fatores clínicos de risco para infecções por

cândida, foram randomizados para receber 200 mg diários de cetoconazol (27 pacientes) ou placebo (30 pacientes), durante 21 dias

ou 1 semana após alta da UTI. A incidência de colonização por cândida foi significativamente menor no grupo do cetoconazol do

que no grupo placebo.4

Em um estudo prospectivo, controlado por placebo, 74 mulheres com candidíase vaginal recorrente foram tratadas com cetoconazol

oral (400 mg/dia/14 dias) e foram randomicamente escolhidas para receber placebo, cetoconazol profilático (400 mg/dia/5 dias) ou

dose baixa de cetoconazol (100 mg/dia/6 meses). No final de 12 meses de acompanhamento, 42,9% das pacientes tratadas com

cetoconazol para profilaxia (p < 0,05) e 52,4% daquelas tratadas com a dose baixa (p < 0,05) permaneceram assintomáticas, em

comparação com 23,8% daquelas do grupo placebo.5

Referências

1. Difonzo EM., et al. Therapeutic Experience with Ketoconazole. Drugs Exp Clin Res. 12 (5): 397-403, 1986.

2. Jolly HW., et al. A Multicentre Double-blind Evaluation of Ketoconazole in the Treatment of Dermatomycoses. Cutis. 31(2):

208-10, 212-3 passim.Feb, 1983.

3. Dismukes WE., et al. Treatment of Blastomycosis and Histoplasmosis with Ketoconazole. Results of a Prospective Randomized

Clinical Trial. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Ann Intern Med. 103(6(Pt 1)): 861-72,

Dec. 1985.

4. Slotman GJ, Burchard KW. Ketoconazole Prevents Candida Sepsis in Critically Ill Surgical Patients. Arch Surg. 1987; 122(2):

147-51.

5. Sobel JD. Recurrent Vulvovaginal Candidiasis. A Prospective Study of the Efficacy of Maintenance Ketoconazole Therapy. N

Engl J Med. 1986; 315(23): 1455-8.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas

Cetoconazol (cetoconazol) é um derivado sintético do imidazol dioxolano, com atividade fungicida ou fungistática contra

dermatófitos, leveduras (Candida, Malassezia, Torulopsis, Cryptococcus), fungos dimórficos e eumicetos. Menos sensíveis são

Aspergillus spp, Sporothrix schenkii, alguns Dematiaceae, Mucor spp e outros ficomicetos, exceto Entomophthorales. Cetoconazol

inibe a biossíntese do ergosterol no fungo e altera a composição de outros componentes lipídicos na membrana.

Dados obtidos de alguns estudos clínicos da farmacocinética e farmacodinâmica e de interação medicamentosa sugerem que 200 mg

de cetoconazol via oral duas vezes ao dia durante 3-7 dias pode resultar em um pequeno aumento do intervalo QTc: um aumento

máximo médio de aproximadamente 6 a 12 mseg foi observado nos níveis do pico plasmático cerca de 1-4 horas após a

administração de cetoconazol. Este pequeno prolongamento do intervalo QTc, entretanto, não é considerado clinicamente relevante.

Na dose terapêutica diária de 200 mg pode ser observado um decréscimo transitório nas concentrações plasmáticas de testosterona.

As concentrações de testosterona retornam às concentrações antes da dose inicial dentro de 24 horas após a administração de

cetoconazol. Durante a terapia prolongada com esta dose, as concentrações de testosterona geralmente não são significativamente

diferentes dos controles.

Em voluntários que receberam doses diárias de 400 mg ou mais, cetoconazol mostrou reduzir a resposta do cortisol à estimulação do

ACTH.

O tempo estimado para se obter a resposta inicial do tratamento de Tinea capitis, foliculite por Malassezia e candidíase mucocutânea

crônica é de uma semana.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

O cetoconazol é um agente dibásico fraco e, portanto, requer acidez para dissolução e absorção. Após a ingestão de uma dose de 200

mg, juntamente com uma refeição, os picos das concentrações plasmáticas médias são obtidos dentro de 1 a 2 horas, correspondendo

a aproximadamente 3,5 mcg/mL. A biodisponibilidade oral é máxima quando os comprimidos são ingeridos com uma refeição.

A absorção de comprimidos de cetoconazol é reduzida em pacientes com acidez gástrica reduzida, tais como pacientes tomando

medicações conhecidas como neutralizadoras de acidez (por exemplo, hidróxido de alumínio) e supressores da secreção ácida

gástrica (por exemplo, antagonistas do receptor-H2, inibidores da bomba de próton) ou pacientes com acloridria causada por certas

doenças. A absorção de cetoconazol sob condições de jejum nesses pacientes é aumentada quando os comprimidos de cetoconazol

são administrados com uma bebida ácida (tal como refrigerante de cola não dietético). Após pré-tratamento com omeprazol, um

inibidor da bomba de próton, a biodisponibilidade de uma dose única de 200 mg de cetoconazol sob condições de jejum foi reduzida

para 17% da biodisponibilidade de cetoconazol administrado isolado. Quando cetoconazol foi administrado com refrigerante de cola

não dietético, após o pré-tratamento com omeprazol, a biodisponibilidade foi 65% daquela após a administração de cetoconazol

isolado.

Distribuição

In vitro, a ligação às proteínas plasmáticas, principalmente à fração albumina, é de aproximadamente 99%. O cetoconazol é

amplamente distribuído em todos os tecidos, entretanto, apenas uma proporção insignificante atinge o fluido cerebroespinhal.

Metabolismo

Após a absorção no trato gastrintestinal, o cetoconazol é convertido em diversos metabólitos inativos. Estudos in vitro mostraram

que a CYP3A4 é a principal enzima envolvida no metabolismo de cetoconazol. As principais vias metabólicas identificadas são

oxidação e degradação dos anéis imidazólico e piperazínico, por enzimas microssomais hepáticas. Adicionalmente, ocorre O-

desalquilação oxidativa e hidroxilação aromática. O cetoconazol não demonstrou induzir seu próprio metabolismo.

Eliminação

A eliminação do plasma é bifásica com meia vida de 2 horas durante as 10 primeiras horas e 8 horas após.

Aproximadamente 13% da dose é excretada na urina, das quais 2 a 4% é o fármaco inalterado. A principal via de excreção é através

da bile no trato intestinal com cerca de 57% sendo excretados nas fezes.

Populações especiais

Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal, a farmacocinética como um todo não foi significativamente diferente quando comparada com

indivíduos saudáveis.

Insuficiência hepática

Em pacientes com insuficiência hepática, a farmacocinética como um todo não foi significativamente diferente quando comparada

com indivíduos saudáveis.

Pacientes pediátricos

Dados limitados de farmacocinética estão disponíveis sobre o uso de comprimidos de cetoconazol na população pediátrica.

Concentrações plasmáticas mensuráveis de cetoconazol foram observadas em bebês prematuros (doses isoladas ou diárias de 3 a 10

mg/kg) e em pacientes pediátricos de 5 meses de idade e mais velhos (doses diárias de 3 a 13 mg/kg) quando o medicamento foi

administrado como suspensão, comprimido ou comprimido triturado. Dados limitados sugerem que a absorção pode ser maior

quando o medicamento é administrado como uma suspensão, quando comparado ao comprimido triturado. Condições que

aumentam o pH gástrico podem diminuir ou impedir a absorção. Concentrações plasmáticas máximas ocorreram 1 a 2 horas após a

administração e estavam na mesma faixa geral daquela encontrada em adultos que receberam uma dose de 200-400 mg.

CONTRAINDICAÇÕES

Cetoconazol é contraindicado nas seguintes situações:

- Em pacientes com hipersensibilidade ao cetoconazol ou aos excipientes da formulação.

- Em pacientes com doença hepática aguda ou crônica.

- A coadministração de um número de substratos do CYP3A4 é contraindicada com Cetoconazol. O aumento na concentração

plasmática desses medicamentos, causado pela coadministração com cetoconazol, pode aumentar ou prolongar ambos os efeitos

terapêuticos e adversos a tal extensão, que pode ocorrer uma situação potencialmente grave. Por exemplo, concentrações

plasmáticas aumentadas de algum desses medicamentos pode levar a um prolongamento do intervalo QT e a taquiarritmias

ventriculares, incluindo ocorrências de “Torsades de Pointes”, uma arritmia potencialmente fatal.

Este medicamento é contraindicado para o uso por pacientes com doença hepática aguda ou crônica.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

O uso de Cetoconazol comprimidos dever ser restrito aos médicos com experiência em micoses superficiais e mucocutâneas.

Devido ao risco de hepatotoxicidade grave, Cetoconazol comprimidos deve ser usado somente quando os potenciais benefícios

forem considerados maiores que os potenciais riscos, levando em consideração a disponibilidade de outras terapias antifúngicas.

Avaliar a função hepática antes do tratamento para excluir casos de doença hepática aguda ou crônica, e monitorar com frequência e

regularidade durante o tratamento e aos primeiros sinais e sintomas de uma possível hepatotoxicidade.

Medidas gerais de higiene devem ser observadas para controlar fontes de infecção e de reinfecção.

Hepatotoxicidade

Casos de hepatotoxicidade grave, incluindo casos fatais ou que necessitaram de transplante hepático, ocorreram com o uso de

cetoconazol oral.

Alguns pacientes não apresentavam fator de risco para distúrbio hepático. Há relatos de ocorrência dentro de um mês de tratamento,

incluindo alguns na primeira semana.

O acúmulo de doses do tratamento é considerado um fator de risco para hepatotoxicidade grave.

Monitorar a função hepática em todos os pacientes em tratamento com Cetoconazol comprimidos.

Os pacientes devem ser instruídos a relatar imediatamente sinais e sintomas indicativos de hepatite como anorexia, náusea, vômito,

fadiga, icterícia, dor abdominal ou urina escura. Nestes pacientes o tratamento deve ser interrompido imediatamente e um teste de

função hepática deve ser realizado.

Monitoramento da função hepática

Monitorar a função hepática (tais como GGT, fosfatase alcalina, TGO, TGP e bilirrubina) em todos os pacientes em tratamento com

Cetoconazol comprimidos. Monitorar a função hepática antes do tratamento para excluir casos de doença hepática aguda ou

crônica, e em intervalos frequentes e regulares durante o tratamento, e aos primeiros sinais e sintomas de possível hepatotoxicidade.

Quando o teste de função hepática indicar dano, o tratamento deve ser interrompido imediatamente.

Em pacientes com enzimas hepáticas elevadas ou que desenvolveram toxicidade hepática com outros medicamentos, o tratamento

não deve ser iniciado a menos que os benefícios esperados superem o risco de lesão hepática. Nestes casos, é necessário monitorar

as enzimas hepáticas.

Monitoramento da função da suprarrenal

Em voluntários tratados com doses diárias iguais ou superiores a 400 mg, o cetoconazol foi capaz de reduzir a resposta de cortisol à

estimulação por ACTH. Sendo assim, a função da suprarrenal deve ser monitorada em pacientes com insuficiência da suprarrenal ou

no limite da normalidade, além dos pacientes em períodos prolongados de estresse (grande cirurgia, tratamento intensivo, etc) e em

pacientes sob terapia prolongada que apresentem sinais e sintomas sugerindo insuficiência da suprarrenal.

Potencial para interações medicamentosas

A coadministração de medicamentos específicos com cetoconazol pode resultar em alterações na eficácia de cetoconazol e/ou do

medicamento coadministrado, efeitos de ameaça à vida e/ou morte súbita. Medicamentos que são contraindicados, não

recomendados ou que deveriam ser usados com cautela em combinação com cetoconazol estão listados no item “Interações

Medicamentosas”.

Efeito sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas

Não foram observados efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Gravidez (Categoria C)

Há informações limitadas sobre o uso de Cetoconazol comprimidos durante a gravidez. Em estudos sobre reprodução em ratos

com doses altas, tóxicas para as fêmeas (≥ 80 mg/kg/dia), o cetoconazol produziu efeitos embriotóxicos e teratogênicos

(oligodactilia e sindactilia) nos filhotes. O risco potencial em humanos é desconhecido. Portanto, Cetoconazol comprimidos não

deve ser usado durante a gravidez, a menos que os benefícios para a mãe superem a possibilidade de risco para o feto.

Lactação

Como o cetoconazol é excretado no leite, mulheres que estão sob tratamento não devem amamentar.

Fertilidade

Em estudos sobre reprodução em ratos com doses altas, tóxicas para as fêmeas (≥ 80 mg/kg/dia), o cetoconazol prejudicou a

fertilidade das fêmeas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgiãodentista.

Uso em populações especiais

Uso pediátrico

O uso documentado de Cetoconazol comprimidos em crianças com peso inferior a 15 kg é muito limitado. Portanto, o uso de

Cetoconazol comprimidos em crianças pequenas não é recomendado.

Acidez gástrica diminuída:

Quando a acidez gástrica está reduzida, a absorção do cetoconazol dos comprimidos de cetoconazol é reduzida.

Em pacientes com acidez gástrica diminuída, seja por doença (por exemplo, pacientes com acloridria) ou por medicação

concomitante (por exemplo, pacientes fazendo uso de medicamentos que reduzem a acidez gástrica) é aconselhável administrar

Cetoconazol comprimidos com uma bebida ácida (tal como refrigerante de cola não dietético). A atividade antifúngica deve ser

monitorada e a dose de cetoconazol aumentada, se necessário.

Informações pré-clinicas

O cetoconazol foi testado em uma bateria padrão de estudos pré-clinicos de segurança.

Efeitos de hepatotoxicidade foram observados em um estudo de dose repetida de 12 meses em cães. Alterações ligeiramente

patológicas no rim, glândulas suprarrenais e ovários foram observadas em um estudo de dose repetida de 18 meses em ratos. Além

disso, as ratas apresentaram aumento da fragilidade óssea. O Nível de Efeito Não Observado (NOAEL) foi 10 mg/kg/dia em ambos

os estudos.

Estudos eletrofisiológicos mostraram que o cetoconazol inibe o componente de ativação rápida da corrente tardia retificadora de

potássio cardíaca, prolonga a duração do potencial de ação e pode prolongar o intervalo QT.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

O cetoconazol não é carcinogênico ou genotóxico.

Toxicologia reprodutiva

Em estudos sobre reprodução, em doses muito altas, tóxicas para a mãe (≥ 80 mg/kg/dia), o cetoconazol prejudicou a fertilidade da

rata e produziu efeitos embriotóxicos e teratogênicos (oligodactilia e sindactilia) nos filhotes. Em ratos e coelhos, o cetoconazol não

apresentou embriotoxicidade, teratogenicidade e efeitos na fertilidade na dose de 40 mg/kg. Não foram observados efeitos

teratogênicos em camundongos em nenhum nível de dose testado até o máximo de 160 mg/kg.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O cetoconazol é metabolizado principalmente através do CYP3A4. Outras substâncias que também dividem essa via metabólica ou

que modificam a atividade de CYP3A4 podem influenciar a farmacocinética de cetoconazol.

De forma semelhante, o cetoconazol pode modificar a farmacocinética de outras substâncias que dividem a mesma via metabólica.

O cetoconazol é um potente inibidor do CYP3A4 e um inibidor da glicoproteína-P.

Quando usar outra medicação concomitante, a bula correspondente deve ser consultada para informação sobre a rota de

metabolismo e sobre a possível necessidade de ajuste de doses.

Estudos de interação foram realizados apenas em adultos. A relevância dos resultados desses estudos em pacientes pediátricos é

desconhecida.

Medicamentos que podem diminuir as concentrações plasmáticas de cetoconazol

Medicamentos que reduzem a acidez gástrica (por exemplo, medicamentos que neutralizam a acidez, tais como hidróxido de

alumínio, ou supressores da secreção ácida, tais como antagonistas do receptor-H2 e inibidores da bomba de próton) prejudicam a

absorção de cetoconazol dos comprimidos de cetoconazol. Esses medicamentos devem ser usados com cautela quando

coadministrados com comprimidos de cetoconazol.

• Cetoconazol deve ser administrado com uma bebida ácida (tal como refrigerante de cola não dietético) quando em cotratamento

com medicamentos que reduzem a acidez gástrica.

• Medicamentos que neutralizam a acidez (por exemplo, hidróxido de alumínio) devem ser administrados, pelo menos, 1 hora antes

ou 2 horas após a ingestão de Cetoconazol comprimidos.

• Quando em coadministração, a atividade antifúngica deve ser monitorada e a dose de cetoconazol aumentada, quando necessário.

A coadministração de cetoconazol com indutores potentes da enzima CYP3A4 pode diminuir a biodisponibilidade de cetoconazol a

tal extensão que a eficácia pode ser reduzida. Exemplos incluem:

• Antibacterianos: isoniazida, rifabutina, rifampicina.

• Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenitoína.

• Antivirais: efavirenz, nevirapina.

Portanto, a administração de indutores potentes da enzima CYP3A4 com cetoconazol não é recomendada. O uso desses

medicamentos deve ser evitado a partir de 2 semanas antes e durante o tratamento com cetoconazol, a menos que os benefícios

superem o risco da eficácia potencialmente reduzida de cetoconazol. Quando em coadministração, a atividade antifúngica deve ser

Medicamentos que podem aumentar as concentrações plasmáticas de cetoconazol

Inibidores potentes de CYP3A4 (por exemplo, antivirais tais como ritonavir, darunavir com reforço de ritonavir e fosamprenavir

com reforço de ritonavir) podem aumentar a biodisponibilidade de cetoconazol. Esses medicamentos devem ser usados com cautela

quando coadministrados com comprimidos de cetoconazol.

Pacientes que devem tomar cetoconazol concomitantemente a inibidores potentes de CYP3A4 devem ser monitorados com cautela

para sinais ou sintomas de efeitos farmacológicos aumentados ou prolongados de cetoconazol, e a dose de cetoconazol deve ser

reduzida, se necessário. Quando apropriado, as concentrações plasmáticas de cetoconazol devem ser avaliadas.

Medicamentos que podem ter suas concentrações plasmáticas aumentadas por cetoconazol

O cetoconazol pode inibir o metabolismo de medicamentos metabolizados por CYP3A4 e pode inibir o transporte de medicamentos

pela glicoproteína-P, que pode resultar em concentrações plasmáticas aumentadas desses medicamentos e/ou de seu(s) metabólito(s)

ativo(s) quando administrados com cetoconazol. Essas concentrações plasmáticas elevadas podem aumentar ou prolongar ambos os

efeitos terapêuticos e adversos desses medicamentos. Medicamentos metabolizados por CYP3A4 conhecidos por prolongar o

intervalo QT podem ser contraindicados com cetoconazol, pois essa combinação pode levar a taquiarritmias ventriculares, incluindo

ocorrências de “Torsade de Pointes”, uma arritmia potencialmente fatal.

Os medicamentos que interagem são caracterizados como segue:

- “Contraindicados”: Sob nenhuma circunstância o medicamento deve ser coadministrado com cetoconazol, e até uma semana após

a descontinuação do tratamento com cetoconazol.

- “Não recomendados”: O uso do medicamento deve ser evitado durante e até uma semana após a descontinuação do tratamento

com cetoconazol, a menos que os benefícios superem os riscos potencialmente aumentados de efeitos colaterais. Se a

coadministração não pode ser evitada, monitoramento clínico para sinais e sintomas de efeitos aumentados ou prolongados ou

efeitos colaterais dos medicamentos que interagem é recomendado, e sua dosagem deve ser reduzida ou interrompida, se necessário.

Quando apropriado, concentrações plasmáticas devem ser avaliadas.

- “Use com cautela”: É recomendado um monitoramento cuidadoso quando o medicamento é coadministrado com cetoconazol.

Quando em coadministração, pacientes devem ser monitorados de perto para sinais ou sintomas de efeitos aumentados ou

prolongados ou efeitos colaterais de medicamentos que interagem, e sua dosagem deve ser reduzida, se necessário. Quando

apropriado, as concentrações plasmáticas devem ser avaliadas.

Exemplos de medicamentos que podem ter suas concentrações plasmáticas aumentadas por cetoconazol, apresentados por classe de

medicamento com recomendação sobre a coadministração com cetoconazol:

Classe de medicamento Contraindicado Não recomendado Use com cautela

Alfa bloqueadores tansulosina

Analgésicos

levacetilmetadol

(levometadil), metadona

fentanila

alfentanila, buprenorfina IV e

sublingual, oxicodona,

sufentanila

Antiarrítmicos

disopiramida, dofetilida,

dronedarona, quinidina

digoxina

Antibacterianos rifabutina

Anticoagulantes e

Medicamentos

Antiplaquetários

apixabana, rivaroxabana

cumarinas, cilostazol,

dabigatrana

Anticonvulsivantes carbamazepina

Antidiabéticos repaglinida, saxagliptina

Anti-helmínticos e

Antiprotozoários

halofantrina praziquantel

Anti-histamínicos

astemizol, mizolastina,

terfenadina

bilastina, ebastina

Antienxaqueca

alcaloides de ergot, tais como

di-hidroergotamina,

ergometrina (ergonovina),

ergotamina, metilergometrina

(metilergonovina)

eletriptana

Antineoplásicos irinotecano

dasatinibe, nilotinibe,

sunitinibe, trabectedina

bortezomibe, bussulfano,

docetaxel, erlotinibe,

imatinibe, ixabepilona,

lapatinibe, trimetrexato,

alcaloides da vinca

Antipsicóticos, Ansiolíticos e

Hipnóticos

lurasidona, midazolam oral,

pimozida, sertindol, triazolam

alprazolam, aripiprazol,

brotizolam, buspirona,

haloperidol, midazolam IV,

perospirona, quetiapina,

ramelteon, risperidona

Antivirais

maraviroque, indinavir,

saquinavir

Beta Bloqueadores nadolol

Bloqueadores do Canal de

cálcio

bepridil, felodipina,

lercanidipina, nisoldipina

Outras di-hidropiridinas,

verapamil

Cardiovasculares, Diversos

ivabradina, ranolazina aliscireno

Diuréticos eplerenona

Gastrintestinais

cisaprida, domperidona aprepitanto

Imunossupressores everolimo

budesonida, ciclesonida,

ciclosporina, dexametasona,

fluticasona,

metilprednisolona,

rapamicina (também

conhecida como sirolimo),

tacrolimo, tensirolimo

Medicamentos Reguladores

de Lipídios

lovastatina, sinvastatina atorvastatina

Medicamentos Respiratórios salmeterol

Inibidores Seletivos da

Recaptação de Serotonina

(ISRS), Antidepressivos

Tricíclicos e Relacionados

reboxetina

Medicamentos Urológicos vardenafila

fesoterodina, imidafenacina,

sildenafila, solifenacina,

tadalafila, tolterodina

Outros

colchicina, em pacientes com

insuficiência renal ou

hepática

colchicina

*álcool, alitretinoína

(formulação oral),

cinacalcete, mozavaptana,

tolvaptana

*Casos excepcionais têm sido relatados de reações tipo dissulfiram ao álcool, caracterizadas por rubor, erupção cutânea, edema

periférico, náusea e cefaleia. Todos os sintomas se resolveram completamente dentro de poucas horas.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Proteger da luz e umidade.

Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto Físico

Comprimido na cor branca, circular, plano e monossectado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Cetoconazol deve ser administrado por via oral durante uma das refeições diárias, para absorção máxima. Quando a acidez gástrica

está reduzida, a absorção do cetoconazol dos comprimidos de cetoconazol é reduzida. Em pacientes com acidez gástrica diminuída,

seja por doença (por exemplo, pacientes com acloridria) ou por medicação concomitante (por exemplo, pacientes fazendo uso de

medicamentos que reduzem a acidez gástrica), é aconselhável administrar Cetoconazol comprimidos com uma bebida ácida (tal

como refrigerante de cola não dietético). A atividade antifúngica deve ser monitorada e a dose de cetoconazol aumentada, se

necessário.

Adultos

Adultos: um comprimido (200 mg) uma vez ao dia, junto com uma refeição. Quando a resposta clínica for insuficiente com esta

dose, a dose de Cetoconazol pode ser aumentada para 2 comprimidos (400 mg), uma vez ao dia.

A duração usual do tratamento é:

-Tinea capitis: 4 semanas

- Foliculite por Malassezia: 2 a 4 semanas

- Candidíase mucocutânea crônica: 2 a 4 semanas

O tratamento deve ser mantido até a resolução da infecção fúngica ativa, mas não deve ultrapassar 4 semanas.

Crianças

Crianças que pesam mais que 30 kg geralmente necessitam de 1 comprimido (200mg) uma vez ao dia.

Algumas vezes, essa dose pode ser aumentada para 2 comprimidos (400mg), de uma só vez, diariamente.

Crianças com peso entre 15 e 30 kg necessitam da metade de um comprimido (100 mg) por dia durante uma refeição.

Cetoconazol não é recomendado para crianças com peso inferior a 15 kg.

O tratamento deve ser interrompido imediatamente e a função hepática avaliada quando sinais e sintomas indicativos de hepatite,

tais como anorexia, náusea, vômito, fadiga, icterícia, dor abdominal ou urina escura ocorrerem.

Uso em pacientes com insuficiência hepática:

REAÇÕES ADVERSAS

Reações adversas são eventos adversos que foram considerados como razoavelmente associados ao uso do cetoconazol baseado na

avaliação abrangente da informação disponível sobre eventos adversos. Uma relação causal com o cetoconazol não pode ser

estabelecida com segurança em casos individuais. Além disso, como os estudos clínicos são conduzidos sob condições amplamente

variáveis, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente

com as taxas nos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Dados de estudos clínicos

A segurança de Cetoconazol comprimidos foi avaliada em 4735 indivíduos em 92 estudos clínicos nos quais os comprimidos de

Cetoconazol foram administrados para tratar infecção fúngica ou em voluntários sadios.

As reações adversas que foram relatadas por ≥ 1% dos pacientes tratados com Cetoconazol comprimidos estão

apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1. Reações Adversas relatadas por ≥1 % de 4735 indivíduos tratados com

cetoconazol comprimidos em 92 estudos clínicos

Sistema de Classe/Órgão %

Termo Preferencial

Distúrbios Gastrintestinais

dor abdominal 1,2

diarreia 1,8

náusea 2,5

Distúrbios Hepatobiliares

função hepática anormal 1,2

Distúrbios do Sistema Nervoso

cefaleia 2,4

Outras reações adversas que ocorreram em < 1% dos indivíduos tratados com cetoconazol comprimidos no conjunto de dados

clínicos estão apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2. Reações Adversas relatadas por <<<<1 % de 4735 indivíduos tratados com

Classe de Sistema/Órgão

Distúbios Endócrinos

Ginecomastia

Distúrbios Oftalmológicos

Fotofobia

Dor abdominal superior

Constipação

Boca seca

Disgeusia

Dispepsia

Flatulência

Decoloração da língua

Vômito

Distúrbios Gerais e Condições do Local da Administração

Astenia

Calafrios

Fadiga

Fogacho

Mal-estar

Edema periférico

Pirexia

Hepatite

Icterícia

Distúrbios do Sistema Imunológico

Reação anafilactoide

Investigações

Diminuição na contagem de plaquetas

Distúrbios do Metabolismo e Nutricionais

Intolerância ao álcool

Anorexia

Hiperlipidemia

Aumento do apetite

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo

Mialgia

Tontura

Parestesia

Sonolência

Distúrbios Psiquiátricos

Insônia

Nervosismo

Distúrbios do Sistema Reprodutivo e das Mamas

Distúrbio menstrual

Distúrbio Respiratório, Torácico e do Metabolismo

Epistaxe

Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo

Alopecia

Deramatite

Eritema

Eritema multiforme

Prurido

Erupção cutânea

Urticária

Xeroderma

Distúrbios Vasculares

Hipotensão ortostática

Dados de experiência pós-comercialização

Além das reações adversas relatadas durante os estudos clínicos e mencionadas anteriormente, as reações adversas a seguir foram

relatadas durante a experiência pós-comercialização com Cetoconazol comprimidos e são apresentadas por categoria de frequência

com base nas taxas de relato espontâneo.

Reação muito rara (<1/10000, incluindo relatos isolados):

Distúrbios do Sistema Sanguíneo e Linfático: trombocitopenia.

Distúrbios do Sistema Imunológico: condições alérgicas, incluindo choque anafilático, reação anafilática e edema angioneurótico.

Distúrbios Endócrinos: insuficiência adrenocortical.

Distúrbios do Sistema Nervoso: aumento reversível da pressão intracraniana (ex papiledema, fontanela protuberante em lactentes).

Distúrbios Hepatobiliares: hepatotoxicidade grave incluindo hepatite colestática, necrose hepática confirmada por biópsia, cirrose,

falência hepática incluindo casos resultando em transplante ou morte.

Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo: pustulose exantemática aguda generalizada, fotosensibilidade;

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo: artralgia.

Distúrbios do Sistema Reprodutivo e Mamas: disfunção erétil, azoospermia com doses maiores que a dose terapêutica diária

recomendada de 200 mg ou 400mg.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

SUPERDOSE

Não há antídoto conhecido para o cetoconazol.

Sinais e Sintomas

As reações adversas ao medicamento relatadas por pacientes que tomaram altas doses de Cetoconazol foram avaliadas em 6 estudos

clínicos, em um total de 459 pacientes, nos quais foi administrado Cetoconazol em doses de 1.200 mg diariamente na forma de

comprimidos ou como suspensão oral. As reações adversas ao medicamento relatadas com maior frequência foram náusea (27,2%),

fadiga (incluindo sonolência e letargia) (14,2%), vômitos (12,6%), dor gastrintestinal (incluindo desconforto abdominal, distúrbio

gastrintestinal, desconforto estomacal) (12,0%), anorexia (incluindo diminuição do peso, diminuição do apetite) (7,4%), rubor

(incluindo hiperidrose) (6,3%), edema (5,7%), ginecomastia (4,8%), erupção cutânea (incluindo eczema, púrpura, dermatite) (3,3%),

diarreia (2,2%), cefaleia (2,0%), disgeusia (1,3%) e alopecia (1,1%).

Tratamento

No caso de ingestão acidental excessiva aguda, devem ser adotados os procedimentos de rotina e medidas sintomáticas. A

administração de carvão ativado pode ser feita dentro da primeira hora após a ingestão.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.