Bula do Citrato de Orfenadrina + Dipirona Sódica + Cafeína para o Profissional

citrato de orfenadrina + dipirona monoidratada + cafeína

EMS S/A

Solução Oral (gotas)

35 mg/mL + 300 mg/mL + 50 mg/mL

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

“Medicamento genérico, Lei nº 9.787 de 1999.”

APRESENTAÇÕES

Solução oral (gotas) 35 mg/mL + 300 mg/mL + 50 mg/mL: frascos com 10, 15 ou 20 mL.

USO ORAL. USO ADULTO.

COMPOSIÇÃO

Cada mL contém 35 mg de citrato de orfenadrina, 300 mg de dipirona monoidratada (cada 350 mg de dipirona, equivalem a

315,7895 mg de dipirona monoidratada (5%) e 50 mg de cafeína.

Excipientes: edetato dissódico di-hidratado, metabilssulfito de sódio, benzoato de sódio, ácido clorídrico e água purificada.

Cada mL de citrato de orfenadrina + dipirona monoidratada + cafeína solução oral (gotas) corresponde a 35 gotas e 1 gota equivale

a 1,01 mg de citrato de orfenadrina, 10,06 mg de dipirona monoidratada e 1,46 mg de cafeína.

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

No alívio da dor associada a contraturas musculares, incluindo cefaleia tensional.

A eficácia da combinação de dipirona 300 mg + citrato de orfenadrina 35 mg + cafeína 50 mg foi avaliada em três estudos clínicos

abertos, prospectivos, não randomizados, com braço único de tratamento. As indicações incluíam dor secundária às desordens

musculoesqueléticas agudas, crônicas e cefaleia.

No primeiro estudo, a combinação de dipirona 300 mg, citrato de orfenadrina 35 mg e cafeína 50 mg, na posologia de 1 a 2

comprimidos 3 a 4 vezes ao dia, foi avaliada em 100 pacientes submetidos ao tratamento de dor em diversas desordens

musculoesqueléticas, das quais predominaram lombalgias, cervicalgias, entorses e torcicolos. Os pacientes foram classificados

conforme intensidade da dor em intensa (59%) e moderada (41%) e à capacidade funcional em Grau III (47 casos), Grau IV (40

casos) e Grau V (13 casos). Os resultados referentes à resolução do fenômeno doloroso totalizaram 88%, sendo avaliados como

excelentes (38%), bons (20%) e moderados (30%). (Frasca et al, 1970)

No segundo estudo, foram incluídos 22 pacientes, com processo álgico de diferentes etiologias. A posologia ficava a critério

médico, sendo que a dose máxima admitida seria 2 comprimidos a cada 6 horas. Ao final de 60 minutos a combinação conseguiu

eliminar a dor em 68,18% dos pacientes e promoveu redução acentuada da intensidade da dor em 27,27% dos pacientes, totalizando

eficácia global de 95,45%, com 100% de tolerabilidade da medicação. (Silva et al,1998)

O terceiro estudo avaliou a eficácia clínica e tolerabilidade da associação de analgésicos contida no citrato de orfenadrina + dipirona

monoidratada + cafeína solução oral (gotas), em 208 pacientes submetidos a procedimentos odontológicos. Aproximadamente 74%

dos pacientes submetidos à extração dentária simples e 78% submetidos a intervenções cirúrgicas mais complexas, tiveram

resultados favoráveis, ao considerar-se a eficácia analgésica. Os autores também relatam um bom perfil de tolerabilidade (94%).

(Galvão de Sá, 1973).

Propriedades farmacodinâmicas

A dipirona é uma pró-droga cuja metabolização gera a formação de vários metabólitos entre os quais há 2 com propriedades

analgésicas: 4-metil-aminoantipirna (4-MAA) e o 4-amino-antipirna (4-AA).

A dipirona apresenta potentes efeitos analgésicos e antipiréticos. Como a inibição da ciclo-oxigenase, COX-1, COX-2 ou ambas,

não é suficiente para explicar este efeito antinociceptivo, outros mecanismos alternativos foram propostos, tais como: inibição de

síntese de prostaglandinas preferencialmente no sistema nervoso central, dessensibilizacão dos nociceptores periféricos envolvendo

atividade via óxido nítrico-GMPc no nociceptor, uma possível variante de COX-1 do sistema nervoso central seria o alvo específico

e, mais recentemente, a proposta de que a dipirona inibiria uma outra isoforma da ciclo-oxigenase, a COX-3.

A orfenadrina, um derivado metilado da difenidramina, é um típico anti-histamínico antagonista H1, com um moderado efeito

sedativo central. Apresenta atividade antagonista dos receptores muscarínicos M1, M2 e M3 da acetilcolina. Adicionalmente é um

antagonista não-competitivo dos receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), os quais desempenham importante papel no fenômeno da

hiperalgesia e sensibilização central. Este tríplice mecanismo de ação (anti-histamínico central, anticolinérgico e antagonista

NMDA) confere à orfenadrina propriedades relaxantes musculares e analgésicas. Sua ação analgésica é potencializada pela dipirona

e pela cafeína presentes na fórmula do citrato de orfenadrina + dipirona monoidratada + cafeína solução oral (gotas).

A cafeína é um fármaco do grupo das metilxantinas, com amplo espectro de ações farmacológicas.

Apesar do conhecido efeito estimulante central, atualmente são reconhecidas as propriedades da cafeína na ampliação dos efeitos

dos analgésicos não-opiáceos, devido ao bloqueio periférico da ação pró-nociceptiva da adenosina. A cafeína isolada tem atividade

analgésica pequena ou nula, tendo um papel de fármaco adjuvante na associação com analgésicos.

Propriedades farmacocinéticas

Após administração oral, a dipirona é completamente hidrolisada em sua porção ativa, 4-Nmetilaminoantipirina (MAA). A

biodisponibilidade absoluta do MAA é de aproximadamente 90%, sendo um pouco maior após administração oral quando

comparada à administração intravenosa. A farmacocinética do MAA não é extensivamente alterada quando a dipirona é

administrada concomitantemente a alimentos.

Principalmente o MAA, mas também o 4-aminoantipirina (AA) contribuem para o efeito clínico. Os valores de AUC para AA

constituem aproximadamente 25% do valor de AUC para MAA. Os metabólitos 4-N-acetilaminoantipirina (AAA) e 4-

Nformilaminoantipirina (FAA) parecem não apresentar efeito clínico. São observadas farmacocinéticas não-lineares para todos os

metabólitos. São necessários estudos adicionais antes que se chegue a uma conclusão sobre o significado clínico destes resultados.

O acúmulo de metabólitos apresenta pequena relevância clínica em tratamentos de curto prazo.

O grau de ligação às proteínas plasmáticas é de 58% para MAA, 48% para AA, 18% para FAA e 14% para AAA.

Foram identificados 85% dos metabólitos que são excretados na urina, quando da administração oral de dose única, obtendo-se 3%

+/- 1% para MAA, 6% +/- 3% para AA, 26% +/- 8% para AAA e 23% +/- 4% para FAA. Após administração oral de dose única de

1 g de dipirona, o “clearance” renal foi de 5 mL +/- 2 mL/min para MAA, 38 mL +/- 13 mL/min para AA, 61 mL +/- 8 mL/min para

AAA, e 49 mL +/- 5mL/min para FAA. As meias-vidas plasmáticas correspondentes foram de 2,7 +/- 0,5 horas para MAA, 3,7

+/- 1,3 horas para AA, 9,5 +/- 1,5 horas para AAA, e 11,2 +/- 1,5 horas para FAA.

Em idosos, a exposição (AUC) aumenta 2 a 3 vezes. Em pacientes com cirrose hepática, após administração oral de dose única, a

meia-vida de MAA e FAA aumentou 3 vezes (10 horas), enquanto para AA e AAA este aumento não foi tão marcante.

Pacientes com insuficiência renal não foram extensivamente estudados até o momento. Os dados disponíveis indicam que a

eliminação de alguns metabólitos (AAA e FAA) é reduzida.

A orfenadrina é bem absorvida no trato gastrintestinal, atingindo concentração sérica máxima entre 2 e 4 horas; sua meia-vida de

eliminação situa-se entre 13 e 20 horas, na forma de metabólitos inativos.

A cafeína é muito bem absorvida por via oral, com 100% de biodisponibilidade; o pico de concentração plasmática é usualmente

alcançado na primeira hora e a meia-vida de eliminação é de 3 a 5 horas.

- hipersensibilidade a qualquer um dos componentes da fórmula;

- em pacientes com glaucoma, obstrução pilórica ou duodenal, acalasia do esôfago (megaesôfago), úlcera péptica estenosante,

hipertrofia prostática, obstrução do colo da bexiga e miastenia grave.

Devido à presença de dipirona, o citrato de orfenadrina + dipirona monoidratada + cafeína solução oral (gotas), não deve ser

administrado a:

- pacientes com alergia aos derivados de pirazolonas (ex.: fenazona, propifenazona) ou a pirazolidinas (ex.: fenilbutazona,

oxifembutazona) incluindo, por exemplo, caso anterior de agranulocitose em relação a um destes medicamentos;

- em certas doenças metabólicas tais como: porfiria hepática aguda intermitente (pelo risco de indução de crises de porfiria) e

deficiência congênita da glicose-6-fosfato-desidrogenase (pelo risco de ocorrência de hemólise);

- função da medula óssea insuficiente (ex.: após tratamento citostático) ou doenças do sistema hematopoiético;

- pacientes que tenham desenvolvido broncoespasmo ou outras reações anafiláticas (isto é urticária, rinites, angioedema) com

analgésicos tais como salicilatos, paracetamol, diclofenaco, ibuprofeno, indometacina, naproxeno;

- gravidez e lactação (vide Advertências – Gravidez e lactação).

Categoria D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião

dentista.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Em tratamentos prolongados, deve-se controlar o perfil hematológico, com hemogramas frequentes, e também a função hepática e

renal do paciente.

O citrato de orfenadrina + dipirona monoidratada + cafeína solução oral (gotas) não deve ser utilizado concomitantemente com

álcool, propoxifeno ou fenotiazínicos.

O citrato de orfenadrina + dipirona monoidratada + cafeína solução oral (gotas) não deve ser utilizado para tratamento de rigidez

muscular associada ao uso de antipsicóticos.

Relacionados à dipirona

Agranulocitose induzida por dipirona é uma ocorrência de origem imunoalérgica, durável por pelo menos 1 semana. Embora essa

reação seja muito rara, pode ser grave com risco de vida, podendo ser fatal. Não depende da dose e pode ocorrer em qualquer

momento durante o tratamento. Os pacientes devem ser advertidos a interromper o uso da medicação e consultar seu médico

imediatamente se alguns dos seguintes sinais ou sintomas, possivelmente relacionados à neutropenia (˂ 1-500 neutrófilos/mm3),

ocorrerem: febre, calafrios, dor de garganta, ulceração na cavidade oral. Em caso de - 4 de 10 - ocorrência de neutropenia, o

tratamento deve ser imediatamente descontinuado e a contagem sanguínea completa deve ser urgentemente controlada e monitorada

até retornar aos níveis normais.

Pancitopenia: em caso de pancitopenia o tratamento deve ser imediatamente descontinuado e uma completa monitorização

sanguínea deve ser realizada até normalização dos valores. Todos os pacientes devem ser aconselhados a procurar atendimento

médico imediato se desenvolverem sinais e sintomas sugestivos de discrasias do sangue (mal estar geral p. ex., infecção, febre

persistente, hematomas, sangramento, palidez) durante o uso de medicamentos contendo dipirona.

Choque anafilático: essa reação pode ocorrer principalmente em pacientes sensíveis. Por essa razão a dipirona deve ser usada com

cautela em pacientes que apresentem alergia atópica ou asma.

Reações cutâneas graves: reações cutâneas com risco de vida, como síndrome de Stevens – Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica

tóxica (NET) têm sido relatadas com o uso de dipirona. Se desenvolverem sinais ou sintomas de SSJ ou NET (tais como exantema

progressivo muitas vezes com bolhas ou lesões da mucosa), o tratamento com a dipirona deve ser descontinuado imediatamente e

não deve ser retomado. Os pacientes devem ser avisados dos sinais e sintomas e acompanhados de perto para reações de pele,

particularmente nas primeiras semanas de tratamento.

Em particular, os seguintes pacientes apresentam risco especial para reações anafiláticas graves possivelmente relacionadas à

dipirona:

- pacientes com asma analgésica ou intolerância analgésica do tipo urticária-angioedema (ver item Contraindicações);

- pacientes com asma brônquica, particularmente aqueles com rinossinusite poliposa concomitante;

- pacientes com urticária crônica;

- pacientes com intolerância ao álcool, ou seja, pacientes que reagem até mesmo a pequenas quantidades de certas bebidas

alcoólicas, apresentando sintomas como espirros, lacrimejamento e rubor pronunciado da face. A intolerância ao álcool pode ser um

indício de síndrome de asma analgésica prévia não diagnosticada;

- pacientes com intolerância a corantes (ex.: tartrazina) ou a conservantes (ex.: benzoatos).

A administração de dipirona pode causar reações hipotensivas isoladas (ver item Reações Adversas).

Essas reações são possivelmente dose-dependentes e ocorrem com maior probabilidade após administração parenteral.

Nestes pacientes, a dipirona deve ser indicada com extrema cautela e sua administração em tais circunstâncias deve ser realizada sob

supervisão médica. Podem ser necessárias medidas preventivas (como estabilização da circulação) para reduzir o risco de reação de

hipotensão.

A dipirona só deve ser usada sob rigorosa monitoração hemodinâmica em pacientes nos quais a diminuição da pressão sanguínea

deve ser evitada, tais como pacientes com doença grave das artérias coronarianas ou obstrução relevante dos vasos sanguíneos que

irrigam o cérebro.

Em pacientes com insuficiência renal ou hepática, desaconselha-se o uso de altas doses de dipirona, visto que a taxa de eliminação é

reduzida nestes pacientes. Entretanto, para tratamento em curto prazo não é necessária redução da dose. Não existe experiência com

o uso de dipirona em longo prazo em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Em pacientes sob condições gerais de saúde comprometidas, possível insuficiência na função renal e hepática deve ser levada em

consideração.

Gravidez e lactação

A dipirona atravessa a placenta, mas não há evidência de que o citrato de orfenadrina + dipirona monoidratada + cafeína solução

oral (gotas) seja prejudicial ao feto: a dipirona não demonstrou efeito teratogênico em ratos e coelhos e a fetotoxicidade somente foi

observada em altas doses que seriam tóxicas à mãe.

Não existe experiência com o uso do citrato de orfenadrina + dipirona monoidratada + cafeína solução oral (gotas) em mulheres

grávidas.

Recomenda-se não utilizar o citrato de orfenadrina + dipirona monoidratada + cafeína solução oral (gotas) durante os primeiros 3

meses da gravidez. O uso do citrato de orfenadrina + dipirona monoidratada + cafeína solução oral (gotas) durante o segundo

trimestre da gravidez só deve ocorrer após cuidadosa avaliação do potencial risco/benefício pelo médico.

O citrato de orfenadrina + dipirona monoidratada + cafeína solução oral (gotas), entretanto, não deve ser utilizado durante os 3

últimos meses da gravidez, visto que, embora a dipirona seja uma fraca inibidora da síntese de prostaglandinas, a possibilidade de

fechamento prematuro do ducto arterial e de complicações perinatais devido ao prejuízo da agregação plaquetária da mãe e do

recém-nascido não pode ser excluída.

A segurança do citrato de orfenadrina + dipirona monoidratada + cafeína solução oral (gotas) durante a lactação não está

estabelecida. A lactação deve ser evitada até 48 horas após o uso do citrato de orfenadrina + dipirona monoidratada + cafeína

solução oral (gotas) devido à excreção dos metabólitos da dipirona no leite materno.

Populações especiais

Pacientes idosos: pacientes idosos podem sentir certo grau de confusão mental com a administração do produto.

Em pacientes idosos, possível insuficiência na função renal e hepática deve ser levada em consideração.

Outros grupos de risco: devido à orfenadrina, o citrato de orfenadrina + dipirona monoidratada + cafeína solução oral (gotas) deve

ser utilizado com cautela em pacientes com taquicardia, arritmias cardíacas, insuficiência coronária ou descompensação cardíaca.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

A orfenadrina pode prejudicar a capacidade do paciente para o desempenho de atividades como operar máquinas ou conduzir

veículos.

Sensibilidade cruzada

Pacientes que apresentam reações anafilactoides à dipirona podem apresentar um risco especial para reações semelhantes a outros

analgésicos não-narcóticos.

Pacientes que apresentam reações anafiláticas ou outras imunologicamente-mediadas, ou seja, reações alérgicas (ex. agranulocitose)

Medicamento-medicamento

Confusão, ansiedade e tremores foram relatados em alguns pacientes que receberam orfenadrina concomitantemente com

propoxifeno.

Os fenotiazínicos, como a clorpromazina, podem interferir no controle de termorregulação corporal, causando tanto hipotermia

como hipertermia. A dipirona pode potencializar eventual hipotermia causada por fenotiazínicos.

Agentes anticolinérgicos, como a orfenadrina, não controlam a discinesia tardia associada ao uso prolongado de antipsicóticos. Seu

uso pode mesmo exacerbar os sintomas de liberação extrapiramidal associados a estas drogas.

A dipirona pode causar redução dos níveis plasmáticos de ciclosporina. Deve-se, portanto, realizar monitorização das concentrações

de ciclosporina quando da administração concomitante de dipirona.

A administração concomitante da dipirona com metotrexato pode aumentar a hematotoxicidade do metotrexato particularmente em

pacientes idosos. Portanto, esta combinação deve ser evitada.

Medicamento-alimento

Não há dados disponíveis até o momento sobre a administração concomitante de alimentos e o citrato de orfenadrina + dipirona

monoidratada + cafeína solução oral (gotas).

Medicamento-exames laboratoriais

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência do citrato de orfenadrina + dipirona monoidratada + cafeína solução

oral (gotas) em exames de laboratório.

O citrato de orfenadrina + dipirona monoidratada + cafeína solução oral (gotas) deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15

e 30ºC).

Prazo de validade: 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Líquido límpido, incolor a levemente amarelado, com odor e sabor característico, isento de partículas e material estranho.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Siga as instruções abaixo para utilizar este medicamento:

POSOLOGIA

30 a 60 gotas, 3 a 4 vezes ao dia. Não ultrapassar estes limites.

Não há estudos dos efeitos do citrato de orfenadrina + dipirona monoidratada + cafeína solução oral (gotas) administrado por vias

não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via oral.

Conduta necessária caso haja esquecimento de administração

Baseando-se nos sintomas, reintroduzir a medicação respeitando sempre os horários e intervalos recomendados. Nunca devem ser

administradas duas doses ao mesmo tempo.

As reações adversas de orfenadrina são principalmente devido a sua leve ação anticolinérgica, e são normalmente associadas a doses

altas. Secura da boca é o primeiro efeito adverso a aparecer. Quando a dose diária é aumentada, podem ocorrer efeitos adversos

como: redução ou aumento do ritmo cardíaco, arritmias cardíacas, palpitações, sede, diminuição da sudorese, retenção ou hesitação

urinária, visão borrada, dilatação da pupila, aumento da pressão intraocular, fraqueza, náusea, vômitos, dor de cabeça, tonturas,

constipação, sonolência, reações alérgicas, coceira, alucinações, agitação, tremor, irritação gástrica e raramente urticária e outras

dermatoses. Não frequentemente, pacientes idosos podem sentir certo grau de confusão mental. Estas reações adversas podem ser

normalmente eliminadas pela redução da dose.

Em doses tóxicas podem ocorrer, além dos sintomas mencionados, ataxia, distúrbio da fala, disfagia, pele seca e quente, disúria,

diminuição dos movimentos peristálticos intestinais, delírio e coma. Foram relatados casos muito raros de anemia aplástica

associada ao uso de orfenadrina.

As frequências das reações adversas estão listadas a seguir de acordo com a seguinte convenção:

Reação muito comum (≥ 1/10)

Reação comum (≥ 1/100 e < 1/10)

Reação incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100)

Reação rara (≥ 1/10.000 e < 1/1.000)

Reação muito rara (< 1/10.000)

A dipirona pode causar as seguintes reações adversas:

Distúrbios do sistema imunológico

A dipirona pode causar choque anafilático, reações anafiláticas/anafilactoides que podem se tornar graves e com risco de vida, às

vezes fatal. Estas reações podem ocorrer mesmo após o citrato de orfenadrina + dipirona monoidratada + cafeína solução oral

(gotas) ter sido utilizado previamente em muitas ocasiões sem complicações.

Tais reações medicamentosas podem desenvolver-se imediatamente após a administração de dipirona ou horas mais tarde; contudo,

a tendência normal é que estes eventos ocorram na primeira hora após a administração.

Tipicamente, reações anafiláticas/anafilactoides leves manifestam-se na forma de sintomas cutâneos ou nas mucosas (tais como:

prurido, ardor, rubor, urticária, inchaço), dispneia e, menos frequentemente, sintomas gastrintestinais.

Estas reações leves podem progredir para formas graves com urticária generalizada, angioedema grave (até mesmo envolvendo a

laringe), broncoespasmo grave, arritmias cardíacas, queda da pressão sanguínea (algumas vezes precedida por aumento da pressão

sanguínea) e choque circulatório.

Em pacientes com síndrome da asma analgésica, reações de intolerância aparecem tipicamente na forma de ataques asmáticos.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Além das manifestações cutâneas e de mucosas de reações anafiláticas / anafilactoides mencionadas acima, podem ocorrer

ocasionalmente erupções fixadas por medicamentos; raramente, exantema; e, em casos isolados, síndrome de Stevens-Johnson ou

síndrome de Lyell (ver item Advertências).

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Anemia aplástica, agranulocitose, e pancitopenia, incluindo casos fatais, leucopenia e trombocitopenia.

Estas reações são consideradas imunológicas e podem ocorrer mesmo após o citrato de orfenadrina + dipirona monoidratada +

cafeína solução oral (gotas) ter sido utilizado previamente em muitas ocasiões, sem complicações.

Sinais típicos de agranulocitose incluem lesões inflamatórias na mucosa (ex.: orofaríngea, anorretal, genital), inflamação na

garganta, febre (mesmo inesperadamente persistente ou recorrente). Entretanto, em pacientes recebendo antibioticoterapia, os sinais

típicos de agranulocitose podem ser mínimos. A taxa de sedimentação eritrocitária é extensivamente aumentada, enquanto que o

aumento de nódulos linfáticos é tipicamente leve ou ausente.

Sinais típicos de trombocitopenia incluem maior tendência para sangramento e aparecimento de petéquias na pele e membranas

mucosas.

Distúrbios vasculares

Reações hipotensivas isoladas

Podem ocorrer ocasionalmente após a administração, reações hipotensivas transitórias isoladas (possivelmente por mediação

farmacológica e não acompanhadas por outros sinais de reações anafiláticas/anafilactoides); em casos raros, estas reações

apresentam-se sob a forma de queda crítica da pressão sanguínea.

Distúrbios renais e urinários

Em casos muito raros, especialmente em pacientes com história de doença renal, pode ocorrer piora aguda da função renal

(insuficiência renal aguda), em alguns casos com oligúria, anúria ou proteinúria.

Em casos isolados, pode ocorrer nefrite intersticial aguda.

Coloração avermelhada pode ser observada algumas vezes na urina. Isso pode ocorrer devido à presença do metabólito ácido

rubazônico, em baixas concentrações.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.