Bula do Clonazepam para o Profissional

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Clonazepam

Hipolabor Farmacêutica Ltda.

Solução oral

2,5mg/mL

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clonazepam

Medicamento genérico Lei 9.787, de 1999

NOME GENÉRICO:

FORMA FARMACÊUTICA:

Solução oral em frasco com 20mL, contendo 2,5mg/mL de clonazepam

APRESENTAÇÕES:

2,5mg/mL 20mL – Caixa contendo 200 frascos

USO ADULTO E PEDIÁTRICO • USO ORAL

COMPOSIÇÃO:

Cada mL (1 gota = 0,1mg) da solução oral contém:

clonazepam................................................................................................................................................................................................................................2,5mg

Veículo q.s.p..................................................................................................................................................................................................................................1mL

(sacarina sódica, aroma de pêssego, ácido acético glacial, propilenoglicol)

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Farmacodinâmica

O clonazepam apresenta propriedades farmacológicas comuns a dos benzodiazepínicos que incluem efeitos anticonvulsivantes, sedativos, relaxantes

musculares e ansiolíticos. Assim como para outros benzodiazepínicos, acredita-se que esses efeitos podem ser mediados principalmente pela inibição pós-

sináptica mediada pelo GABA, embora os dados em animais tenham mostrado adicionalmente um efeito do clonazepam sobre a serotonina. Os dados em

animais e as pesquisas eletroencefalográficas em humanos mostraram que o clonazepam suprime rapidamente muitos tipos de atividade paroxística, incluindo

o aparecimento de ondas pontiagudas e descarga de ondas na ausência de convulsões (pequeno mal), ondas lentas pontiagudas, ondas pontiagudas

generalizadas, espículas temporais ou de outra localização, bem como espículas e ondas irregulares.

As anormalidades generalizadas do eletroencefalograma são suprimidas mais regularmente que as anormalidades focais. De acordo com esses achados, o

clonazepam apresenta efeitos benéficos nas epilepsias generalizadas e focais.

Farmacocinética

Absorção

As concentrações plasmáticas máximas de clonazepam são alcançadas dentro de 1 a 4 horas. A meia-vida de absorção é aproximadamente 25 minutos. A

biodisponibilidade absoluta é 90%.

As concentrações de clonazepam no estado de equilíbrio, para um regime de dosagem de uma dose/dia, são 3 vezes maiores que aquelas obtidas com uma

única dose oral. As taxas previstas de acúmulo para regimes diários de 2 vezes e três vezes são 5 e 7, respectivamente. Após doses orais múltiplas de 2mg, três

vezes ao dia, as concentrações do estado de equilíbrio pré-dose de clonazepam atingiram uma média de 55ng/mL. A relação entre a concentração plasmática e

dose administrada de clonazepam é linear. As concentrações plasmáticas anticonvulsivantes alvo de clonazepam variam de 20 a 70ng/mL. A concentração

plasmática limiar de clonazepam, em pacientes com doença do pânico, é de, aproximadamente, 17ng/mL.

Distribuição

O clonazepam distribui-se rapidamente a vários órgãos e tecidos corporais, com captação preferencial pelas estruturas cerebrais.

O volume médio de distribuição do clonazepam é estimado em cerca de 3L/kg. A meia-vida de distribuição é aproximadamente 0,5 a 1 hora. A ligação às

proteínas plasmáticas do clonazepam é entre 82% e 86%.

Metabolismo

O clonazepam é eliminado por biotransformação, com a eliminação subsequente de metabólitos na urina e bile. A biotransformação ocorre principalmente pela

redução do grupo 7-nitro para o derivado 4-amino. O principal metabólito é o 7-amino-clonazepam, que tem apresentado apenas discreta atividade

anticonvulsivante. Foram também identificados quatro outros metabólitos que estão presentes em proporção muito pequena: o produto pode ser acetilado para

formar 7-acetamido-clonazepam ou glucuronizado. O 7-acetamido-clonazepam e o 7-amino-clonazepam podem ser adicionalmente oxidados e conjugados.

Os citocromos P - 450 da família 3A desempenham um importante papel no metabolismo de clonazepam, particularmente na nitroredução de clonazepam em

metabólitos farmacologicamente inativos.

Os metabólitos estão presentes na urina sob a forma livre e como componentes conjugados (glucuronídeo e sulfato).

Eliminação

A meia-vida de eliminação é de 30 a 40 horas. A depuração é 55mL/min. Cinquenta a 70% da dose oral de clonazepam é excretada na urina e 10% a 30% nas

fezes, quase exclusivamente sob a forma livre ou de metabólitos conjugados. Menos de 2% de clonazepam inalterado aparece na urina.

Os dados disponíveis indicam que a farmacocinética de clonazepam é dose independente. Em voluntários participantes de estudos com dose múltipla, as

concentrações plasmáticas de clonazepam são proporcionais à dose. A farmacocinética do clonazepam, após a administração repetida, é previsível por estudos

de dose única. Isso não representa evidência de que o clonazepam induz seu próprio metabolismo ou o metabolismo de outras drogas em humanos.

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As cinéticas de eliminação em crianças são similares àquelas observadas em adultos.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Não foram realizados estudos controlados para examinar a influência do sexo e idade sobre a farmacocinética do clonazepam. Não foi estudado o efeito das

doenças renais e hepáticas sobre a farmacocinética do clonazepam. Entretanto, com base nos critérios farmacocinéticos, não há necessidade de ajuste de doses

em pacientes com insuficiência renal. A meia-vida de eliminação e os valores de depuração em recém-nascidos estão na mesma ordem de magnitude daqueles

relatados em adultos. A farmacocinética do clonazepam em pacientes idosos não foi estabelecida.

Estudos pré-clínicos

Carcinogenicidade, mutagenicidade, infertilidade: não foram realizados estudos de carcinogenicidade com clonazepam, porém um estudo com o

medicamento oral administrado cronicamente por 18 meses em ratos não revelou nenhum tipo de tumor relacionado ao clonazepam em doses testadas até

300mg/kg/dia. Adicionalmente, não há evidência de potencial mutagênico, conforme confirmado pelos três testes de reparo (rec. Pol, Uvr.) e testes de reversão

(Ames), ambos in vitro ou em ratos (in vitro/in vivo). Em estudo de fertilidade de duas gerações com clonazepam administrado oralmente para ratos em doses

de 10 ou 100mg/kg/dia, foi constatada diminuição do número de gravidez e diminuição da sobrevivência de crias até desmamar. Esses efeitos não foram

observados em nível de dose de 5mg/kg/dia.

Teratogenicidade: não foram observados efeitos adversos maternos ou embriofetais em ratos e camundongos, após administração de clonazepam oral,

durante a organogênese, em doses de até 20 ou 40mg/kg/dia, respectivamente. Em vários estudos em coelhos, após administração de doses de clonazepam de

até 20mg/kg/dia, foi observada baixa incidência, não relacionada à dose, de um padrão de malformações similares [palato fendido, pálpebra aberta, alterações

no osso esterno (estérnebra) e imperfeições dos membros.

Distúrbio epiléptico:

O clonazepam é eficaz no tratamento de crises convulsivas do tipo ausência em pacientes refratários à terapia convencional.

É também efetivo no controle da epilepsia precipitada por estímulo sensorial, como a epilepsia fotomioclônica ou epilepsia de “leitura”1,2

.

Convulsões parciais complexas e focais respondem melhor ao clonazepam quando comparadas a outros fármacos. Embora o clonazepam seja tão eficaz quanto

o diazepam no tratamento de status epilepticus, seu uso é limitado, por causa do efeito depressor no sistema cardiorrespiratório.

Estudos demonstraram que a terapêutica com clonazepam permite a redução ou interrupção de outro anticonvulsivo já em uso3,4,5

O clonazepam não é efetivo no tratamento de mioclonia pós-anóxica, porém é eficaz na epilepsia mioclônica e no controle de movimentos mioclônicos com

disartria6,7

Em crianças, o clonazepam é eficaz no tratamento de convulsões motoras menores e crises do tipo “pequeno mal” refratárias nas doses de 0,05 a 0,3mg/kg/dia,

divididas em doses, reduzindo as crises em até 70% dos pacientes8,9

Transtornos de ansiedade:

A terapêutica com clonazepam é eficaz para o tratamento em curto prazo de transtorno do pânico com ou sem agorafobia10

. O uso de clonazepam por mais de

9 semanas não foi avaliado. A eficácia em crianças abaixo de 18 anos não foi estabelecida11

O tratamento da fobia com o uso de clonazepam é eficaz12

Transtornos do humor:

Estudos demonstraram que o uso de clonazepam reduz os sintomas de mania nos pacientes em surto13

A terapêutica com clonazepam na dose de 1,5 a 6mg/dia foi eficaz no tratamento da depressão em 81% dos casos, com início do efeito ocorrendo a partir da

primeira semana de tratamento14

. Quando adicionado à fluoxetina, o uso de clonazepam na dose de 0,5 a 1mg, ao deitar-se, mostrou-se superior ao uso de

fluoxetina como monoterapia. Esse efeito foi observado nas primeiras semanas de tratamento15

Emprego em síndromes psicóticas:

A eficácia do clonazepam no tratamento de acatisia tem sido demonstrada em relato de casos16

Tratamento da síndrome das pernas inquietas:

O uso de clonazepam na dose de 0,5 a 2mg, ao deitar-se, mostrou-se efetivo na síndrome das pernas inquietas, reduzindo de modo significativo os movimentos

das pernas, assim como melhorando o padrão de sono analisado por polissonografia17

Tratamento da vertigem e sintomas relacionados à perturbação do equilíbrio:

O clonazepam é efetivo no tratamento de vertigem e distúrbios de equilíbrio18

Tratamento da síndrome da boca ardente:

O uso de clonazepam no tratamento da síndrome da boca ardente de etiologia desconhecida resultou em melhora dos sintomas em 70% dos pacientes19

Referências Bibliográficas

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8) Mikkelsen B & Birket-Smith E: A clinical study of the benzodiazepine RO5 - 4023 (clonazepam) in the treatment of epilepsy. Acta Neurol Scand 1973; 49

(suppl 53) : 91 - 96.

9) Lehtovaara R: A clinical trial with clonazepam (Ro5 - 4023). Acta Neurol Scand 1973; 49 (suppl 53) : 77.

4

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11) Kutcher SP & MacKenzie S: Successful clonazepam treatment of adolescents with panic disorder (letter). J Clin Psychopharmacol 1988; 8 : 299 - 301.

12) Connor KM, Davidson JRT, Potts NLS et al.: Discontinuation of clonazepam in the treatment of social phobia. J Clin Psychopharmacol 1998; 18 : 373 -

378.

13) Chouinard G, Young SN & Annable L: Antimanic effect of clonazepam. Biologic Psychiatry 1983; 4 : 451 - 466.

14) Kishimoto A, Kamata K, Sugihara T et al.: Treatment of depression with clonazepam. Acta Psychiatr Scand 1988; 77 : 81 - 86.

15) Smith WT, Londborg PD, Glaudin V et al.: Short-term augmentation of fluoxetine with clonazepam in the treatment of depression: a double-blind study.

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16) Lima AR, Soares-Weiser K, Bacaltchuk J, Barnes TR. Benzodiazepines for neuroleptic-induced acute akathisia. Cochrane Database Syst Rev. 2002; (1) :

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17) Peled R & Lavie P: Double-blind evaluation of clonazepam on periodic leg movements in sleep. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987; 50 : 1679 - 1681.

18) Ganança MM, Caovilla HH, Ganança FF, Ganança CF, Munhoz MSL, Garcia da Silva ML, Serafini F. clonazepam in the Pharmacological Treatment of

Vertigo and Tinnitus. Int. Tinn J 2002, 8 : 50 - 53.

19) Grushka M, Epstein J, Mott A et al: An open-label, dose escalation pilot study of the effect of clonazepam in burning mouth syndrome. Oral Surg Oral

Med Oral Pathol Oral Radiol 1998; 86 : 557 - 561.

Distúrbio epiléptico

Clonazepam está indicado isoladamente ou como adjuvante no tratamento das crises epilépticas mioclônicas, acinéticas, ausências típicas (pequeno mal),

ausências atípicas (síndrome de Lennox-Gastaut). Clonazepam está indicado como medicação de segunda linha em espasmos infantis (síndrome de West).

Em crises epilépticas clônicas (grande mal), parciais simples, parciais complexas e tônico-clônicas generalizadas secundárias, clonazepam está indicado como

tratamento de terceira linha.

Transtornos de ansiedade

• Como ansiolítico em geral.

• Distúrbio do pânico com ou sem agorafobia.

• Fobia social.

Transtornos do humor

• Transtorno afetivo bipolar: tratamento da mania.

• Depressão maior: como adjuvante de antidepressivos (depressão ansiosa e na fase inicial de tratamento).

Emprego em síndromes psicóticas

• Tratamento da acatisia.

Tratamento da síndrome das pernas inquietas

Tratamento da vertigem e sintomas relacionados à perturbação do equilíbrio, como náuseas, vômitos, pré-síncopes ou síncopes, quedas, zumbidos,

hipoacusia, hipersensibilidade a sons, hiperacusia, plenitude aural, distúrbio da atenção auditiva, diplacusia.

Tratamento da síndrome da boca ardente

Clonazepam não deve ser usado por pacientes com história de sensibilidade aos benzodiazepínicos ou a qualquer dos componentes da fórmula, por

pacientes com insuficiência respiratória grave ou com insuficiência hepática grave. Pode ser usado por pacientes com glaucoma de ângulo aberto,

quando estão recebendo terapia apropriada, mas é contraindicado para glaucoma agudo de ângulo fechado.

5. MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO

Condições de conservação: o clonazepam gotas deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC) e protegido da luz e umidade.

Modo de usar:

1. Retirar a tampa do frasco.

2. Virar o frasco.

3. Manter o frasco na posição vertical. Aplicar uma leve pressão na parede do frasco.

Nunca administrar as gotas do frasco diretamente na boca.

6. POSOLOGIA

Posologia padrão

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A posologia depende da indicação e deve ser individualizada, de acordo com a resposta clínica, tolerabilidade e idade do paciente. Para garantir um ajuste ideal

das doses, lactentes devem ser tratados com a forma farmacêutica em gotas.

Recomenda-se, de modo geral, que o tratamento seja iniciado com doses mais baixas, que poderão ser aumentadas, conforme necessário. As doses

insuficientes não produzem o efeito desejado; no entanto, doses muito elevadas ou excessivas acentuam os efeitos adversos de clonazepam, e, por isso, a

titulação apropriada da dose deve sempre ser realizada individualmente, de acordo com a indicação.

Uma dose oral única de clonazepam começa a ter efeito dentro de 30 a 60 minutos e continua eficaz por 6 a 8 horas em crianças e 8 a 12 horas em adultos.

Caso você esqueça de tomar uma dose, nunca dobre a dose na próxima tomada. Em vez disso, deve-se apenas continuar com a próxima dose no tempo

determinado.

Distúrbios epilépticos: a dose inicial para adultos com crises epilépticas não deve exceder 1,5mg/dia, dividida em três doses. A dosagem pode ser aumentada

com acréscimos de 0,5 a 1mg a cada três dias até que as crises epilépticas estejam adequadamente controladas ou até que os efeitos colaterais tornem qualquer

incremento adicional intolerável. A dosagem de manutenção deve ser individualizada para cada paciente, de acordo com a resposta. A dose diária máxima

recomendada é de 20mg e não deve ser excedida. O uso de múltiplos anticonvulsivantes pode resultar no aumento dos efeitos adversos depressores. Isso deve

ser considerado antes de adicionar clonazepam ao regime anticonvulsivante existente.

Recém-nascidos e crianças: clonazepam é administrado por via oral. Para minimizar a sonolência, a dose inicial média para recém-nascidos e crianças (até 10

anos de idade ou 30kg de peso corpóreo) deve estar entre 0,01 e 0,03mg/kg/dia; porém, não deve exceder 0,05mg/kg/dia, dividido em duas ou três doses. A

dosagem não deve ser aumentada em mais que 0,25 a 0,5mg, a cada três dias, até que seja alcançada a dose diária de manutenção de 0,1 a 0,2mg/kg, a não ser

que os ataques epilépticos estejam controlados ou que os efeitos colaterais tornem desnecessário o aumento adicional. Com base nas doses estabelecidas para

crianças até 10 anos de idade (ver acima) e para os adultos (ver acima), recomenda-se para pacientes pediátricos com idade entre 10 e 16 anos o seguinte

esquema: a dose inicial é de 1 a 1,5mg/dia, dividido em 2 a 3 doses. A dose pode ser aumentada em 0,25 a 0,5mg, a cada três dias, até que seja atingida a dose

de manutenção individual (usualmente de 3 a 6mg/dia).

Sempre que possível, a dose diária deve ser dividida em três doses iguais. Caso as doses não sejam divididas de forma equitativa, a maior dose deve ser

administrada antes de se deitar. O nível da dose de manutenção é atingido após 1 a 3 semanas de tratamento. Uma vez que o nível da dose de manutenção é

atingido, a quantidade diária pode ser administrada em esquema de dose única à noite.

Antes de adicionar clonazepam a um esquema anticonvulsivante preexistente, deve-se considerar que o uso de múltiplos anticonvulsivantes pode resultar no

aumento dos eventos adversos.

Tratamento dos transtornos de ansiedade

• Distúrbio do pânico: a dose inicial para adultos com distúrbio do pânico é de 0,5mg/dia, dividida em duas doses. A dose pode ser aumentada com acréscimos

de 0,25 a 0,5mg/dia, a cada três dias, até que o distúrbio do pânico esteja controlado ou até que os efeitos colaterais tornem qualquer acréscimo adicional

intolerável. A dose de manutenção deve ser individualizada para cada paciente, de acordo com a resposta. A maioria dos pacientes pode esperar o equilíbrio

desejado entre a eficácia e os efeitos colaterais com doses de 1 a 2mg/dia, mas alguns poderão necessitar de doses de até 4mg/dia. A administração de uma

dose, ao se deitar, além de reduzir a inconveniência da sonolência, pode ser desejável especialmente durante o início do tratamento. O tratamento deve ser

descontinuado gradativamente, com a diminuição de 0,25mg/dia, a cada três dias, até que a droga seja totalmente descontinuada.

• Como ansiolítico em geral: 0,25mg a 4,0mg ao dia. Em geral, a dose recomendada deve variar entre 0,5 a 1,5mg/dia (dividida em 3 vezes ao dia).

• Tratamento da fobia social: 0,25mg/dia até 6,0mg/dia (2,0mg, 3 vezes ao dia). Em geral, a dose recomendada deve variar entre 1,0 e 2,5mg/dia.

Tratamento dos transtornos do humor

• Transtorno afetivo bipolar (tratamento da mania): 1,5mg a 8mg ao dia. Em geral, a dose recomendada deve variar entre 2,0 e 4,0mg/dia.

• Depressão maior (como adjuvante de antidepressivos): 0,5 a 6,0mg/dia. Em geral, a dose recomendada deve variar entre 2,0 e 4,0mg/dia.

Para o emprego em síndromes psicóticas

• Tratamento da acatisia: 0,5mg a 4,5mg/dia. Em geral, a dose recomendada deve variar entre 0,5 e 3,0mg/dia.

Tratamento da síndrome das pernas inquietas: 0,5mg a 2,0mg ao dia.

Tratamento dos movimentos periódicos das pernas durante o sono: 0,5mg a 2,0mg ao dia.

Tratamento da vertigem e sintomas relacionados à perturbação do equilíbrio, como náuseas, vômitos, pré-síncopes ou síncopes, quedas, zumbidos,

hipoacusia, hipersensibilidade a sons, hiperacusia, plenitude aural, distúrbio da atenção auditiva, diplacusia e outros: 0,5mg a 1,0mg ao dia (2 vezes ao dia). O

aumento da dose não aumenta o efeito antivertiginoso, e doses diárias superiores a 1,0mg não são recomendáveis, pois podem exercer efeito contrário, ou seja,

piorar a vertigem. O aumento da dose pode ser útil no tratamento de hipersensibilidade a sons intensos, pressão nos ouvidos e zumbido.

Tratamento da síndrome da boca ardente: 0,25 a 6,0mg/dia. Em geral, a dose recomendada deve variar entre 1,0 e 2,0mg/dia.

Com relação ao uso pediátrico do produto, considerando a documentação clínica existente, pode-se concluir que este medicamento pode ser utilizado em

pediatria com segurança. Tem sido recomendado utilizar doses iniciais de 0,01 e 0,03mg/kg/dia, porém, sem exceder 0,05mg/kg/dia, administrado em duas ou

três doses.

Instruções especiais de administração

Clonazepam pode ser administrado concomitantemente com um ou mais agentes antiepilépticos, mas, nesse caso, a dose de cada medicamento deve ser

ajustada para atingir o efeito ideal.

Assim como para todos os agentes antiepilépticos, o tratamento com clonazepam não deve ser interrompido bruscamente e a dose deve ser reduzida

gradativamente (vide item Reações adversas).

7. ADVERTÊNCIAS

Considerando que o clonazepam causa depressão do SNC, os pacientes que estão recebendo esta droga devem ser advertidos quanto a realizar

ocupações perigosas que requerem agilidade mental, como operar máquinas ou dirigir veículos. Também devem ser advertidos sobre o uso

concomitante de álcool ou outras drogas depressoras do SNC durante a terapia com clonazepam (vide item Interações medicamentosas).

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Em alguns estudos, até 30% dos pacientes apresentaram perda da atividade anticonvulsivante, frequentemente, dentro de três meses iniciais da

administração. Em alguns casos, o ajuste de dose pode restabelecer a eficácia.

Quando usado em pacientes nos quais coexistem vários tipos de distúrbios epilépticos, o clonazepam pode aumentar a incidência ou precipitar o

aparecimento de crises tônico-clônicas generalizadas (grande mal). Isso pode requerer a adição de anticonvulsivantes adequados ou aumento de suas

dosagens. O uso concomitante de ácido valproico e clonazepam pode causar estado epiléptico de pequeno mal.

Recomenda-se realizar exames de sangue periódicos e testes da função hepática durante a terapia a longo prazo com clonazepam.

O clonazepam pode ser utilizado apenas com especial cautela em pacientes com ataxia cerebelar ou espinal, na eventualidade de intoxicação aguda

com álcool ou drogas e em pacientes com hepatopatias graves (por exemplo, cirrose hepática). O clonazepam deve ser utilizado com extrema cautela

em pacientes com antecedentes de alcoolismo ou abuso de drogas.

Uso concomitante de álcool / depressores SNC: o uso concomitante de clonazepam com álcool e/ou depressores do SNC deve ser evitado. Essa

utilização concomitante tem potencial para aumentar os efeitos clínicos de clonazepam, incluindo, possivelmente, sedação grave, depressão

cardiovascular e/ou respiratória clinicamente relevantes (vide item Interações medicamentosas).

A interrupção abrupta de clonazepam, particularmente naqueles pacientes recebendo terapia a longo prazo e em doses altas, pode precipitar o estado

de mal epiléptico. Portanto, ao descontinuar clonazepam, é essencial a descontinuação gradual. Enquanto clonazepam estiver sendo descontinuado

gradualmente, a substituição concomitante por outro anticonvulsivante deve ser indicada. Os metabólitos de clonazepam são excretados pelos rins.

Para evitar seu acúmulo excessivo, cuidados especiais devem ser tomados na administração da droga para pacientes com insuficiência renal. O

clonazepam pode causar aumento da salivação e das secreções brônquicas em lactentes e crianças pequenas. Por isso, recomenda-se especial atenção

para manter as vias aéreas livres. Isso deve ser considerado antes da administração do medicamento para pacientes com doenças respiratórias

crônicas.

A dose de clonazepam deve ser cuidadosamente ajustada às necessidades individuais em pacientes com doenças preexistentes do sistema respiratório

(por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica) ou hepáticas e em pacientes submetidos a tratamento com outros medicamentos de ação central

ou agentes anticonvulsivantes (antiepilépticos) (vide item Interações medicamentosas).

Porfiria: nos pacientes com porfiria, clonazepam tem que ser usado com cuidado, porque pode ter um efeito porfirogênico.

Uso em pacientes deprimidos: o clonazepam deve ser administrado com precaução a pacientes que apresentam sinais ou sintomas de depressão, de

maneira similar a outros benzodiazepínicos. Pacientes com histórico de depressão e/ou tentativa de suicídio devem ser mantidos sob rigorosa

supervisão.

Gestação e lactação

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O clonazepam somente pode ser administrado durante a gestação se houver indicação absoluta.

Em diversos estudos, foi sugerida malformação congênita associada ao uso de drogas benzodiazepínicas (diazepam e clordiazepóxido). O clonazepam

só deve ser administrado a mulheres grávidas se os benefícios potenciais superarem os riscos potenciais para o feto.

Deve ser considerada a possibilidade de que uma mulher em idade fértil pode estar grávida no início da terapia. Caso esta droga seja usada durante a

gravidez, a paciente deve ser avisada do perigo potencial ao feto. As pacientes também devem ser avisadas que se engravidarem ou pretenderem

engravidar durante a terapia devem consultar seu médico sobre a possibilidade de descontinuar a droga.

Distúrbio epiléptico

Relatórios recentes sugerem uma associação entre o uso de drogas anticonvulsivantes por mulheres com epilepsia e a incidência elevada de deficiência

congênita nas crianças nascidas dessas mulheres. Os dados são mais abrangentes em relação à difenil-hidantoína e ao fenobarbital, mas esses também

são os anticonvulsivantes prescritos mais comumente. Relatórios menos sistemáticos ou históricos sugerem uma possível associação similar com o uso

de todas as drogas anticonvulsivantes conhecidas.

Os relatórios que sugerem uma elevada incidência de deficiências congênitas em crianças nascidas de mulheres epilépticas tratadas com drogas

anticonvulsivantes não podem ser considerados adequados para provar uma relação causa/efeito definitiva. Existem problemas metodológicos

intrínsecos para a obtenção de dados adequados sobre teratogenicidade em humanos; também existe a possibilidade de outros fatores, por exemplo,

fatores genéticos ou a própria condição epiléptica, que podem ser mais importantes que a terapia com medicamentos, em relação à causa de defeitos

congênitos.

A grande maioria das gestantes que recebem medicação anticonvulsivante gera crianças normais. É importante notar que as drogas

anticonvulsivantes não devem ser descontinuadas em pacientes para os quais a droga é administrada para prevenir ataques epilépticos por causa da

forte possibilidade de precipitar estados epilépticos, com hipóxia e risco de morte. Em casos individuais, em que a gravidade e frequência da

disfunção epiléptica permitem a interrupção do medicamento sem que isso represente sério risco para a paciente, a descontinuação da droga pode ser

considerada antes e durante a gravidez, embora não se possa dizer com confiança que mesmo ataques epilépticos moderados não possam representar

perigo para o desenvolvimento do embrião ou do feto.

Essas informações devem ser consideradas no tratamento ou aconselhamento de mulheres epilépticas com potencial para engravidar.

A administração de doses elevadas no último trimestre da gestação ou durante o trabalho de parto pode causar irregularidade nos batimentos

cardíacos do feto e hipotermia, hipotonia, depressão respiratória moderada e dificuldade de sucção no recém-nascido.

Deve-se levar em consideração que tanto a gestação quanto a descontinuação do medicamento pode causar exacerbação da epilepsia.

Lactação

Embora tenha sido mostrado que o clonazepam é excretado pelo leite materno apenas em pequenas quantidades, as mães submetidas ao tratamento

com clonazepam não devem amamentar. Se houver absoluta indicação para o uso do medicamento, o aleitamento deve ser descontinuado.

Mães que recebem clonazepam não devem amamentar seus bebês.

Recomendações gerais

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O uso de clonazepam em mulheres em idade fértil deve ser considerado somente quando a situação clínica permita o risco.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas, quando for o caso

Mesmo quando administrado do modo recomendado, o clonazepam pode causar lentidão de reações, de tal modo que a habilidade de dirigir veículos

ou operar máquinas seja alterada.

Esse efeito é agravado pelo consumo de álcool. Portanto, deve-se evitar dirigir, operar máquinas e exercer outras atividades que requeiram atenção,

pelo menos nos primeiros dias do tratamento. A decisão sobre essa questão depende do médico e deve ser baseada na resposta do paciente ao

tratamento e na dose recomendada ao paciente.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

8. USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

Pacientes idosos

O uso em pacientes idosos não requer adaptação da posologia, recomendando-se as mesmas doses do adulto, a menos que outras doenças estejam

concomitantemente presentes, quando as precauções e advertências gerais do uso do clonazepam devem ser respeitadas.

Uso em crianças

Devido à possibilidade de ocorrência de efeitos adversos no desenvolvimento físico e mental tornarem-se aparentes somente depois de muitos anos, uma

avaliação de risco/benefício do uso a longo prazo de clonazepam é importante para pacientes pediátricos com distúrbios epilépticos.

O clonazepam pode causar aumento da salivação e das secreções brônquicas em lactentes e crianças pequenas. Portanto, recomenda-se especial atenção para

manter as vias aéreas livres.

Não há experiência de estudos clínicos com clonazepam em pacientes com distúrbio do pânico com idade inferior a 18 anos.

Ocorreram sintomas de descontinuação do tipo barbiturato, após a descontinuação dos benzodiazepínicos (vide item Abuso e dependência da droga).

Com relação ao uso pediátrico, considerando a documentação clínica existente, pode-se concluir que este medicamento pode ser utilizado em pediatria com

O clonazepam pode ser administrado concomitantemente com um ou mais agentes antiepiléticos. Entretanto, a inclusão de mais um medicamento ao esquema

de tratamento do paciente requer cuidadosa avaliação da resposta ao tratamento, porque há maior possibilidade de ocorrerem eventos adversos, tais como

sedação e apatia. Nesses casos, a dose de cada medicamento deve ser ajustada, para atingir os efeitos ideais desejados.

Interações farmacocinéticas fármaco/fármaco (IFF): fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, ácido valproico e divalproato podem aumentar a depuração de

clonazepam, assim, diminuindo as concentrações plasmáticas do clonazepam durante o tratamento concomitante.

O clonazepam por si só não induz as enzimas responsáveis pelo seu próprio metabolismo.

Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina, sertralina e fluoxetina não afetam a farmacocinética de clonazepam quando administrados

concomitantemente.

A literatura sugere que a ranitidina, um agente que diminui a acidez estomacal, não altera de forma significativa a farmacocinética do clonazepam.

Interações farmacodinâmicas fármaco/fármaco (IFF): a combinação de clonazepam com ácido valproico pode causar crises epilépticas do tipo pequeno mal.

Efeitos aumentados sobre a sedação, respiração e hemodinâmica podem ocorrer, quando clonazepam é coadministrado com qualquer agente depressor de ação

central, incluindo álcool.

O álcool deve ser evitado por pacientes recebendo clonazepam (vide item Advertências).

No tratamento combinado de medicamentos de ação central, a dose de cada medicamento deve ser ajustada para obter efeito ótimo.

Interações fármaco/alimento: interações com alimentos não foram estabelecidas. Sob condições de sono laboratorial, cafeína e clonazepam têm efeitos

mutuamente antagônicos, não tendo sido encontradas alterações sobre parâmetros relacionados ao sono (estágio de adormecimento e tempo total do sono),

quando essas duas drogas são administradas simultaneamente. O suco de toranja diminui a atividade do citocromo P - 450 3A4, que está envolvida no

metabolismo de clonazepam, e pode contribuir para o aumento das concentrações plasmáticas do fármaco.

Interações fármaco/laboratório: interações com testes laboratoriais não foram estabelecidas.

Os efeitos colaterais que ocorreram com maior frequência com clonazepam são referentes à depressão do SNC. Algumas das reações são transitórias

e desaparecem espontaneamente no decorrer do tratamento ou com a redução da dose. Elas podem ser prevenidas parcialmente pelo aumento lento

da dose no início do tratamento.

Dados de 3 estudos clínicos sobre distúrbio do pânico, controlados por placebo, incluindo 477 pacientes sob tratamento ativo, estão apresentados na

tabela a seguir (Tabela 1). Os eventos adversos que ocorreram em ≥ 5% dos pacientes, em pelo menos um dos grupos de tratamento ativo, foram

incluídos.

Tabela 1 – Eventos adversos ocorridos em ≥ 5% dos pacientes em pelo menos um dos grupos de tratamento ativo

Evento adverso Placebo

(%)

(n = 294)

a < 2mg/dia

(n = 129)

2 a < 3mg/dia

(n = 113)

>3mg/dia

(n = 235)

Sonolência 15,6 42,6 58,4 54,9

Dor de cabeça 24,8 13,2 15,9 21,3

Infecção do trato respiratório superior 9,5 11,6 12,4 11,9

8

Fadiga 5,8 10,1 8,8 9,8

Gripe 7,1 4,7 7,1 9,4

Depressão 2,7 10,1 8,8 9,4

Vertigem 5,4 5,4 12,4 8,9

Irritabilidade 2,7 7,8 5,3 8,5

Insônia 5,1 3,9 8,8 8,1

Ataxia 0,3 0,8 4,4 8,1

Perda do equilíbrio 0,7 0,8 4,4 7,2

Náusea 5,8 10,1 9,7 6,8

Coordenação anormal 0,3 3,1 4,4 6,0

Sensação de cabeça leve 1,0 1,6 6,2 4,7

Sinusite 3,7 3,1 8,0 4,3

Concentração prejudicada 0,3 2,3 5,3 3,8

Distúrbios do sistema imunológico: foram relatados reações alérgicas e muito poucos casos de anafilaxia com o uso de benzodiazepínicos.

Distúrbios endócrinos: foram relatados em crianças casos isolados, reversíveis, de desenvolvimento de características sexuais secundárias

prematuramente (puberdade precoce incompleta).

Distúrbios psiquiátricos: foram observados amnésia, alucinações, histeria, libido aumentada ou diminuída, insônia, psicose, tentativa de suicídio (os

efeitos sobre o comportamento podem ocorrer com maior probabilidade em pacientes com história de distúrbios psiquiátricos), ataque de ansiedade,

despersonalização, disforia, labilidade emocional, distúrbio de memória, desinibição orgânica, ideias suicidas, lamentações, diminuição da

concentração, inquietação, estado confusional e desorientação. A amnésia anterógrada pode ocorrer durante o uso de benzodiazepinas em doses

terapêuticas, sendo que o risco aumenta com doses mais elevadas. Os efeitos amnésicos podem estar associados com comportamento inadequado.

Pode ocorrer depressão em pacientes tratados com clonazepam, a qual também pode estar associada à doença de base. Foram observadas as

seguintes reações paradoxais: excitabilidade, irritabilidade, agressividade, agitação, nervosismo, hostilidade, ansiedade, distúrbios do sono, pesadelos

e sonhos anormais. Em casos raros, pode ocorrer perda da libido.

Dependência e retirada, vide item Abuso e dependência da droga.

Distúrbios do sistema nervoso: sonolência, lentidão de reações, hipotonia muscular, tonturas, ataxia. Esses efeitos adversos são relativamente

frequentes e geralmente são transitórios, desaparecendo espontaneamente no decorrer do tratamento ou após redução da dose. Eles podem ser

parcialmente evitados, aumentando-se a dose lentamente no início do tratamento. Em casos raros, observou-se cefaleia. Particularmente, no

tratamento de longo prazo ou de alta dose, podem ocorrer distúrbios reversíveis, como disartria, diminuição de coordenação de movimentos e

desordem de marcha (ataxia) e nistagmo. A amnésia anterógrada pode ocorrer durante o uso de benzodiazepinas em doses terapêuticas, sendo que o

risco aumenta com doses mais elevadas. Os efeitos amnésicos podem estar associados com comportamento inadequado. É possível um aumento da

frequência de crises convulsivas durante o tratamento de longo prazo com determinadas formas de epilepsia. Também foram relatados: movimentos

anormais dos olhos, afonia, movimentos coreiformes, coma, disdiadococinesia, aparência de “olho vítreo”, enxaqueca, hemiparesia, depressão

respiratória, fala mal articulada, tremor, vertigem, perda do equilíbrio, coordenação anormal, sensação de cabeça leve, letargia, parestesia.

Distúrbios oculares: distúrbios reversíveis da visão (diplopia) podem ocorrer, particularmente no tratamento a longo prazo ou de alta dose.

Distúrbios cardiovasculares: palpitações, dor torácica. Foi relatada insuficiência cardíaca, incluindo parada cardíaca.

Distúrbios do sistema respiratório: congestão pulmonar, rinorreia, respiração ofegante, hipersecreção nas vias respiratórias superiores, infecções das

vias respiratórias superiores, tosse, bronquite, dispneia, rinite, congestão nasal, faringite. Pode ocorrer depressão respiratória. Esse efeito pode ser

agravado pela obstrução preexistente das vias aéreas, danos cerebrais ou outras medicações administradas que deprimam a respiração. Como regra

geral, esse efeito pode ser evitado com um cuidadoso ajuste da dose às necessidades individuais. O clonazepam pode causar aumento da produção de

saliva ou de secreção brônquica em lactentes e crianças. Recomenda-se particular atenção à manutenção das vias aéreas livres nesses pacientes.

Distúrbios gastrintestinais: anorexia, língua saburrosa, constipação, diarreia, boca seca, encoprese, gastrite, hepatomegalia, apetite aumentado,

gengivas doloridas, desconforto ou dor abdominal, inflamação gastrintestinal, dor de dente. Em casos raros, foram relatados náuseas e sintomas

epigástricos.

Distúrbios da pele e dos tecidos subcutâneos: urticária, prurido, erupção cutânea, perda de cabelo transitória, hirsutismo, edema facial e do

tornozelo, alterações da pigmentação podem ocorrer em casos raros.

Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conectivos: fraqueza muscular. Esse efeito adverso ocorre relativamente de forma frequente e

geralmente é transitório, desaparecendo espontaneamente no decorrer do tratamento ou após redução da dose.

Pode ser parcialmente evitado, aumentando-se a dose lentamente no início do tratamento.

Podem ocorrer dores, lombalgia, fratura traumática, mialgia, nucalgia, deslocamentos e tensões.

Distúrbios renais e urinários: disúria, enurese, noctúria, retenção urinária, cistite, infecção do trato urinário. Em casos raros, pode ocorrer

incontinência urinária.

Distúrbios do sistema reprodutivo: dismenorreia, diminuição de interesse sexual (diminuição de libido). Em raros casos, pode ocorrer disfunção

erétil.

Perturbações gerais e condições do local de administração: fadiga (cansaço, estafa). Esse efeito adverso ocorre relativamente de forma frequente e

Pode ser parcialmente evitado, aumentando-se a dose lentamente no início do tratamento. Reações paradoxais, incluindo irritabilidade, foram

observadas (vide item Distúrbios psiquiátricos).

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Lesões, envenenamento e complicações processuais: foi observado um risco aumentado de quedas e fraturas em pacientes idosos sob uso de

benzodiazepínicos.

Exames complementares: pode ocorrer diminuição da contagem de plaquetas, em casos raros. Foram observadas anemia, leucopenia, eosinofilia,

elevações temporárias das transaminases séricas e da fosfatase alcalina.

Distúrbios do ouvido: otite, vertigem.

Diversos: desidratação, deterioração geral, cefaleia, febre, linfadenopatia, ganho ou perda de peso, reação alérgica, fadiga, infecção viral. Raros casos

de anafilaxia foram relatados com o uso de benzodiazepínicos.

A experiência no tratamento de crises epilépticas demonstrou a ocorrência de sonolência em aproximadamente 50% dos pacientes e ataxia em

aproximadamente 30%. Em alguns casos, esses sintomas e sinais podem diminuir com o tempo. Foram observados problemas comportamentais em

aproximadamente 25% dos pacientes.

Abuso e dependência da droga

O uso de benzodiazepínicos pode levar ao desenvolvimento de dependência física e psíquica (vide item Reações adversas a medicamentos). O risco de

dependência aumenta com a dose e com a duração do tratamento e também é maior em pacientes com antecedentes médicos de alcoolismo e/ou abuso

de drogas.

Uma vez que a dependência se desenvolve, a descontinuação brusca do tratamento será acompanhada pelos sintomas de abstinência. Durante

tratamentos prolongados, os sintomas de abstinência podem se desenvolver, especialmente com doses elevadas, quando a dose diária for reduzida

rapidamente ou descontinuada bruscamente. Os sintomas incluem psicoses, distúrbio comportamental, tremor, sudorese, agitação, distúrbios do sono

e ansiedade, cefaleia, dores musculares, câimbras, extrema ansiedade, tensão, cansaço, confusão, irritabilidade e convulsões que podem ser associadas

à doença de base. Em casos graves, podem ocorrer os seguintes sintomas: desrealização, despersonalização, hiperacusia, parestesias,

hipersensibilidade à luz, ruídos ou ao contato físico, ou alucinações. Uma vez que o risco dos sintomas de abstinência é maior após descontinuação

brusca do tratamento, a retirada brusca do medicamento deve ser evitada, e o tratamento – mesmo de curta duração – deve ser interrompido pela

redução gradativa da dose diária.

Os sintomas de descontinuação mais graves normalmente foram limitados àqueles pacientes que receberam doses excessivas durante um período de

tempo prolongado.

Sintomas de descontinuação geralmente moderados (por exemplo, disforia e insônia) foram relatados após a descontinuação abrupta de

benzodiazepínicos administrados continuamente em níveis terapêuticos durante vários meses. Consequentemente, após a terapia prolongada, a

interrupção abrupta deve ser geralmente evitada e deve ser realizada diminuição gradual e programada (vide item Posologia). Os indivíduos

predispostos a adquirir dependência (como os viciados em drogas ou álcool) devem ser vigiados com cuidado, quando recebem clonazepam ou outros

agentes psicotrópicos, por causa da predisposição desses pacientes em adquirir hábito e dependência.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br, ou para

a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Sintomas

Os benzodiazepínicos geralmente causam sonolência, ataxia, disartria e nistagmo. A superdose de clonazepam está raramente associada com risco de morte,

caso o medicamento tenha sido tomado isoladamente, mas pode levar à arreflexia, apneia, hipotensão arterial, depressão cardiorrespiratória e coma. Se ocorrer

coma, normalmente tem duração de poucas horas; porém, pode ser prolongado e cíclico, particularmente em pacientes idosos. Os efeitos de depressão

respiratória por benzodiazepínicos são mais sérios em pacientes com doença respiratória.

Os benzodiazepínicos aumentam os efeitos de outros depressores do sistema nervoso central, incluindo o álcool.

Tratamento

Monitorização dos sinais vitais e medidas de suporte devem ser instituídas, conforme o estado clínico do paciente. Em particular, os pacientes podem

necessitar de tratamento sintomático dos efeitos cardiorrespiratórios ou efeitos do sistema nervoso central.

Uma absorção posterior deve ser prevenida, utilizando um método apropriado, por exemplo, tratamento de 1 a 2 horas com carvão ativo. Se for utilizado

carvão ativo, é imperativo proteger as vias aéreas em pacientes sonolentos. Em caso de ingestão mista, deve-se considerar a lavagem gástrica; entretanto, esse

procedimento não deve ser considerado como medida de rotina.

Caso a depressão do sistema nervoso central for grave, deve-se levar em consideração o uso de flumazenil, um antagonista específico do receptor

benzodiazepínico. O flumazenil deve ser apenas administrado sob rigorosas condições de monitoramento. O flumazenil possui uma meia-vida curta (cerca de

uma hora). Portanto, os pacientes que receberam flumazenil requererão monitoramento após a diminuição dos seus efeitos. O flumazenil deve ser usado com

extrema precaução na presença de medicamentos que reduzem o limiar de convulsões (por exemplo, antidepressivos tricíclicos). Consulte a bula do flumazenil

para mais informações sobre o uso correto desse medicamento.

Advertência

O antagonista do benzodiazepínico, flumazenil não é indicado a pacientes com epilepsia que foram tratados com benzodiazepínicos. O antagonismo dos

efeitos benzodiazepínicos em tais pacientes pode provocar convulsões.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

12. ARMAZENAGEM

Cuidados de armazenamento

O clonazepam gotas deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade.

Aspectos físicos: Frasco plástico opaco branco gotejador contendo 20mL.

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Características organolépticas: líquido incolor a levemente amarelado, odor característico.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem.

Não tome medicamento após a data de validade indicada na embalagem. Pode ser prejudicial à saúde.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.