Bula do Citrato de Sildenafila para o Profissional

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citrato de sildenafila

Bula para profissional da saúde

Comprimido revestido

50 mg

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Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999

FORMA FARMACÊUTICAE APRESENTAÇÕES

Embalagens com 1, 2 ou 4 comprimidos revestidos contendo 50 mg de sildenafila.

USO ADULTO

USO ORAL

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém:

citrato de sildenafila*..................................................................................................................... 70,24 mg

excipientes** ................................................................................................................ q.s.p.1 comprimido

*Cada 1,4048mg de citrato de sildenafila equivalem a 1,00 mg de sildenafila base.

**Excipientes: celulose microcristalina, dióxido de silício, croscarmelose sódica, fosfato de cálcio dibásico,

estearato de magnésio, hipromelose, triacetina, dióxido de titânio, sicovit laca indigotina.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

O citrato de sildenafila está indicado para o tratamento da disfunção erétil, que se entende como sendo a

incapacidade de atingir ou manter uma ereção suficiente para um desempenho sexual satisfatório. Para que o

citrato de sildenafila seja eficaz, é necessário estímulo sexual.

Em estudos clínicos, o citrato de sildenafila foi avaliado em relação a seu efeito, em homens com disfunção erétil

(DE), na capacidade para realizar atividade sexual e em muitos casos, especificamente, ao efeito na capacidade

de obter e manter uma ereção suficiente para uma atividade sexual satisfatória. O citrato de sildenafila foi

avaliado primariamente em doses de 25 mg, 50 mg e 100 mg em 21 ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos,

placebo-controlados por até 6 meses de duração, usando vários desenhos de estudo (dose fixa, titulação, paralelo,

cruzado). O citrato de sildenafila foi administrado para mais de 3000 pacientes com idade de 19 a 87 anos, com

DE de várias etiologias (orgânica, psicogênica, mista) com uma duração média de 5 anos. O citrato de sildenafila

demonstrou melhora estatisticamente significativa comparada com placebo em todos os 21 estudos. Os estudos

que estabeleceram benefício demonstraram melhoras na taxa de sucesso para relações sexuais comparado com

placebo.

A eficácia de citrato de sildenafila, determinada como sendo a capacidade de alcançar e manter uma ereção

suficiente para a relação sexual, foi demonstrada nos 21 estudos e foi mantida em estudos de longa duração (um

ano). Em estudos de dose fixa, a proporção de pacientes que relataram que o tratamento melhorou a ereção foi de

62% (25 mg),

74% (50 mg) e 82% (100 mg), em comparação a 25% para o placebo. Em adição à melhora da função erétil, a

análise do IIFE demonstrou que o tratamento com citrato de sildenafila também melhorou os aspectos

relacionados ao orgasmo, satisfação sexual e satisfação geral.

Ao longo de todos os estudos, a proporção de pacientes que relataram melhora com a utilização de citrato de

sildenafila foi de 59% dos pacientes diabéticos, 43% dos pacientes que sofreram prostatectomia total e 83% dos

pacientes com lesões na medula espinhal (versus 16%, 15% e 12% com placebo, respectivamente).

Desfechos de Eficácia em Ensaios Clínicos Controlados

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A eficácia de citrato de sildenafila foi avaliada na maioria dos estudos usando vários instrumentos de avaliação.

A medida primária nos principais estudos foi um questionário de função sexual (o Índice Internacional de

Função Erétil –

IIEF) aplicado durante um período inicial (run-in) sem tratamento, de 4 semanas, no período basal (baseline), em

consultas de acompanhamento e no final do tratamento domiciliar duplo-cego, placebo-controlado. Duas das

questões do IIEF serviram de desfechos primários do estudo; respostas categorizadas foram obtidas para

questões sobre (1) a capacidade de obter ereções suficientes para ter relações sexuais e (2) a manutenção da

ereção após a penetração. O paciente respondeu a ambas as questões na consulta final das últimas 4 semanas do

estudo. As possíveis respostas categorizadas a estas questões foram (0) sem tentativa de relação sexual, (1)

nunca ou quase nunca, (2) poucas vezes, (3) às vezes, (4) na maioria das vezes e (5) quase sempre ou sempre.

Foram também coletadas outras informações como parte do IIEF sobre outros aspectos da função sexual,

incluindo informações sobre a função erétil, orgasmo, desejo, satisfação com a relação sexual e satisfação sexual

geral. Os dados de função sexual também foram registrados pelos pacientes em um diário. Além disto, a eficácia

global foi questionada aos pacientes e opcionalmente foi administrado um questionário à parceira.

Resultados de eficácia em estudos controlados

O efeito em um dos principais desfechos, manutenção de ereções após a penetração, é mostrado na Figura 1, para

os resultados combinados de 5 estudos de dose fixa, de dose-resposta de mais de um mês de duração, mostrando

a resposta de acordo com a função no período basal (baseline). Os resultados com todas as doses foram

combinados, mas os escores mostraram melhoras maiores com as doses de 50 e 100 mg do que com 25 mg. O

padrão de respostas foi semelhante para a outra questão principal, a capacidade de obter ereção suficiente para a

relação sexual. Os estudos de titulação, nos quais a maioria dos pacientes recebeu 100 mg, mostraram resultados

semelhantes. A Figura 1 mostra que, independente dos níveis da função no período basal (baseline), a função

subsequente em pacientes tratados com citrato de sildenafila foi melhor do que a vista em pacientes tratados com

placebo. Ao mesmo tempo, a função durante o tratamento foi melhor em pacientes tratados e que apresentavam

função menos prejudicada no período basal (baseline).

Efeito do citrato de sildenafila na manutenção da ereção por escore no período basal (baseline)

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Efeito de placebo na manutenção da ereção por escore no período basal (baseline)

Figura 1. Efeito do citrato de sildenafila e placebo na manutenção da ereção por escore no período basal

(baseline)

A frequência de pacientes relatando melhora de ereções em resposta a uma questão global em quatro dos estudos

de dose fixa, randomizados, duplo-cegos, paralelos, placebo-controlados (1797 pacientes) de 12 a 24 semanas de

duração é mostrada na Figura 2. Estes pacientes tiveram disfunção erétil no período basal (baseline) que foi

caracterizada por escores médios de 2 (poucas vezes) nas principais questões de IIEF. A disfunção erétil foi

atribuída a etiologias orgânicas (58%, geralmente não caracterizadas, mas incluindo diabetes e excluindo lesões

da medula espinal), psicogênicas (17%) ou mistas (24%). 63%, 74% e 82% dos pacientes com 25 mg, 50 mg ou

100 mg de citrato de sildenafila, respectivamente, relataram uma melhora das suas ereções comparado a 24%

com placebo.

Nos estudos de titulação (n=644) (com a maioria dos pacientes eventualmente recebendo 100 mg) os resultados

foram semelhantes.

Figura 2. Percentual de pacientes relatando uma melhora de ereções

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Os pacientes nos estudos tiveram vários graus de DE. De um terço a metade dos pacientes nestes estudos relatou

relações sexuais bem sucedidas pelo menos uma vez durante um período inicial (run-in) sem tratamento, de 4

semanas.

Em muitos dos estudos, tanto de desenho de dose fixa, quanto de titulação, foram preenchidos diários pelos

pacientes. Nestes estudos, envolvendo cerca de 1600 pacientes, as análises dos diários dos pacientes não

mostraram nenhum efeito do citrato de sildenafila no número de tentativas de relações sexuais (cerca de 2 por

semana), mas houve uma clara melhora relacionada à função sexual: as taxas de sucesso semanais por paciente

foram em média de 1,3 com 50-100 mg de citrato de sildenafila vs. 0,4 com placebo; de modo semelhante, as

taxas médias de sucesso por grupo (total de sucessos dividido pelo total de tentativas) foram de cerca de 66%

com citrato de sildenafila vs. cerca de 20% com placebo.

Durante 3 a 6 meses de tratamento duplo-cego ou estudos abertos de longo prazo (1 ano) poucos pacientes

saíram do tratamento ativo por algum motivo, incluindo falta de eficácia. No final do estudo de longo prazo,

88% dos pacientes relataram que o citrato de sildenafila tinha melhorado as suas ereções.

Homens com DE não tratada tiveram escores do período basal (baseline) relativamente baixos para todos os

aspectos da função sexual medidos (utilizando uma escala de 5 pontos) no IIEF. O citrato de sildenafila

melhorou estes aspectos da função sexual: frequência, rigidez e manutenção de ereções, frequência de orgasmos;

frequência e nível de desejo; frequência, satisfação e prazer na relação sexual; e satisfação geral no

relacionamento.

Um estudo randomizado, duplo-cego, de doses flexíveis, placebo-controlado incluiu somente pacientes com

disfunção erétil atribuída a complicações do diabetes mellitus (n=268). Como nos outros estudos de titulação, os

pacientes eram iniciados com 50 mg e podiam ajustar a sua dose para cima para 100 mg ou para baixo para 25

mg de citrato de sildenafila. Todos os pacientes, entretanto, estavam recebendo 50 mg ou 100 mg no final do

estudo. Houve uma melhora estatisticamente significativa nas duas principais questões do IIEF (frequência de

penetração bem-sucedida durante a atividade sexual e manutenção das ereções após a penetração) com citrato de

sildenafila comparado com placebo. Numa questão de melhora global, 57% dos pacientes de citrato de

sildenafila relataram ereções melhores contra 10% dos pacientes de placebo. Os dados dos diários indicaram que

com citrato de sildenafila 48% das tentativas de relações sexuais foram bem-sucedidas versus 12% com placebo.

Foi conduzido um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, de doses flexíveis (até 100 mg) de

pacientes com disfunção erétil resultante de lesão da medula espinal (n=178). As alterações do período basal

(baseline) nos escores de duas questões de desfecho (frequência de penetração bem-sucedida durante a atividade

sexual e manutenção das ereções após a penetração) foram altamente estatisticamente significativas em favor do

citrato de sildenafila. Numa questão de melhora global, 83% dos pacientes relataram ereções melhores com

sildenafila versus 12% com placebo. Os dados dos diários indicaram que com citrato de sildenafila, 59% das

tentativas de relações sexuais foram bem-sucedidas em comparação com 13% com placebo.

Em todos os ensaios, citrato de sildenafila melhorou as ereções de 43% de pacientes de prostatectomia radical

comparado a 15% com placebo.

As análises de subgrupo de respostas a uma questão de melhora global em pacientes com etiologia psicogênica

em dois estudos de dose fixa (n total = 179) e dois estudos de titulação (n total = 149) mostraram que 84% dos

pacientes do citrato de sildenafila relataram melhoras nas ereções comparado com 26% dos pacientes de placebo.

A alteração do período basal (baseline) nos escores nas duas questões de desfecho (frequência de penetração

bem-sucedida durante a atividade sexual e manutenção de ereções após a penetração) foi estatisticamente

significativa em favor do citrato de sildenafila. Os dados de diários em dois dos estudos (n=178) mostraram

taxas de relações sexuais bem-sucedidas por tentativa de 70% para citrato de sildenafila e 29% para placebo.

Uma revisão de subgrupos populacionais demonstrou eficácia independente da gravidade, etiologia, raça e idade

no período basal (baseline). O citrato de sildenafila foi efetivo numa ampla faixa de pacientes com DE, incluindo

aqueles com uma história de doença arterial coronariana, hipertensão, outras doenças cardíacas, doença vascular

periférica, diabetes mellitus, depressão, revascularização miocárdica, prostatectomia radical, ressecção

transuretral da próstata (RTUP), lesão da medula espinal e em pacientes em tratamento com

antidepressivos/antipsicóticos e anti-hipertensivos/diuréticos.

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A análise dos dados de segurança não mostrou nenhuma diferença aparente no perfil de efeitos colaterais em

pacientes tomando citrato de sildenafila com e sem medicação anti-hipertensiva. Esta análise foi realizada

retrospectivamente e não tinha poder para detectar qualquer diferença pré-especificada em reações adversas.

PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS

A sildenafila sob a forma de sal citrato, é uma terapêutica oral para a disfunção erétil. A sildenafila é um inibidor

seletivo da fosfodiesterase-5 (PDE-5), específica do monofosfato de guanosina cíclico (GMPc).

Mecanismo de Ação - o mecanismo fisiológico responsável pela ereção do pênis envolve a liberação de óxido

nítrico nos corpos cavernosos durante a estimulação sexual. O óxido nítrico ativa a enzima guanilato ciclase, que

por sua vez induz um aumento dos níveis de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), produzindo um

relaxamento da musculatura lisa dos corpos cavernosos, permitindo o influxo de sangue. A sildenafila não exerce

um efeito relaxante diretamente sobre os corpos cavernosos isolados de humanos, mas aumenta o efeito

relaxante do óxido nítrico através da inibição da fosfodiesterase-5 (PDE-5), a qual é responsável pela degradação

do GMPc no corpo cavernoso. Quando a estimulação sexual causa a liberação local de óxido nítrico, a inibição

da PDE-5 causada pela sildenafila aumenta os níveis de GMPc no corpo cavernoso, resultando no relaxamento

da musculatura lisa e no influxo de sangue nos corpos cavernosos. A sildenafila, nas doses recomendadas, não

exerce qualquer efeito sobre a ausência de estimulação sexual. Estudos in vitro mostraram que a sildenafila é

seletiva para a PDE-5. Seu efeito é mais potente para a PDE-5 quando comparado a outras fosfodiesterases

conhecidas (10 vezes para a PDE-6, > 80 vezes para a PDE-1 e > 700 vezes para a PDE-2, PDE-3, PDE-4, PDE

7 e PDE-11). A seletividade da sildenafila, aproximadamente 4000 vezes maior para a PDE-5 versus a PDE-3, é

importante, uma vez que a PDE-3 está envolvida no controle da contratilidade cardíaca.

ESTUDOS CLÍNICOS

Cardíacos - Não foram observadas alterações clinicamente significativas no ECG de voluntários sadios do sexo

masculino que receberam doses únicas orais de citrato de sildenafila de até 100 mg. O valor médio da redução

máxima da pressão arterial sistólica na posição supina, após uma dose oral de 100 mg, foi de 8,3 mmHg. O valor

correspondente da pressão arterial diastólica foi de 5,3 mm Hg. Um efeito mais significativo, porém igualmente

transitório, na pressão arterial foi observado em pacientes recebendo nitratos e citrato de sildenafila

concomitantemente (vide item 4. Contraindicações e vide item 6. Interações Medicamentosas). Em um estudo

dos efeitos hemodinâmicos de uma dose única oral de 100 mg de sildenafila, em 14 pacientes com doença

arterial coronária (DAC) grave (pelo menos uma artéria coronária com estenose > 70%), a pressão sanguínea

média sistólica e diastólica, no repouso, diminuiu 7% e 6%, respectivamente, comparada à linha de base. A

pressão sanguínea sistólica pulmonar média diminuiu 9%. A sildenafila não apresentou efeitos sobre o débito

cardíaco, não prejudicou o fluxo de sangue através das artérias coronárias com estenose e resultou em melhora

(aproximadamente 13%) na reserva do fluxo coronário induzido por adenosina (tanto nas artérias com estenose

como nas artérias de referência). Em um estudo duplo-cego, placebo-controlado, 144 pacientes com disfunção

erétil e angina estável que estavam utilizando suas medicações antianginosas usuais (com exceção de nitratos)

foram submetidos a exercícios até o limite da ocorrência de angina. O tempo de exercício de esteira foi

significativa e estatisticamente superior (19,9 segundos; intervalo de confiança de 95%: 0,9–38,9 segundos) nos

pacientes avaliáveis que haviam ingerido uma dose única de 100 mg de sildenafila, em comparação aos pacientes

que ingeriram placebo em dose única. O período médio de exercício (ajustado para a linha de base) para o início

da angina limitante foi de 423,6 segundos para sildenafila e de 403,7 segundos para o placebo. Foi realizado um

estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, com dose flexível (sildenafila até 100 mg) em homens (n

= 568) com disfunção erétil e hipertensão arterial tomando dois ou mais medicamentos anti-hipertensivos. A

sildenafila melhorou as ereções em 71% dos homens comparada a 18% no grupo que recebeu placebo. Houve

62% de tentativas de relação sexual bem-sucedidas no grupo que recebeu a sildenafila comparadas a 26% no

grupo que recebeu placebo. A incidência de eventos adversos foi consistente quando comparado a outras

populações de pacientes, assim como em indivíduos que tomam três ou mais agentes anti-hipertensivos.

Visual - Utilizando-se o teste de coloração de Farnsworth-Munsell 100, foi observado em alguns indivíduos

alterações leves e transitórias na distinção de cores (azul/verde) uma hora após a administração de uma dose de

100 mg; 2 horas após a administração, não foram observados efeitos evidentes. O mecanismo aceito para essa

alteração na distinção de cores está relacionado à inibição da fosfodiesterase-6 (PDE-6), que está envolvida na

cascata de fototransdução da retina. Estudos in vitro demonstram que a sildenafila é 10 vezes menos potente para

a PDE-6 do que para a PDE-5. A sildenafila não exerce efeitos sobre a acuidade visual, sensibilidade de

contrastes, eletroretinogramas, pressão intraocular ou pupilometria. Um estudo clínico cruzado, placebo

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controlado, com pacientes com degeneração macular precoce comprovadamente relacionada à idade (n = 9),

demonstrou que a sildenafila (dose única de 100 mg) foi bem tolerada e não resultou em alterações clinicamente

significativas nos testes visuais conduzidos (acuidade visual, escala de Amsler, discriminação de cores,

simulação de luzes de trânsito, perímetro de Humphrey e foto estresse).

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

A sildenafila apresenta uma farmacocinética dose-proporcional, dentro do intervalo de doses recomendadas. A

sildenafila é eliminada predominantemente através do metabolismo hepático (principalmente via citocromo P450

3A4), e é convertida a um metabólito ativo com propriedades semelhantes à sildenafila inalterada.

Absorção - A sildenafila é rapidamente absorvida após administração oral, apresentando uma biodisponibilidade

absoluta média de 41% (variando entre 25 - 63%). A sildenafila, a uma concentração equivalente a 3,5 nM, inibe

em 50% a atividade da enzima humana PDE-5, in vitro. Em homens, a média da concentração plasmática

máxima de sildenafila livre, após a administração de uma dose única oral de 100 mg, é de aproximadamente 18

ng/mL ou 38 nM. As concentrações plasmáticas máximas observadas são atingidas de 30 a 120 minutos (em

média 60 minutos) após uma dose oral, em jejum. Quando a sildenafila é administrada com uma refeição rica em

lípides, a taxa de absorção é reduzida, verificando-se um atraso médio de 60 minutos no Tmáx e uma redução

média de 29% na Cmáx, contudo, a extensão de absorção não foi significativamente afetada (ASC reduzida em

11%).

Distribuição - O volume médio de distribuição da sildenafila no estado de equilíbrio (steady-state) é de 105

litros, indicando sua distribuição nos tecidos. A sildenafila e o seu principal metabólito circulante, o N-desmetil,

apresentam uma ligação às proteínas plasmáticas de aproximadamente 96%. A ligação proteica é independente

da concentração total do fármaco. Com base nas medidas de sildenafila no sêmen de voluntários sadios, foi

demonstrado que menos de 0,0002% (em média 188 ng) da dose administrada estava presente no sêmen, 90

minutos após a administração do fármaco.

Metabolismo: A sildenafila sofre depuração hepática principalmente pelas isoenzimas microssomais CYP3A4

(via principal) e CYP2C9 (via secundária). O principal metabólito circulante, que mais tarde também é

metabolizado, resulta da N-desmetilação da sildenafila. Esse metabólito apresenta perfil de seletividade para as

fosfodiesterases semelhante à da sildenafila e potência de inibição in vitro para a PDE-5 de aproximadamente

50% da verificada para o fármaco inalterado. As concentrações plasmáticas desse metabólito são de

aproximadamente 40% da verificada para a sildenafila em voluntários sadios. O metabólito N-desmetil é

amplamente metabolizado, apresentando meia-vida terminal de aproximadamente 4 h.

Eliminação: O clearance total da sildenafila é de 41 L/h, com meia-vida terminal de 3-5 horas. Após

administração oral ou intravenosa, a sildenafila é excretada sob a forma de metabólitos, predominantemente nas

fezes (aproximadamente 80% da dose oral administrada) e em menor quantidade na urina (aproximadamente

13% da dose oral administrada).

FARMACOCINÉTICA EM GRUPOS DE PACIENTES ESPECIAIS

Idosos - Voluntários sadios idosos (65 anos ou mais) apresentaram uma redução no clearance da sildenafila,

resultando em concentrações plasmáticas aproximadamente 90% maiores de sildenafila e o metabólito ativo N-

desmetil comparado àquelas observadas em voluntários sadios mais jovens (18-45 anos). Devido a diferenças de

idade na ligação às proteínas plasmáticas, o aumento correspondente na concentração plasmática da sildenafila

livre foi de aproximadamente 40%.

Insuficiência Renal - Em voluntários com insuficiência renal leve (clearance de creatinina = 50-80 mL/min) e

moderada (clearance de creatinina = 30-49 mL/min), a farmacocinética a uma dose única oral de sildenafila (50

mg) não foi alterada. Em voluntários com insuficiência renal grave (clearance de creatinina ≤ 30 mL/min), o

clearance da sildenafila se mostrou reduzido, resultando em um aumento da ASC (100%) e da Cmáx (88%),

quando comparado com indivíduos de idade semelhante, sem insuficiência renal (vide item 8. Posologia e Modo

de Usar). Além disso, os valores da ASC e Cmáx do metabólito N-desmetil foram significativamente aumentados

em 200% e 79%, respectivamente, em indivíduos com insuficiência renal grave comparado a indivíduos com

função renal normal.

Insuficiência Hepática - Em voluntários com cirrose hepática (classe A e B de Child-Pugh) o clearance da

sildenafila se mostrou reduzido, resultando em um aumento da ASC (85%) e da Cmáx (47%), quando comparado

com indivíduos de idade semelhante, sem insuficiência hepática (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). A

farmacocinética da sildenafila em pacientes com insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh) não foi

estudada.

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DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICOS

Carcinogênese, Mutagênese, Prejuízo da Fertilidade - A sildenafila não foi carcinogênica quando administrada a

ratos por 24 meses, com uma dose que resultou em uma exposição sistêmica total ao fármaco (ASCs), para a

sildenafila livre e seu principal metabólito, de 29 e 42 vezes (para ratos machos e fêmeas, respectivamente) as

exposições observadas em homens que receberam a Dose Máxima Recomendada para Humanos (DMRH) de

100 mg de sildenafila. A sildenafila não foi carcinogênica quando administrada a camundongos por um período

de 18-21 meses em doses de até a Dose Máxima Tolerada (DMT) de 10 mg/kg/dia, aproximadamente 0,6 vezes

a DMRH na base de mg/m2

Neuropatia óptica isquêmica anterior não-arterítica (NAION), uma condição rara e uma causa da diminuição ou

perda da visão, foi raramente relatada na pós-comercialização com o uso de todos os inibidores da PDE5,

incluindo a sildenafila. A maioria destes pacientes apresentava fatores de risco como baixa taxa de disco óptico

("crowded disc"), idade superior a 50 anos, diabetes, hipertensão, doença arterial coronariana, hiperlipidemia e

. A sildenafila foi negativa nos testes in vitro realizados em células bacterianas e em

células do ovário de hamster chinês para a detecção de mutagenicidade, assim como nos testes in vitro em

linfócitos humanos e in vivo em micronúcleo de camundongo para a detecção de clastogenicidade. Não houve

prejuízo da fertilidade em ratos que receberam sildenafila em doses de até 60 mg/kg/dia por 36 dias (fêmeas) e

102 dias (machos), uma dose que produziu um valor de ASC de mais de 25 vezes a ASC observada em homens.

Não houve efeito sobre a motilidade ou morfologia do espermatozoide após dose única oral de 100 mg de citrato

de sildenafila em voluntários sadios.

O uso de citrato de sildenafila é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao fármaco ou a

qualquer componente da fórmula. Foi demonstrado que asildenafila potencializa o efeito hipotensor dos nitratos

de uso agudo ou crônico, estando, portanto, contraindicada a administração a pacientes usuários de qualquer

forma doadora de óxido nítrico, nitratos orgânicos ou nitritos orgânicos; tanto os de uso frequente quanto os de

uso intermitente (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes em tratamento com medicamentos que

contenham qualquer forma doadora de óxido nítrico, nitratos orgânicos ou nitritos orgânicos.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

O conhecimento da história clínica e a realização de um exame físico completo são necessários para se

diagnosticar a disfunção erétil, determinar as prováveis causas e identificar o tratamento adequado. Existe um

grau de risco cardíaco associado à atividade sexual. Portanto, os médicos podem considerar uma avaliação da

condição cardiovascular dos seus pacientes antes de iniciarem qualquer tratamento para a disfunção erétil.

Os agentes para o tratamento da disfunção erétil não devem ser utilizados em homens para os quais a atividade

sexual esteja desaconselhada. Foram relatados eventos cardiovasculares graves pós-comercialização, incluindo

infarto do miocárdio, morte súbita cardíaca, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular e ataque isquêmico

transitório em associação temporal com o uso de citrato de sildenafila para a disfunção erétil. A maioria, mas não

todos os pacientes, tinha fatores de risco cardiovascular pré-existente. Foi relatado que muitos desses eventos

ocorreram durante ou logo após a atividade sexual e poucos foram relatados com ocorrência logo após o uso de

citrato de sildenafila sem atividade sexual. Relatou-se que outros ocorreram horas ou dias após o uso de citrato

de sildenafila e atividade sexual. Não é possível determinar se esses eventos estão relacionados diretamente ao

uso de citrato de sildenafila à atividade sexual, a pacientes com doença cardiovascular de base, à combinação

desses fatores ou outros fatores.

Nos estudos clínicos, foi demonstrado que a sildenafila tem propriedades vasodilatadoras sistêmicas que

resultam em uma diminuição transitória na pressão sanguínea (vide item 3. Características Farmacológicas). Este

resultado traz pouca ou nenhuma consequência para a maioria dos pacientes. Entretanto, antes da sildenafila ser

prescrita, os médicos devem considerar cuidadosamente se seus pacientes com alguma doença pré-existente

poderiam ser afetados de maneira adversa por esse efeito vasodilatador, especialmente quando em combinação

com a atividade sexual. Pacientes que têm alta susceptibilidade a vasodilatadores incluem aqueles que

apresentam obstrução do fluxo de saída do ventrículo esquerdo (por ex., estenose aórtica, cardiomiopatia

hipertrófica obstrutiva) ou aqueles com uma síndrome rara de atrofia de múltiplos sistemas, se manifestando

como um controle autônomo da pressão sanguínea gravemente comprometida.

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tabagismo. Um estudo observacional avaliou se o uso recente de inibidores de PDE5, como classe, foi associado

ao início agudo de NAION. Os resultados sugerem um aumento aproximado de duas vezes no risco de NAION

dentro de 5 meia vidas de uso do inibidor de PDE5. Com base na literatura publicada, a incidência anual de

NAION é de 2,5-11,8 casos por 100.000 homens com idade ≥50 por ano na população geral. No caso de perda

repentina da visão, os pacientes devem ser advertidos a interromper o uso de sildenafila e consultar um médico

imediatamente.

Os indivíduos que já apresentaram NAION têm risco aumentado de recorrência. Portanto, os médicos devem

discutir esse risco com esses pacientes e se eles podem ser adversamente afetados pelo uso de inibidores de

PDE5. Os inibidores de PDE5, incluindo a sildenafila, devem ser usados com cautela nesses pacientes e apenas

quando os benefícios antecipados superarem os riscos.

Recomenda-se cautela na administração concomitante de sildenafila em pacientes recebendo α-bloqueadores,

pois a coadministração pode levar à hipotensão sintomática em alguns poucos indivíduos suscetíveis (vide item

6. Interações Medicamentosas). A fim de diminuir o potencial de desenvolver hipotensão postural, o paciente

deve estar estável hemodinamicamente durante a terapia com α-bloqueadores antes de iniciar o tratamento com

sildenafila. Deve-se considerar a menor dose de sildenafila para iniciar a terapia (vide item 8. Posologia e Modo

de Usar). Além do mais, o médico deve alertar o que o paciente deve fazer caso ele apresente sintomas de

hipotensão postural.

Uma minoria dos pacientes que têm retinite pigmentosa hereditária apresenta alterações genéticas das

fosfodiesterases da retina. Não existem informações relativas à segurança da administração de citrato de

sildenafila a pacientes com retinite pigmentosa, portanto, citrato de sildenafila deve ser administrado com

precaução a esses pacientes.

Estudos in vitro com plaquetas humanas indicam que a sildenafila potencializa o efeito antiagregante do

nitroprussiato de sódio (um doador de óxido nítrico). Não existem informações relativas à segurança da

administração de citrato de sildenafila a pacientes com distúrbios hemorrágicos ou com úlcera péptica ativa. Por

esse motivo, o citrato de sildenafila deve ser administrado com precaução a esses pacientes.

Os agentes para tratamento da disfunção erétil devem ser utilizados com precaução em pacientes com

deformações anatômicas do pênis (tais como angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie) ou em

pacientes com condições que possam predispô-los ao priapismo (tais como anemia falciforme, mieloma múltiplo

ou leucemia).

Ereções prolongadas e priapismo já foram relatados com sildenafila em experiências pós-comercialização. Em

caso de persistência de ereção por mais do que 4 horas, o paciente deve procurar atendimento médico

imediatamente. Se não for tratado imediatamente, o priapismo pode resultar em danos teciduais e impotência

permanente.

A segurança e a eficácia das associações de citrato de sildenafila com outros inibidores de PDE5 ou outros

tratamentos para hipertensão arterial pulmonar (HAP) que contenham sildenafila, ou outros tratamentos para a

disfunção erétil não foram estudadas. Portanto, o uso dessas associações não é recomendado.

Diminuição repentina ou perda de audição foram relatadas em pequeno número de pacientes na pós-

comercialização e em estudos clínicos com o uso de todos os inibidores da PDE5, incluindo a sildenafila. A

maioria destes pacientes apresentava fatores de risco para diminuição repentina ou perda de audição. Não foi

identificada relação causal entre o uso de inibidores de PDE5 e diminuição repentina ou perda de audição.

Em caso de diminuição repentina ou perda de audição, os pacientes devem ser advertidos a interromper

imediatamente o uso de sildenafila e a consultarem imediatamente o médico.

Uso durante a Gravidez e Lactação

Não foi encontrado efeito teratogênico, diminuição da fertilidade ou eventos adversos no desenvolvimento

peri/pós-natal em ratos e coelhos após administração oral de sildenafila.

Não existem estudos adequados e bem controlados da sildenafila em mulheres grávidas e lactantes.

Uso em Idosos

O ajuste de dose não é necessário para pacientes idosos.

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Efeitos na habilidade de dirigir e de operar máquinas

EFEITOS DE OUTROS MEDICAMENTOS SOBRE O CITRATO DE SILDENAFILA

Estudos in vitro

O metabolismo da sildenafila é mediado principalmente pelas isoformas do citocromo P450 (CYP), 3A4 (via

principal) e 2C9 (via secundária). Portanto, inibidores dessas isoenzimas podem reduzir o clearance da

sildenafila e os indutores podem aumentá-lo.

Estudos in vivo

Os dados farmacocinéticos populacionais de pacientes em estudos clínicos indicaram uma diminuição do

clearance da sildenafila quando coadministrada com inibidores do citocromo CYP3A4 (tais como o cetoconazol,

eritromicina ou cimetidina).

A cimetidina (800 mg), um inibidor do citocromo P450 e um inibidor não-específico CYP3A4, causou um

aumento de 56% na concentração plasmática da sildenafila, quando coadministrada com citrato de sildenafila 50

mg a voluntários sadios.

Quando uma dose única de 100 mg de citrato de sildenafila foi administrada com eritromicina, um inibidor

específico do CYP3A4, no estado de equilíbrio (500 mg, 2 vezes por dia por 5 dias) houve um aumento de 182%

na exposição sistêmica à sildenafila (ASC). Além disso, a coadministração de sildenafila (100 mg em dose

única) e saquinavir (um inibidor da protease HIV), que também é um inibidor do CYP3A4, no estado de

equilíbrio (1200 mg, 3 vezes por dia), resultou em um aumento de 140% na Cmáx e de 210% na ASC da

sildenafila. A sildenafila não afetou a farmacocinética do saquinavir (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Espera-se que inibidores mais potentes do CYP3A4, tais como o cetoconazol e o itraconazol, apresentem efeitos

maiores.

A coadministração de sildenafila (100 mg em dose única) e ritonavir (um inibidor da protease HIV), que também

é um potente inibidor do citocromo P450, no estado de equilíbrio (500 mg, 2 vezes por dia), resultou em um

aumento de 300% (4 vezes) na Cmáx e de 1000% (11 vezes) na ASC plasmática da sildenafila. Após 24 horas, os

níveis de sildenafila no plasma ainda eram de aproximadamente 200 ng/mL, comparados a aproximadamente 5

ng/mL quando a sildenafila foi administrada sozinha. Este dado é consistente com os efeitos marcantes do

ritonavir em um espectro variado de substratos do citocromo P450. A sildenafila não apresentou qualquer efeito

sobre a farmacocinética do ritonavir (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Quando doses de sildenafila foram administradas, conforme recomendação, em pacientes recebendo inibidores

potentes do citocromo CYP3A4, a concentração plasmática máxima de sildenafila livre não foi superior a 200

nM em todos os indivíduos avaliados, e foram bem toleradas.

Doses únicas de antiácidos (hidróxido de magnésio/hidróxido de alumínio) não exerceram qualquer efeito sobre

a biodisponibilidade de citrato de sildenafila.

Em um estudo com voluntários saudáveis do sexo masculino, a coadministração do antagonista de endotelina

bosentana (um indutor do CYP3A4 [moderado], CYP2C9 e possivelmente do CYP2C19) no estado de equilíbrio

(125 mg, duas vezes por dia) com sildenafila no estado de equilíbrio (80 mg, três vezes por dia) resultou em uma

redução de 62,6% e 55,4% na AUC e na Cmax da sildenafila, respectivamente. A sildenafila aumentou a AUC e a

Cmax do bosentana em 49,8% e 42%, respectivamente. Espera-se que a administração concomitante de indutores

potentes do CYP3A4, como a rifampicina, cause reduções ainda maiores nas concentrações plasmáticas da

sildenafila.

Os dados farmacocinéticos dos pacientes incluídos em estudos clínicos não demonstraram qualquer efeito da

medicação concomitante sobre a farmacocinética da sildenafila, quando essas medicações foram agrupadas da

seguinte forma: inibidores do citocromo CYP2C9 (tais como tolbutamida, varfarina), inibidores do citocromo

CYP2D6 (tais como os inibidores seletivos da recaptação de serotonina, antidepressivos tricíclicos), tiazidas e

diuréticos relacionados, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) e bloqueadores de canais de

cálcio. A ASC do metabólito ativo, N-desmetil sildenafila, estava aumentada em 62% por diuréticos de alça e

poupadores de potássio e 102% pelos beta-bloqueadores não específicos. Não se espera que estes efeitos sobre o

metabólito tenham consequências clínicas.

Em voluntários sadios do sexo masculino não existiram evidências sobre o efeito da azitromicina (500 mg

diários, por 3 dias) na ASC, Cmáx, Tmáx, constante da taxa de eliminação ou na meia-vida da sildenafila ou de seu

principal metabólito circulante.

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EFEITOS DE CITRATO DE SILDENAFILA SOBRE OUTROS MEDICAMENTOS

A sildenafila é um fraco inibidor das isoformas do citocromo P450, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (IC50 >

150 µM). Uma vez que o pico de concentração plasmática da sildenafila é de aproximadamente 1 µM após as

doses recomendadas, é improvável que o citrato de sildenafila altere o clearance dos substratos dessas

isoenzimas.

Foi demonstrado que o citrato de sildenafila potencializa o efeito hipotensor da terapêutica com nitratos, tanto de

uso agudo quanto crônico. Portanto, o uso de qualquer forma doadora de óxido nítrico, nitratos ou nitritos

orgânicos, de uso regular ou intermitente com citrato de sildenafila é contraindicado (vide item 4.

Contraindicações).

Em 3 estudos específicos de interação fármaco-fármaco, o α-bloqueador doxazosina (4 mg e 8 mg) e a

sildenafila (25 mg, 50 mg ou 100 mg) foram administrados simultaneamente a pacientes com hiperplasia

prostática benigna (HPB) estável em tratamento com doxazosina. Foi observado, nesta população de estudo, que

a redução adicional média da pressão sanguínea na posição supina foi de 7/7 mmHg, 9/5 mm Hg e 8/4 mmHg, e

a redução adicional média da pressão sanguínea em pé foi de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5 mmHg,

respectivamente.

Quando a sildenafila é coadministrada com doxazosina em pacientes estáveis em tratamento com doxazosina,

houve relatos infrequentes de pacientes que apresentaram hipotensão postural sintomática. Estes relatos

incluíram tontura e sensação de cabeça vazia, mas sem desmaio. A coadministração de sildenafila a pacientes em

tratamento com α-bloqueadores pode levar à hipotensão sintomática em alguns indivíduos suscetíveis (vide itens

5. Advertências e Precauções e 8. Posologia e Modo de Usar).

Não foi demonstrada interação significativa quando a sildenafila (50 mg) foi coadministrada com a tolbutamida

(250 mg) ou varfarina (40 mg), sendo que ambas são metabolizadas pelo citocromo CYP2C9.

O citrato de sildenafila (100 mg) não afetou a farmacocinética do estado de equilíbrio dos inibidores da protease

HIV, saquinavir e ritonavir, ambos substratos do citocromo CYP3A4.

O citrato de sildenafila em estado de equilíbrio (80 mg, três vezes ao dia) resultou em um aumento de 49,8% na

AUC do bosentana e um aumento de 42% na Cmax

Para a maioria dos pacientes, a dose recomendada é de 50 mg em dose única, administrada, quando necessária,

aproximadamente 1 hora antes da relação sexual. De acordo com a eficácia e tolerabilidade, a dose pode ser

do bosentana (125 mg, duas vezes ao dia) (veja acima,

EFEITOS DE OUTROS MEDICAMENTOS SOBRE O CITRATO DE SILDENAFILA).

O citrato de sildenafila (50 mg) não potencializou o aumento no tempo de sangramento provocado pelo ácido

acetilsalicílico (150 mg) e os efeitos hipotensores do álcool em voluntários sadios com níveis médios máximos

de álcool no sangue de 0,08% (80 mg/dL).

Não foi observada interação quando a sildenafila 100 mg foi coadministrada com anlodipino em pacientes

hipertensos. A média da redução adicional da pressão arterial na posição supina foi de 8 mmHg (sistólica) e 7

mmHg (diastólica).

A análise de dados sobre segurança não demonstrou qualquer diferença no perfil de efeitos colaterais em

pacientes tratados com citrato de sildenafila, na presença e ausência de medicação anti-hipertensiva.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

O prazo de validade deste medicamento é de 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características do produto: comprimido pentagonal revestido, biconvexo azul.

Os comprimidos de citrato de sildenafila destinam-se à administração por via oral.

Uso em Adultos

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aumentada para uma dose máxima recomendada de 100 mg ou diminuída para 25 mg. A dose máxima

recomendada é de 100 mg. A frequência máxima recomendada de citrato de sildenafila é de 1 vez ao dia.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (clearance de creatinina =

30 – 80 mL/min). Uma vez que o clearance da sildenafila é reduzido em pacientes com insuficiência renal grave

(clearance de creatinina < 30 mL/min), uma dose de 25 mg deve ser considerada.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática

Uma vez que o clearance da sildenafila é reduzido em pacientes com insuficiência hepática (classe A ou B de

Child-Pugh) (por ex.: cirrose), uma dose de 25 mg deve ser considerada. A farmacocinética da sildenafila em

pacientes com insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh) não foi estudada.

Uso em Pacientes que Utilizam outras Medicações

Considerando a extensão da interação em pacientes em tratamento concomitante com sildenafila e ritonavir (vide

item 6. Interações Medicamentosas), recomenda-se não exceder a dose única máxima de 25 mg de sildenafila em

um período de 48 horas. Uma dose inicial de 25 mg deve ser considerada em pacientes recebendo terapia

concomitante com inibidores da CYP3A4 (por ex.: eritromicina, saquinavir, cetoconazol, itraconazol) (vide item

6. Interações Medicamentosas).

A fim de diminuir o potencial de desenvolver hipotensão postural, o paciente deve estar estável durante a terapia

com α-bloqueadores antes de iniciar o tratamento com sildenafila. Além disso, deve-se considerar a menor dose

de sildenafila para iniciar a terapia (vide item 5. Advertências e Precauções e item 6. Interações

Medicamentosas).

Foi demonstrado que o citrato de sildenafila potencializa o efeito hipotensor dos nitratos. Portanto, a

administração a pacientes que fazem uso de medicamentos doadores de óxido nítrico ou nitratos sob qualquer

forma, é contraindicada.

Uso em Crianças

O citrato de sildenafila não é indicado para o uso em crianças (< 18 anos).

Uso em Idosos

O ajuste de dose não é necessário para pacientes idosos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Os eventos adversos foram, em geral, transitórios e de natureza leve a moderada.

Em estudos de dose fixa, a incidência de alguns eventos adversos aumentou com a dose. A natureza dos eventos

em estudos de dose flexível, que refletem de forma mais adequada o regime posológico recomendado, foi

semelhante àquela observada nos estudos de dose fixa.

As reações adversas mais comumente relatadas foram cefaleia e rubor.

As reações adversas relatadas em estudos clínicos e vigilância pós-comercialização estão presentes na Tabela 1:

Tabela 1

Sistema de

Classificação de

Órgãos

Muito comum

(≥1/10)

Comum

(≥1/100 e <1/10)

Incomum

(≥1/1000 e <1/100)

Rara

(≥ 1/10000 e

< 1/1000).

Infecções e

infestações

Rinite

Distúrbios do

sistema

imunológico

Hipersensibilidade

sistema nervoso

Cefaleia Tontura Sonolência Convulsão*,

Recorrência de

convulsão*,

Síncope

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Distúrbios oculares Visão embaçada,

Distúrbios visuais,

Cianopsia

Dor ocular,

Fotofobia, Fotopsia,

Cromatopsia,

Hiperemia ocular,

Ofuscamento visual

Edema ocular,

Inchaço ocular,

Secura nos olhos,

Astenopia, Visão de

halo, Xantopsia,

Eritropsia,

Distúrbio ocular,

Hiperemia da

conjuntiva,

Irritação ocular,

Sensação anormal

nos olhos, Edema

de pálpebra

Distúrbios cardíacos Taquicardia,

Palpitação.

Distúrbios

vasculares

Ondas de calor,

Rubor.

Hipotensão

respiratórios,

distúrbios torácicos

e do mediastino

Congestão nasal Epistaxe,

Congestão dos

seios nasais

Fechamento da

garganta, Secura

nasal, Edema nasal

gastrointestinais

Náusea, Dispepsia Doença do refluxo

gastroesofágico,

Vômitos, Dor no

abdômen superior,

Boca seca

Hipoestesia oral.

Distúrbios da pele e

tecido subcutâneo

Erupção cutânea

musculoesqueléticos

e do tecido

conjuntivo

Mialgia, Dor nas

extremidades

aparelho reprodutor

e da mama

Priapismo*,

Aumento da ereção

Distúrbios gerais e

problemas no local

de administração

Sensação de calor Irritabilidade

Investigações Aumento da

frequência cardíaca

*Relatado somente durante a vigilância pós-comercialização

Nas doses acima da variação de dose recomendada, eventos adversos foram semelhantes àqueles detalhados

acima, mas foram relatados com mais frequência.

Após a análise de estudos clínicos duplo-cegos, placebo-controlados, envolvendo mais de 700 pessoas-ano só

utilizando placebo e mais de 1300 pessoas-ano tratadas com sildenafila, observou-se que não há diferenças na

taxa de incidência de infarto do miocárdio ou a taxa de mortalidade cardiovascular em pacientes tratados com

sildenafila comparados àqueles recebendo placebo. A taxa de incidência de infarto do miocárdio foi de 1,1 por

100 pessoas-ano, para homens recebendo tanto placebo quanto sildenafila. E a taxa de incidência de mortalidade

cardiovascular foi de 0,3 por 100 pessoas-ano, para homens recebendo tanto placebo quanto sildenafila.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.