Bula do Citrato de Sidenafila para o Profissional

CITRATO DE SILDENAFILA

Legrand Pharma Indústria Farmacêutica Ltda.

Comprimido Revestido

25mg/ 50mg/ 100mg

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

“Medicamento Genérico, Lei nº. 9.787, de 1999”.

APRESENTAÇÕES:

citrato de sildenafila comprimidos revestidos de 25mg em embalagens contendo 1, 2, 4 e 8 comprimidos.

citrato de sildenafila comprimidos revestidos de 50mg em embalagens contendo 1, 2, 4, 8 e 12 comprimidos.

citrato de sildenafila comprimidos revestidos de 100mg em embalagens contendo 1,2,4 e 8 comprimidos.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido revestido de 25mg contém:

citrato de sildenafila* ..........................................................................................................................................35,12 mg

*(equivalente a 25,0mg de sildenafila)

Excipiente** q.s.p................................................................................................................................................................. 1 com. rev.

**celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol,

dióxido de titânio, corante alumínio laca azul.

Cada comprimido revestido de 50mg contém:

citrato de sildenafila* ...........................................................................................................................................70,24 mg

*(equivalente a 50,0mg de sildenafila)

Cada comprimido revestido de 100mg contém:

citrato de sildenafila* ..........................................................................................................................................140,48 mg

*(equivalente a 100,0mg de sildenafila)

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

O citrato de sildenafila está indicado para o tratamento da disfunção erétil, que se entende como sendo a incapacidade de atingir ou manter

uma ereção suficiente para um desempenho sexual satisfatório. Para que citrato de sildenafila seja eficaz, é necessário estímulo sexual.

Em estudos clínicos, citrato de sildenafila foi avaliado em relação a seu efeito, em homens com disfunção erétil (DE), na capacidade para

realizar atividade sexual e em muitos casos, especificamente, ao efeito na capacidade de obter e manter uma ereção suficiente para uma

atividade sexual satisfatória. O citrato de sildenafila foi avaliado primariamente em doses de 25mg, 50mg e 100mg em 21 ensaios clínicos

randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados por até 6 meses de duração, usando vários desenhos de estudo (dose fixa, titulação,

paralelo, cruzado). O citrato de sildenafila foi administrado para mais de 3000 pacientes com idade de 19 a 87 anos, com DE de várias

etiologias (orgânica, psicogênica, mista) com uma duração média de 5 anos. O citrato de sildenafila demonstrou melhora estatisticamente

significativa comparada com placebo em todos os 21 estudos. Os estudos que estabeleceram benefício demonstraram melhoras na taxa de

sucesso para relações sexuais comparado com placebo.

A eficácia de citrato de sildenafila, determinada como sendo a capacidade de alcançar e manter uma ereção suficiente para a relação sexual

foi demostrada nos 21 estudos e foi mantida em estudos de longa duração (um ano). Em estudos de dose fixa, a proporção de pacientes que

relataram que o tratamento melhorou a ereção foi de 62% (25 mg), 74% (50 mg) e 82% (100 mg), em comparação a 25% para o placebo. Em

adição à melhora da função erétil, a análise do IIFE demostrou que o tratamento com citrato de sildenafila também melhorou os aspectos

relacionados ao orgasmo, satisfação sexual e satisfação geral.

Ao longo de todos os estudos, a proporção de pacientes que relataram melhora com a utilização de citrato de sildenafila foi de 59% dos

pacientes diabéticos, 43% dos pacientes que sofreram prostatectomia total e 83% dos pacientes com lesões na medula espinhal (versus 16%,

15% e 12% com placebo, respectivamente).

Desfechos de Eficácia em Ensaios Clínicos Controlados

A eficáciade citrato de sildenafila foi avaliada na maioria dos estudos usando vários instrumentos de avaliação. A medida primária nos

principais estudos foi um questionário de função sexual (o Índice Internacional de Função Erétil – IIEF) aplicado durante um período inicial

(run-in) sem tratamento, de 4 semanas, no período basal (baseline), em consultas de acompanhamento e no final do tratamento domiciliar

duplo-cego, placebo-controlado. Duas das questões do IIEF serviram de desfechos primários do estudo; respostas categorizadas foram

obtidas para questões sobre (1) a capacidade de obter ereções suficientes para relações sexuais e (2) a manutenção da ereção após a

penetração. O paciente respondeu a ambas as questões na consulta final das últimas 4 semanas do estudo. As possíveis respostas

categorizadas a estas questões foram (0) sem tentativa de relação sexual, (1) nunca ou quase nunca, (2) poucas vezes, (3) às vezes, (4) na

maioria das vezes e (5) quase sempre ou sempre. Foram também coletadas outras informações como parte do IIEF sobre outros aspectos da

função sexual, incluindo informações sobre a função erétil, orgasmo, desejo, satisfação com a relação sexual e satisfação sexual geral. Os

dados de função sexual também foram registrados em um diário. Além disto, a eficácia global foi questionada aos pacientes e opcionalmente

foi administrado um questionário à parceira.

Resultados de eficácia em estudos controlados

O efeito em um dos principais desfechos, manutenção de ereções após a penetração, é mostrado na Figura 1 para os resultados combinados

de 5 estudos de dose fixa, de dose-resposta de mais de um mês de duração, mostrando a resposta de acordo com a função no período basal

(baseline). Os resultados com todas as doses foram combinados, mas os escores mostraram melhoras maiores com as doses de 50 e 100mg

do que com 25mg. O padrão de respostas foi semelhante para a outra questão principal, a capacidade de obter ereção suficiente para a relação

sexual. Os estudos de titulação, nos quais a maioria dos pacientes recebeu 100mg, mostraram resultados semelhantes. A Figura 1 mostra que,

independente dos níveis da função no período basal (baseline), a função subsequente em pacientes tratados com citrato de sildenafila foi

melhor do que a vista em pacientes tratados com placebo.

Ao mesmo tempo, a função durante o tratamento foi melhor em pacientes tratados e que apresentavam função menos prejudicada no período

basal (baseline).

Efeito de citrato de sildenafila na manutenção da ereção por escore no período basal (baseline):

Efeito de placebo na manutenção da ereção por escore no período basal (baseline)

Figura 1. Efeito de citrato de sildenafila e placebo na manutenção da ereção por escore no período basal (baseline)

A frequência de pacientes relatando melhora de ereções em resposta a uma questão global em quatro dos estudos de dose fixa, randomizados,

duplo-cegos, paralelos, placebo-controlados (1797 pacientes) de 12 a 24 semanas de duração é mostrada na Figura 2. Estes pacientes tiveram

disfunção erétil no período basal (baseline) que foi caracterizada por escores médios de 2 (poucas vezes) nas principais questões de IIEF. A

disfunção erétil foi atribuída a etiologias orgânicas (58%, geralmente não caracterizadas, mas incluindo diabetes e excluindo lesões da

medula espinal), psicogênicas (17%) ou mistas (24%). 63%, 74% e 82% dos pacientes com 25mg, 50mg ou 100mg de citrato de sildenafila,

respectivamente, relataram uma melhora das suas ereções comparado a 24% com placebo.

Nos estudos de titulação (n=644) (com a maioria dos pacientes eventualmente recebendo 100mg) os resultados foram semelhantes.

Tratamento global p<0,0001

Figura 2. Percentual de pacientes relatando uma melhora de ereções

Os pacientes nos estudos tiveram vários graus de DE. De um terço a metade dos pacientes nestes estudos relatou relações sexuais bem

sucedidas pelo menos uma vez durante um período inicial (run-in) sem tratamento, de 4 semanas.

Em muitos dos estudos, tanto de desenho de dose fixa, quanto de titulação, foram preenchidos diários pelos pacientes. Nestes estudos,

envolvendo cerca de 1600 pacientes, as análises dos diários dos pacientes não mostraram nenhum efeito do citrato de sildenafila no número

de tentativas de relações sexuais (cerca de 2 por semana), mas houve uma clara melhora relacionada a função sexual: as taxas de sucesso

semanais por paciente foram em média de 1,3 com 50-100 mg de citrato de sildenafila vs. 0,4 com placebo; de modo semelhante, as taxas

médias de sucesso por grupo (total de sucessos dividido pelo total de tentativas) foram de cerca de 66% com citrato de sildenafila vs. cerca

de 20% com placebo.

Durante 3 a 6 meses de tratamento duplo-cego ou estudos abertos de longo prazo (1 ano) poucos pacientes saíram do tratamento ativo por

algum motivo, incluindo falta de eficácia. No final do estudo de longo prazo, 88% dos pacientes relataram que citrato de sildenafila tinha

melhorado as suas ereções.

Homens com DE não tratada tiveram escores do período basal (baseline) relativamente baixos para todos os aspectos da função sexual

medidos (utilizando uma escala de 5 pontos) no IIEF. O citrato de sildenafila melhorou estes aspectos da função sexual: frequência, rigidez e

manutenção de ereções, frequência de orgasmos; frequência e nível de desejo; frequência, satisfação e prazer na relação sexual; e satisfação

geral no relacionamento.

Um estudo randomizado, duplo-cego, de doses flexíveis, placebo-controlado incluiu somente pacientes com disfunção erétil atribuída a

complicações do diabetes mellitus (n=268). Como nos outros estudos de titulação, os pacientes eram iniciados com 50mg e podiam ajustar a

sua dose para cima para 100mg ou para baixo para 25mg de citrato de sildenafila. Todos os pacientes, entretanto, estavam recebendo 50mg

ou 100mg no final do estudo. Houve uma melhora estatisticamente significativa nas duas principais questões do IIEF (frequência de

penetração bem-sucedida durante a atividade sexual e manutenção das ereções após a penetração) com citrato de sildenafila comparado com

placebo. Numa questão de melhora global, 57% dos pacientes de citrato de sildenafila relataram ereções melhores contra 10% dos pacientes

de placebo. Os dados dos diários indicaram que com citrato de sildenafila, 48% das tentativas de relações sexuais foram bem-sucedidas

versus 12% com placebo.

Foi conduzido um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, de doses flexíveis (até 100mg) de pacientes com disfunção erétil

resultante de lesão da medula espinal (n=178). As alterações do período basal (baseline) nos escores de duas questões de desfechos

(frequência de penetração bem-sucedida durante a atividade sexual e manutenção das ereções após a penetração) foram altamente

estatisticamente significativas em favor de citrato de sildenafila. Numa questão de melhora global, 83% dos pacientes relataram ereções

melhores com citrato de sildenafila versus 12% com placebo. Os dados dos diários indicaram que com citrato de sildenafila, 59% das

tentativas de relações sexuais foram bem-sucedidas em comparação com 13% com placebo.

Em todos os ensaios, citrato de sildenafila melhorou as ereções de 43% de pacientes de prostatectomia radical comparado a 15% com

placebo.

As análises de subgrupo de respostas a uma questão de melhora global em pacientes com etiologia psicogênica em dois estudos de dose fixa

(n total = 179) e dois estudos de titulação (n total = 149) mostraram que 84% dos pacientes de citrato de sildenafila relataram melhoras nas

ereções comparado com 26% dos pacientes de placebo. A alteração do período basal (baseline) nos escores nas duas questões de desfecho

(frequência de penetração bem-sucedida durante a atividade sexual e manutenção de ereções após a penetração) foi estatisticamente

significativa em favor de citrato de sildenafila. Os dados de diários em dois dos estudos (n=178) mostraram taxas de relações sexuais bem-

sucedidas por tentativa de 70% para citrato de sildenafila e 29% para placebo.

Uma revisão de subgrupos populacionais demonstrou eficácia independente da gravidade, etiologia, raça e idade no período basal (baseline).

O citrato de sildenafila foi efetivo numa ampla faixa de pacientes com DE, incluindo aqueles com uma história de doença arterial

coronariana, hipertensão, outras doenças cardíacas, doença vascular periférica, diabetes mellitus, depressão, revascularização miocárdica,

prostatectomia radical, ressecção transuretral da próstata (RTUP), lesão da medula espinal e em pacientes em tratamento com

antidepressivos/antipsicóticos e anti-hipertensivo-diuréticos.

A análise dos dados de segurança não mostrou nenhuma diferença aparente no perfil de efeitos colaterais em pacientes tomando citrato de

sildenafila com e sem medicação anti-hipertensiva. Esta análise foi realizada retrospectivamente e não tinha poder para detectar qualquer

diferença pré-especificada em reações adversas.

PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS

A sildenafila sob a forma de sal citrato, é uma terapêutica oral para a disfunção erétil. A sildenafila é um inibidor seletivo da fosfodiesterase

tipo5 (PDE5), específica do monofosfato de guanosina cíclico (GMPc).

Mecanismo de Ação - o mecanismo fisiológico responsável pela ereção do pênis envolve a liberação de óxido nítrico nos corpos cavernosos

durante a estimulação sexual. O óxido nítrico então, ativa a enzima guanilato ciclase, que resulta no aumento dos níveis de monofosfato de

guanosina cíclico (GMPc), produzindo um relaxamento da musculatura lisa dos corpos cavernosos, permitindo o influxo de sangue. A

sildenafila não exerce um efeito relaxante diretamente sobre os corpos cavernosos isolados de humanos, mas melhora o efeito do óxido

nítrico através da inibição da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), a qual é responsável pela degradação do GMPc nos corpos cavernosos. Quando a

estimulação sexual causa a liberação local de óxido nítrico, a inibição da PDE5 causada pela sildenafila aumenta os níveis de GMPc nos

corpos cavernosos, resultando no relaxamento da musculatura lisa e no influxo de sangue nos corpos cavernosos. A sildenafila, nas doses

recomendadas, não exerce qualquer efeito na ausência de estimulação sexual. Estudos in vitro mostraram que a sildenafila é seletiva para a

PDE5. Seu efeito é mais potente para a PDE5 quando comparado a outras fosfodiesterases conhecidas (10 vezes para a PDE6, > 80 vezes

para a PDE1 e > 700 vezes para a PDE2, PDE3, PDE4, PDE7 e PDE11). A seletividade da sildenafila, aproximadamente 4000 vezes maior

para a PDE5 versus a PDE3, é importante, uma vez que a PDE3 está envolvida no controle da contratilidade cardíaca.

ESTUDOS CLÍNICOS

Cardíacos - Não foram observadas alterações clinicamente significativas no ECG de voluntários sadios do sexo masculino que receberam

doses únicas orais de citrato de sildenafila de até 100mg. O valor máximo médio de redução da pressão arterial sistólica na posição supina,

após uma dose oral de 100mg, foi de 8,3 mmHg. O valor correspondente da pressão arterial diastólica foi de 5,3mmHg. Um efeito mais

significativo, porém igualmente transitório, na pressão arterial foi observado em pacientes recebendo nitratos e citrato de sildenafila

concomitantemente (vide item 4. Contraindicações e vide item 6. Interações Medicamentosas). Em um estudo dos efeitos hemodinâmicos de

uma dose única oral de 100mg de sildenafila, em 14 pacientes com doença arterial coronária (DAC) grave (pelo menos uma artéria coronária

com estenose > 70%), a pressão sanguínea média sistólica e diastólica, no repouso, diminuiu 7% e 6%, respectivamente, comparada à linha

de base. A pressão sanguínea sistólica pulmonar média diminuiu 9%. A sildenafila não apresentou efeitos sobre o débito cardíaco, não

prejudicou o fluxo de sangue através das artérias coronárias com estenose e resultou em melhora (aproximadamente 13%) na reserva do

fluxo coronário induzido por adenosina (tanto nas artérias com estenose como nas artérias de referência). Em um estudo duplo-cego,

placebo-controlado, 144 pacientes com disfunção erétil e angina estável que estavam utilizando suas medicações antianginosas usuais (com

exceção de nitratos) foram submetidos a exercícios até o limite da ocorrência de angina. O tempo de exercício de esteira foi significativa e

estatisticamente superior (19,9 segundos; intervalo de confiança de 95%: 0,9–38,9 segundos) nos pacientes avaliáveis que haviam ingerido

uma dose única de 100mg de sildenafila, em comparação aos pacientes que ingeriram placebo em dose única. O período médio de exercício

(ajustado para a linha de base) para o início da angina limitante foi de 423,6 segundos para sildenafila e de 403,7 segundos para o placebo.

Foi realizado um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, com dose flexível (sildenafila até 100mg) em homens (n = 568) com

disfunção erétil e hipertensão arterial tomando dois ou mais medicamentos anti-hipertensivos. A sildenafila melhorou as ereções em 71% dos

homens comparado a 18% no grupo que recebeu placebo e houve 62% de tentativas de relação sexual bem-sucedidas no grupo que recebeu a

sildenafila comparadas a 26% no grupo que recebeu placebo. A incidência de eventos adversos foi consistente quando comparado a outras

populações de pacientes, assim como em indivíduos que tomam três ou mais agentes anti-hipertensivos.

Visual - Utilizando-se o teste de coloração de Farnsworth-Munsell 100, foi observado em alguns indivíduos alterações leves e transitórias na

distinção de cores (azul/verde) 60 minutos após a administração de uma dose de 100mg; após 120 minutos da administração, não foram

observados efeitos evidentes. O mecanismo aceito para essa alteração na distinção de cores está relacionado à inibição da fosfodiesterase-6

(PDE6), que está envolvida na cascata de fototransdução da retina. Estudos in vitro demonstram que a sildenafila é 10 vezes menos potente

na PDE6 do que na PDE5. A sildenafila não exerce efeitos sobre a acuidade visual, sensibilidade de contrastes, eletroretinogramas, pressão

intraocular ou pupilometria. Um estudo clínico cruzado, placebo-controlado, com pacientes com degeneração macular precoce

comprovadamente relacionada à idade (n = 9), demonstrou que a sildenafila (dose única de 100mg) foi bem tolerada e não demonstrou

alterações clinicamente significativas nos testes visuais conduzidos (acuidade visual, escala de Amsler, discriminação de cores, simulação de

luzes de trânsito, perímetro de Humphrey e foto estresse).

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

A sildenafila apresenta uma farmacocinética dose-proporcional, dentro do intervalo de doses recomendadas. A sildenafila é eliminada

predominantemente através do metabolismo hepático (principalmente via citocromo P450 3A4), e é convertida a um metabólito ativo com

propriedades semelhantes à sildenafila inalterada.

Absorção - A sildenafila é rapidamente absorvida após administração oral, apresentando uma biodisponibilidade absoluta média de 41%

(variando entre 25 - 63%). A sildenafila, a uma concentração equivalente a 3,5 nM, inibe em 50% a atividade da enzima humana PDE5, in

vitro. Em homens, a média da concentração plasmática máxima de sildenafila livre, após a administração de uma dose única oral de 100mg,

é de aproximadamente 18ng/mL ou 38 nM. As concentrações plasmáticas máximas observadas são atingidas de 30 a 120 minutos (em média

60 minutos) após uma dose oral, em jejum. Quando a sildenafila é administrada com uma refeição rica em lípides, a taxa de absorção é

reduzida, verificando-se um atraso médio de 60 minutos no Tmáx e uma redução média de 29% na Cmáx, contudo, a extensão de absorção

não foi significativamente afetada (AUC diminuiu em 11%).

Distribuição - O volume médio de distribuição da sildenafila no estado de equilíbrio (Vss) (steady-state) é de 105 litros, indicando sua

distribuição nos tecidos. A sildenafila e o seu principal metabólito circulante, o N-desmetil, apresentam uma ligação às proteínas plasmáticas

de aproximadamente 96%. A ligação proteica é independente da concentração total do fármaco. Com base nas medidas de sildenafila no

sêmen de voluntários sadios, foi demonstrado que menos de 0,0002% (em média 188 ng) da dose administrada estava presente no sêmen, 90

minutos após a administração do fármaco.

Metabolismo: A sildenafila sofre depuração hepática principalmente pelas isoenzimas microssomais CYP3A4(via principal) e CYP2C9 (via

secundária). O principal metabólito circulante, que mais tarde também é metabolizado, resulta da N-desmetilação da sildenafila. Esse

metabólito apresenta perfil de seletividade para as PDE semelhante a da sildenafila e potência de inibição in vitro para a PDE5 de

aproximadamente 50% da verificada para o fármaco inalterado. As concentrações plasmáticas desse metabólito são de aproximadamente

40% da verificada para a sildenafila em voluntários sadios. O metabólito N-desmetil é amplamente metabolizado, apresentando meia-vida

terminal de aproximadamente 4 h.

Eliminação: O clearance total da sildenafila é de 41 L/h, com meia-vida terminal de 3-5 horas. Após administração oral ou intravenosa, a

sildenafila é excretada sob a forma de metabólitos, predominantemente nas fezes (aproximadamente 80% da dose oral administrada) e em

menor quantidade na urina (aproximadamente 13% da dose oral administrada).

FARMACOCINÉTICA EM GRUPOS DE PACIENTES ESPECIAIS

Idosos - Voluntários sadios idosos (65 anos ou mais) apresentaram uma redução no clearance da sildenafila, resultando em concentrações

plasmáticas aproximadamente 90% maiores de sildenafila e o metabólito ativo N-desmetil comparado àquelas observadas em voluntários

sadios mais jovens (18-45 anos). Devido a diferenças de idade na ligação às proteínas plasmáticas, o aumento correspondente na

concentração plasmática da sildenafila livre foi de aproximadamente 40%.

Insuficiência Renal - Em voluntários com insuficiência renal leve (clearance de creatinina = 50-80 mL/min) e moderada (clearance de

creatinina = 30-49 mL/min), a farmacocinética a uma dose única oral de sildenafila (50mg) não foi alterada. Em voluntários com

insuficiência renal grave (clearance de creatinina ≤ 30 mL/min), o clearance da sildenafila se mostrou reduzido, resultando em um aumento

da AUC (100%) e da Cmáx (88%), comparado com indivíduos de idade semelhante, sem insuficiência renal (vide item 8. Posologia e Modo

de Usar). Além disso, os valores da AUC e Cmáx do metabólito N-desmetil foram significativamente aumentados em 200% e 79%,

respectivamente, em indivíduos com insuficiência renal grave comparado a indivíduos com função renal normal.

Insuficiência Hepática - Em voluntários com cirrose hepática (classe A e B de Child-Pugh) o clearance da sildenafila foi reduzido,

resultando em um aumento da AUC (85%) e da Cmáx (47%), comparado com indivíduos de idade semelhante, sem insuficiência hepática

(vide item 8. Posologia e Modo de Usar). A farmacocinética da sildenafila em pacientes com insuficiência hepática grave (classe C de Child-

Pugh) não foi estudada.

DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICOS

Carcinogênese, Mutagênese, Prejuízo da Fertilidade - A sildenafila não foi carcinogênica quando administrada a ratos por 24 meses, com

uma dose que resultou em uma exposição sistêmica total ao fármaco (AUCs), para a sildenafila livre e seu principal metabólito, de 29 e 42

vezes (para ratos machos e fêmeas, respectivamente) as exposições observadas em homens que receberam a Dose Máxima Recomendada

para Humanos (DMRH) de 100mg de sildenafila. A sildenafila não foi carcinogênica quando administrada a camundongos por um período

de 18-21 meses em doses de até a Dose Máxima Tolerada (DMT) de 10mg/kg/dia, aproximadamente 0,6 vezes a DMRH na base de mg/m².

A sildenafila foi negativa nos testes in vitro realizados em células bacterianas e em células do ovário de hamster chinês para a detecção de

mutagenicidade, assim como nos testes in vitro em linfócitos humanos e in vivo em micronúcleo de camundongo para a detecção de

clastogenicidade. Não houve prejuízo da fertilidade em ratos que receberam sildenafila em doses de até 60mg/kg/dia por 36 dias (fêmeas) e

102 dias (machos), uma dose que produziu um valor de AUC de mais de 25 vezes a AUC observada em homens.

Não houve efeito sobre a motilidade ou morfologia do espermatozoide após dose única oral de 100mg de citrato de sildenafila em voluntários

sadios.

O uso do citrato de sildenafila está contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao fármaco ou a qualquer componente da

fórmula. Foi demonstrado que citrato de sildenafila potencializa o efeito hipotensor dos nitratos de uso agudo ou crônico, estando, portanto,

contraindicada a administração a pacientes que estejam utilizando concomitantemente qualquer forma doadora de óxido nítrico, nitratos

orgânicos ou nitritos orgânicos; tanto os de uso frequente quanto os de uso intermitente (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes em tratamento com medicamentos que contenham qualquer forma

doadora de óxido nítrico, nitratos orgânicos ou nitritos orgânicos.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

O conhecimento da história clínica e a realização de um exame físico completo são necessários para se diagnosticar a disfunção erétil,

determinar as prováveis causas e identificar o tratamento adequado.

Existe um grau de risco cardíaco associado à atividade sexual. Portanto, os médicos podem considerar uma avaliação da condição

cardiovascular dos seus pacientes antes de iniciarem qualquer tratamento para a disfunção erétil.

Os agentes para o tratamento da disfunção erétil não devem ser utilizados em homens para os quais a atividade sexual esteja desaconselhada.

Foram relatados eventos cardiovasculares graves pós-comercialização, incluindo infarto do miocárdio, morte súbita cardíaca, arritmia

ventricular, hemorragia cerebrovascular e ataque isquêmico transitório em associação temporal com o uso de citrato de sildenafila para a

disfunção erétil. A maioria, mas não todos os pacientes, tinham fatores de risco cardiovascular pré-existente. Foi relatado que muitos desses

eventos ocorreram durante ou logo após a atividade sexual e poucos foram relatados com ocorrência logo após o uso de citrato de sildenafila

sem atividade sexual.

Relatou-se que outros ocorreram horas ou dias após o uso de citrato de sildenafila e atividade sexual. Não é possível determinar se esses

eventos estão relacionados diretamente ao uso de citrato de sildenafila, à atividade sexual, a pacientes com doença cardiovascular de base, à

combinação desses fatores ou outros fatores.

Nos estudos clínicos, foi demonstrado que a sildenafila tem propriedades vasodilatadoras sistêmicas que resultam em uma diminuição

transitória na pressão sanguínea (vide item 3. Características Farmacológicas). Este resultado traz pouca ou nenhuma consequência para a

maioria dos pacientes. Entretanto, antes da sildenafila ser prescrita, os médicos devem considerar cuidadosamente se seus pacientes com

alguma doença pré-existente poderiam ser afetados de maneira adversa por esse efeito vasodilatador, especialmente quando em combinação

com a atividade sexual. Pacientes que têm alta susceptibilidade a vasodilatadores incluem aqueles que apresentam obstrução do fluxo de

saída do ventrículo esquerdo (por ex., estenose aórtica, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva) ou aqueles com uma síndrome rara de atrofia

de múltiplos sistemas, se manifestando como um controle autônomo da pressão sanguínea gravemente comprometida.

Neuropatia óptica isquêmica anterior não-arterítica (NAION), uma condição rara e uma causa da diminuição ou perda da visão, foi raramente

relatada na pós-comercialização com o uso de todos os inibidores da PDE5, incluindo a sildenafila. A maioria destes pacientes apresentava

fatores de risco como baixa taxa de disco óptico ("crowded disc"), idade superior a 50 anos, diabetes, hipertensão, doença arterial

coronariana, hiperlipidemia e tabagismo.

Um estudo observacional avaliou se o uso recente de inibidores de PDE5, como classe, foi associado ao início agudo de NAION. Os

resultados sugerem um aumento aproximado de duas vezes no risco de NAION dentro de 5 meia vidas de uso do inibidor de PDE5. Com

base na literatura publicada, a incidência anual de NAION é de 2,5-11,8 casos por 100.000 homens com idade ≥50 por ano na população

geral. No caso de perda repentina da visão, os pacientes devem ser advertidos a interromper o uso de sildenafila e consultar um médico

imediatamente.

Os indivíduos que já apresentaram NAION têm risco aumentado de recorrência. Portanto, os médicos devem discutir esse risco com esses

pacientes e se eles podem ser adversamente afetados pelo uso de inibidores de PDE5. Os inibidores de PDE5, incluindo a sildenafila, devem

ser usados com cautela nesses pacientes e apenas quando os benefícios antecipados superarem os riscos.

Recomenda-se cautela na administração concomitante de sildenafila em pacientes recebendo α-bloqueadores, pois a coadministração pode

levar à hipotensão sintomática em alguns poucos indivíduos suscetíveis (vide item 6. Interações Medicamentosas). A fim de diminuir o

potencial de desenvolver hipotensão postural, o paciente deve estar estável hemodinamicamente durante a terapia com α-bloqueadores antes

de iniciar o tratamento com sildenafila. Deve-se considerar a menor dose de sildenafila para iniciar a terapia (vide item 8. Posologia e Modo

de Usar). Além do mais, o médico deve alertar o que o paciente deve fazer caso ele apresente sintomas de hipotensão postural.

Uma minoria dos pacientes que têm retinite pigmentosa hereditária apresenta alterações genéticas das fosfodiesterases da retina. Não existem

informações relativas à segurança da administração de citrato de sildenafila a pacientes com retinite pigmentosa, portanto, o citrato de

sildenafila deve ser administrado com precaução a esses pacientes.

Estudos in vitro com plaquetas humanas indicam que a sildenafila potencializa o efeito antiagregante do nitroprussiato de sódio (um doador

de óxido nítrico). Não existem informações relativas à segurança da administração de citrato de sildenafila a pacientes com distúrbios

hemorrágicos ou com úlcera péptica ativa. Por esse motivo, citrato de sildenafila deve ser administrado com precaução a esses pacientes.

Os agentes para tratamento da disfunção erétil devem ser utilizados com precaução em pacientes com deformações anatômicas do pênis (tais

como angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie) ou em pacientes com condições que possam predispô-los ao priapismo (tais como

anemia falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia).

Ereções prolongadas e priapismo foram relatados com sildenafila em experiências pós-comercialização. Em caso de persistência de ereção

por mais do que 4 horas, o paciente deve procurar atendimento médico imediatamente. Se não for tratado imediatamente, o priapismo pode

resultar em danos teciduais e impotência permanente.

A segurança e a eficácia das associações de citrato de sildenafila com outros inibidores de PDE5, ou outros tratamentos para hipertensão

arterial pulmonar (HAP) que contenham sildenafila ou outros tratamentos para disfunção erétil não foram estudadas. Portanto, o uso dessas

associações não é recomendado.

Diminuição repentina ou perda de audição foram relatadas em pequeno número de pacientes na pós-comercialização e em estudos clínicos

com uso de todos os inibidores da PDE5, incluindo a sildenafila. A maioria destes pacientes apresentava fatores de risco para diminuição

repentina ou perda de audição. Em caso de diminuição repentina ou perda de audição, os pacientes devem ser advertidos a interromper o uso

de sildenafila e a consultarem imediatamente um médico.

USO DURANTE A GRAVIDEZ E LACTAÇÃO

O citrato de sildenafila não está indicado para o uso em mulheres.

Não foi encontrado efeito teratogênico, diminuição da fertilidade ou eventos adversos no desenvolvimento peri/pós natal em ratos e coelhos

após administração oral de sildenafila.

Não existem estudos adequados e bem controlados da sildenafila em mulheres grávidas e lactantes.

USO EM IDOSOS

O ajuste de dose não é necessário para pacientes idosos.

EFEITOS NA HABILIDADE DE DIRIGIR E DE OPERAR MÁQUINAS

EFEITOS DE OUTROS MEDICAMENTOS SOBRE O CITRATO DE SILDENAFILA

Estudos in vitro

O metabolismo da sildenafila é mediado principalmente pelas isoformas do citocromo P450 (CYP), 3A4 (via principal) e 2C9 (via

secundária). Portanto, inibidores dessas isoenzimas podem reduzir o clearance da sildenafila e os indutores podem aumentá-lo.

Estudos in vivo

Os dados farmacocinéticos populacionais de pacientes em estudos clínicos indicaram uma diminuição do clearance da sildenafila quando

coadministrada com inibidores do citocromo CYP3A4 (tais como o cetoconazol, eritromicina ou cimetidina).

A cimetidina (800mg), um inibidor do citocromo P450 e um inibidor CYP3A4 não-específico, causou um aumento de 56% na concentração

plasmática da sildenafila, quando coadministrada com citrato de sildenafila 50mg a voluntários sadios.

Quando uma dose única de 100mg de citrato de sildenafila foi administrada com eritromicina, um inibidor moderado do CYP3A4, no estado

de equilíbrio (500mg, 2 vezes por dia por 5 dias) houve um aumento de 182% na exposição sistêmica à sildenafila (AUC). Além disso, a

coadministração de sildenafila (100mg em dose única) e saquinavir (um inibidor da protease HIV), que também é um inibidor do CYP3A4,

no estado de equilíbrio (1200mg, 3 vezes por dia), resultou em um aumento de 140% na Cmáx e de 210% na AUC da sildenafila. A

sildenafila não afetou a farmacocinética do saquinavir (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). Espera-se que inibidores mais potentes do

CYP3A4, tais como o cetoconazol e o itraconazol, apresentem efeitos maiores.

A coadministração de sildenafila (100mg em dose única) e ritonavir (um inibidor da protease HIV), que também é um potente inibidor do

citocromo P450, no estado de equilíbrio (500mg, 2 vezes por dia), resultou em um aumento de 300% (4 vezes) na Cmáx e de 1000% (11

vezes) na AUC plasmática da sildenafila. Após 24 horas, os níveis de sildenafila no plasma ainda eram de aproximadamente 200ng/mL,

comparados a aproximadamente 5ng/mL quando a sildenafila foi administrada sozinha. Este dado é consistente com os efeitos marcantes do

ritonavir em um espectro variado de substratos do citocromo P450. A sildenafila não apresentou qualquer efeito sobre a farmacocinética do

ritonavir (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Quando a dose de sildenafila foi administrada, conforme recomendação, em pacientes recebendo inibidores potentes do citocromo CYP3A4,

a concentração plasmática máxima de sildenafila livre não foi superior a 200nM em todos os indivíduos avaliados, e foram bem toleradas.

Doses únicas de antiácidos (hidróxido de magnésio/hidróxido de alumínio) não afetam a biodisponibilidade de citrato de sildenafila.

Em um estudo com voluntários saudáveis do sexo masculino, a coadministração do antagonista de endotelina, bosentana (um indutor do

CYP3A4 [moderado], CYP2C9 e possivelmente do CYP2C19) no estado de equilíbrio (125 mg, duas vezes por dia) com sildenafila no

estado de equilíbrio (80 mg, três vezes por dia) resultou em uma redução de 62,6% e 55,4% na AUC e na Cmáx da sildenafila,

respectivamente. Espera-se que a administração concomitante de indutores potentes do CYP3A4, como a rifampicina, cause reduções ainda

maiores nas concentrações plasmáticas da sildenafila.

Os dados farmacocinéticos dos pacientes incluídos em estudos clínicos não demonstraram qualquer efeito da medicação concomitante sobre

a farmacocinética da sildenafila, quando essas medicações foram agrupadas da seguinte forma: inibidores do citocromo CYP2C9 (tais como

tolbutamida, varfarina), inibidores do citocromo CYP2D6 (tais como os inibidores seletivos da recaptação de serotonina, antidepressivos

tricíclicos), tiazidas e diuréticos relacionados, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) e bloqueadores de canais de cálcio. A

AUC do metabólito ativo, N-desmetil sildenafila, estava aumentada em 62% por diuréticos de alça e poupadores de potássio e 102% pelos

beta-bloqueadores não específicos. Não se espera que estes efeitos sobre o metabólito tenham consequências clínicas.

Em voluntários sadios do sexo masculino não existiram evidências sobre o efeito da azitromicina (500mg diários, por 3 dias) na AUC, Cmáx,

Tmáx, constante da taxa de eliminação ou na meia-vida da sildenafila ou de seu principal metabólito circulante.

EFEITOS DO CITRATO DE SILDENAFILA SOBRE OUTROS MEDICAMENTOS

A sildenafila é um fraco inibidor das isoformas do citocromo P450, isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (IC50 > 150µM). Uma vez

que o pico de concentração plasmática da sildenafila é de aproximadamente 1µM após as doses recomendadas, é improvável que citrato de

sildenafila altere o clearance dos substratos dessas isoenzimas.

Foi demonstrado que citrato de sildenafila potencializa o efeito hipotensor da terapêutica com nitratos, tanto de uso agudo quanto crônico.

Portanto, o uso de qualquer forma doadora de óxido nítrico, nitratos ou nitrito orgânicos, de uso regular ou intermitente com citrato de

sildenafila, é contraindicado (vide item 4. Contraindicações).

Em 3 estudos específicos de interação fármaco-fármaco, o α-bloqueador doxazosina (4mg e 8mg) e sildenafila (25mg, 50mg ou 100mg)

foram administrados simultaneamente a pacientes com hiperplasia prostática benigna (HPB) estável em tratamento com doxazosina. Foi

observado, nesta população de estudo, que as reduções adicionais médias da pressão sanguínea na posição supina foi de 7/7mmHg,

9/5mmHg e 8/4mmHg, e as reduções adicionais médias da pressão sanguínea em pé foi de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5mmHg,

respectivamente.

Quando a sildenafila é coadministrada com doxazosina em pacientes estáveis em terapia com doxazosina, houve relatos infrequentes de

pacientes que apresentaram hipotensão postural sintomática. Estes relatos incluíram tontura e sensação de cabeça vazia, mas sem desmaio. A

coadministração de sildenafila a pacientes em terapia com α-bloqueadores pode levar à hipotensão sintomática em alguns poucos indivíduos

suscetíveis (vide itens 5. Advertências e Precauções e 8. Posologia e Modo de Usar).

Não foi demonstrada interação significativa quando a sildenafila (50mg) foi coadministrada com a tolbutamida (250mg) ou varfarina (40mg),

sendo que ambas são metabolizadas pelo citocromo CYP2C9.

O citrato de sildenafila (100mg) não afetou a farmacocinética do estado de equilíbrio dos inibidores da protease HIV, saquinavir e ritonavir,

ambos os substratos do citocromo CYP3A4. (vide item 6. Interações Medicamentosas – Efeitos de outros medicamentos sobre o citrato de

sildenafila).

O citrato de sildenafila em estado de equilíbrio (80 mg, três vezes ao dia) resultou em um aumento de 49,8% na AUC do bosentana e um

aumento de 42% na Cmax do bosentana (125 mg, duas vezes ao dia) (vide item 6. Interações Medicamentosas – Efeitos de outros

medicamentos sobre o citrato de sildenafila).

O citrato de sildenafila (50mg) não potencializou o aumento no tempo de sangramento provocado pelo ácido acetilsalicílico (150mg).

O citrato de sildenafila (50mg) não potencializou os efeitos hipotensores do álcool em voluntários sadios com níveis médios máximos de

álcool no sangue de 0,08% (80mg/dL).

Não foi observada interação quando a sildenafila 100mg foi coadministrada com anlodipino em pacientes hipertensos. A média da redução

adicional da pressão arterial na posição supina foi de 8 mmHg (sistólica) e 7mmHg (diastólica).

A análise de dados sobre segurança não demonstrou qualquer diferença no perfil de efeitos colaterais em pacientes tratados com citrato de

sildenafila, na presença e ausência de medicação anti-hipertensiva.

O citrato de sildenafila comprimidos revestidos deve-se manter a temperatura ambiente (15º a 30ºC). Proteger da luz e manter em lugar seco.

Pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas: comprimido revestido na cor azul, circular e biconvexo.

Os comprimidos de citrato de sildenafila destinam-se à administração por via oral.

USO EM ADULTOS: Para a maioria dos pacientes, a dose recomendada é de 50mg em dose única, administrada, quando necessária,

aproximadamente 1 hora antes da relação sexual. De acordo com a eficácia e tolerabilidade, a dose pode ser aumentada para uma dose

máxima recomendada de 100mg ou diminuída para 25mg. A dose máxima recomendada é de 100mg. A frequência máxima recomendada de

citrato de sildenafila é de 1 vez ao dia.

USO EM PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA RENAL: Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve a

moderada (clearance de creatinina = 30 – 80 mL/min). Uma vez que o clearance da sildenafila é reduzido em pacientes com insuficiência

renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min), uma dose de 25mg deve ser considerada.

USO EM PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA: Uma vez que o clearance da sildenafila é reduzido em pacientes com

insuficiência hepática (classe A ou B de Child-Pugh) (por ex.: cirrose), uma dose de 25mg deve ser considerada. A farmacocinética da

sildenafila em pacientes com insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh) não foi estudada.

USO EM PACIENTES QUE UTILIZAM OUTRAS MEDICAÇÕES: Considerando a extensão da interação em pacientes em tratamento

concomitante com sildenafila e ritonavir (vide item 6. Interações Medicamentosas), recomenda-se não exceder a dose única máxima de 25mg

de sildenafila em um período de 48 horas. Uma dose inicial de 25mg deve ser considerada em pacientes recebendo terapia concomitante com

inibidores da CYP3A4 (por ex.: eritromicina, saquinavir, cetoconazol, itraconazol) (vide item 6. Interações Medicamentosas).

A fim de diminuir o potencial de desenvolver hipotensão postural, o paciente deve estar estável durante a terapia com α-bloqueadores antes

de iniciar o tratamento com sildenafila. Além disso, deve-se considerar a menor dose de sildenafila para iniciar a terapia (vide itens 5.

Advertências e Precauções e 6. Interações Medicamentosas). Foi demonstrado que citrato de sildenafila potencializa o efeito hipotensor dos

nitratos. Portanto, a administração a pacientes que fazem uso de medicamentos doadores de óxido nítrico ou nitratos sob qualquer forma, é

contraindicada.

USO EM CRIANÇAS: citrato de sildenafila não é indicado para o uso em crianças (< 18 anos).

USO EM IDOSOS: O ajuste de dose não é necessário para pacientes idosos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Os eventos adversos foram, em geral, transitórios e de natureza leve a moderada.

Em estudos de dose fixa, a incidência de alguns eventos adversos aumentou com a dose. A natureza dos eventos em estudos de dose flexível,

que refletem de forma mais adequada o regime posológico recomendado, foi semelhante àquela observada nos estudos de dose fixa.

As reações adversas mais comumente relatadas foram cefaleia e rubor. As reações adversas relatadas em estudos clínicos e vigilância pós-

comercialização estão presentes na tabela 1.

Tabela 1

Sistema de Classificação

de Órgãos

Muito comum (≥ 1/10) Comum (≥ 1/100 e <

1/10)

Incomum (≥ 1/1000 e <

1/100)

Rara (≥ 1/10000 e <

1/1000)

Infecções e infestações Rinite

Distúrbios do sistema

imunológico

Hipersensibilidade

nervoso

Cefaléia Tontura Sonolência Convulsão*, Recorrência

de convulsão*, Síncope

Distúrbios oculares Visão embaçada,

Distúrbios visuais,

Cianopsia

Dor ocular, Fotofobia,

Fotopsia, Cromatopsia,

Hiperemia ocular,

Ofuscamento visual

Edema ocular, Inchaço

ocular, Secura nos olhos,

Astenopia, Visão de

halo, Xantopsia,

Eritropsia, Distúrbio

ocular, Hiperemia da

conjuntiva, Irritação

ocular, Sensação

anormal nos olhos,

Edema de pálpebra.

Distúrbios cardíacos Taquicardia, Palpitação

Distúrbios vasculares Ondas de calor, Rubor Hipotensão

Distúrbios respiratórios,

distúrbios torácicos e do

mediastino

Congestão nasal Epistaxe, Congestão dos

seios nasais

Fechamento da garganta,

Secura nasal, Edema

nasal

Distúrbios

gastrointestinais

Náusea, Dispepsia Doença do refluxo

gastroesofágico,

Vômitos, dor no

abdomên superior, boca

seca

Hipoestesia oral

Distúrbios da pele e

tecido subcutâneo

Erupção cutânea

musculoesqueléticos e

do tecido conjuntivo

Mialgia, Dor nas

extremidades

Distúrbios do aparelho

reprodutor e da mama

Priapismo *

Aumento da ereção

Distúrbios gerais e

problemas no local de

administração

Sensação de calor Irritabilidade

Investigações Aumento da frequência

cardíaca

*Relatado somente durante a vigilância pós-comercialização

Nas doses acima da variação de dose recomendada, eventos adversos foram semelhantes àqueles detalhados acima, mas foram relatados com

mais frequência.

Após a análise de estudos clínicos duplo-cegos, placebo-controlados, envolvendo mais de 700 pessoas-ano só utilizando placebo e mais de

1300 pessoas-ano tratadas com sildenafila, observou-se que não há diferenças na taxa de incidência de infarto do miocárdio ou a taxa de

mortalidade cardiovascular em pacientes tratados com sildenafila comparados àqueles recebendo placebo. A taxa de incidência de infarto do

miocárdio foi de 1,1 por 100 pessoas-ano, para homens recebendo tanto placebo quanto sildenafila. E a taxa de incidência de mortalidade

cardiovascular foi de 0,3 por 100 pessoas-ano, para homens recebendo tanto placebo quanto sildenafila.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Em estudos realizados com voluntários sadios utilizando doses únicas de até 800mg, os eventos adversos foram semelhantes àqueles

observados com doses inferiores; no entanto, a taxa de incidência e gravidade foram maiores. Em casos de superdosagem, medidas gerais de

suporte devem ser adotadas conforme a necessidade.

Uma vez que a sildenafila se encontra fortemente ligada às proteínas plasmáticas e não é eliminada pela urina, não se espera que a diálise

renal possa acelerar o clearance da sildenafila.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.