Bula do Cloridrato de Bupropiona para o Profissional

Cloridrato de Bupropiona

GERMED FARMACÊUTICA LTDA

Comprimido revestido de liberação prolongada

150 mg

cloridrato de bupropiona

“medicamento genérico Lei n° 9.787, de 1999”

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

APRESENTAÇÃO:

Comprimido revestido de liberação prolongada de 150 mg em embalagem contendo 10, 12, 15, 30 e 60 comprimidos ou embalagem

hospitalar contendo 100 e 200 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido revestido de liberação prolongada de 150mg contém:

cloridrato de bupropiona.................................................................................................................. 150 mg

excipiente q.s.p............................................................................................................................. 1com rev

*celulose microcristalina, cloridrato de cisteína, hipromelose, estearato de magnésio, hipromelose + macrogol, dióxido de titânio,

corante vermelho 40 solúvel, corante alumínio laca azul nº 1, água purificada.

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

O cloridrato de bupropiona é indicado para tratamento da dependência à nicotina e como adjuvante na cessação tabágica, ou,

eventualmente, no tratamento da depressão e na prevenção de recidivas e rebotes de episódios depressivos após resposta inicial

satisfatória.

A bupropiona também é usada para tratar a depressão. Entretanto, as informações desta bula são especificamente para pacientes em

tratamento para parar de fumar, pois as dosagens e demais instruções são diferentes para os que estão em tratamento de depressão.

Em estudos clínicos, o tratamento com cloridrato de bupropiona, em comparação a placebo, reduziu os sintomas da retirada da

nicotina e demonstrou evidências de redução da vontade e/ou urgência de fumar. [4]

Três estudos (403, 405 e ZYB40017) demonstraram eficácia em uma população de fumantes motivados a parar. O estudo 403 foi

conduzido para avaliar a resposta às doses de bupropiona e, como resultado, indicou que 300 mg/dia foi a dose mais eficaz. O

estudo 405 demonstrou que cloridrato de bupropiona foi mais eficaz que o tratamento com um Sistema Transdérmico de Nicotina

(STN) e que a combinação de bupropiona com STN foi mais eficaz do que o uso isolado de qualquer um dos tratamentos. O estudo

ZYB40017 confirmou a eficácia de cloridrato de bupropiona em grande população de fumantes. A medida primária de eficácia em

cada um desses estudos foi a abstinência contínua do fumo pelo período de quatro semanas (da semana 4 até o final da semana 7 de

tratamento). Essa medida de eficácia é o critério regulatório internacional geralmente aceito para aprovar adjuvantes da cessação

tabágica. O tratamento de longa duração com cloridrato de bupropiona demonstrou prevenir a recaída ao tabagismo.

Em outro estudo, o 406, demonstrou-se que pacientes randomizados com cloridrato de bupropiona por até 52 semanas tiveram um

tempo médio maior até a recidiva do que aqueles randomizados com placebo. [1, 2, 3]

Os estudos AK1A4013 e ZYB40014 demonstraram o benefício de cloridrato de bupropiona como auxiliar na cessação tabágica em

populações de fumantes portadores de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e de doença cardiovascular estável. No estudo

ZYB40014, os indivíduos sofriam de pelo menos uma das condições seguintes, associadas ou não com hipertensão controlada:

histórico de infarto do miocárdio, histórico de intervenção cirúrgica cardíaca, angina estável, doença vascular periférica ou

insuficiência cardíaca congestiva de classe I ou II. Apesar de os pacientes clinicamente comprometidos serem mais velhos, menos

sadios e terem fumado mais cigarros por mais tempo, a eficácia de cloridrato de bupropiona foi maior do que a observada nos

primeiros estudos com o medicamento em populações de fumantes em geral. Significativamente mais pacientes com doença

cardiovascular que estavam usando cloridrato de bupropiona, na comparação com o grupo placebo, continuaram abstinentes durante

as semanas 4 a 7 de tratamento e até 12 meses, e quase duas vezes mais pacientes com DPOC que receberam cloridrato de

bupropiona conseguiram abstinência contínua durante as semanas 4 a 7 de tratamento e até os 6 meses em que foram

acompanhados, em comparação ao placebo. [5, 6]

Em um estudo duplo-cego randomizado, placebo-controlado sobre o uso de bupropiona em comprimidos de ação prolongada em

fumantes adultos hospitalizados com doença cardiovascular aguda, a bupropiona aumentou os índices de cessação do tabagismo a

curto prazo, mas esse benefício não foi maior a longo prazo do que o obtido somente com um Programa de Aconselhamento. A

bupropiona pareceu ser bem tolerada durante o período de tratamento de pacientes fumantes hospitalizados com doença

cardiovascular aguda. [10]

O cloridrato de bupropiona é tão eficaz em pacientes antes tratados com terapia de reposição de nicotina quanto naqueles que nunca

receberam esse tratamento, e sua eficácia também foi demonstrada em fumantes que já haviam usado cloridrato de bupropiona na

tentativa de parar de fumar. Uma análise retrospectiva de um estudo placebo-controlado sugere que cloridrato de bupropiona mostra

índices de eficácia equivalentes entre fumantes já submetidos a uma terapia de reposição de nicotina e aqueles que nunca a fizeram.

Dois estudos (ZYB40003 e ZYB40001) demonstraram a eficácia de longo prazo de cloridrato de bupropiona em fumantes que já

haviam usado a bupropiona na tentativa de parar de fumar. [7, 8, 9]

1. ZYBAN for the treatment of nicotine dependence as an aid to smoking cessation, Glaxo Wellcome MAA, dossier D981966.

Dated: March 1999.

2. Jorenby DE, Leischow SJ, Nides MA et al. A controlled trial of sustained-release bupropion, a nicotine patch, or both for

smoking cessation. N Engl J Med 1999; 340: 685-691.

3. Tonneson P, Tonstad S, Hjalmarson A et al. A multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled, 1-year study of

bupropion SR for smoking cessation (Protocol ZYB40017). J Intern Med 2003; 254 (2): 184-192.

4. Shiffman S, Johnston JA, Khayrallah M et al. The effect of nicotine on craving and withdrawal, Psychopharmacology 2000; 148:

33-40.

5. Tonstad S, Farsag C, Klaene G et al. Bupropion SR for smoking cessation in smokers with cardiovascular disease: A multicentre,

randomised study (Protocol ZYB40014). Eur Heart J 2003; 24 (10): 946-955.

6. Anonymous. A Multicenter Evaluation of the Effects of ZYBAN (bupropion hydrochloride sustained release tablets) versus

Placebo in a Population of Smokers with COPD: Treatment Phase. Protocol AK1A4013, GlaxoSmithKline Internal Report

(confidential) RM2000/00107/00, April 2000.

7. Selby P, Anistre M, Stepner N et al. Sustained-release bupropion (Zyban) is effective in the retreatment of relapsed adult smokers

(Protocol ZYB40001). Am J Resp Crit Care Med 2003; 167(7 suppl):A47.

8. Sweeney A, Buaron K, Krishen A et al. A Muticenter, Randomized, Placebo-controlled, One Year Study of the Efficacy and

Safety of ZYBAN (bupropion hydrochloride sustained release) tablets versus Placebo as Aids to Smoking Cessation Treatment in

Adult Cigarette Smokers Previously Treated with Bupropion. Protocol ZYB40003, GlaxoSmithKline Internal Report (confidential)

RM2000/00308/00, June 2001.

9. Durcan MJ, White J, Jorenby DE et al. Impact of prior nicotine replacement therapy on smoking cessation efficacy. Am J Health

Behav 2002; 26(3): 213-220.

10. GlaxoSmithKline internal document: Rigotti NA, Thorndike AN, Regan S et al. Safety and Efficacy of Bupropion SR for

Smoker Hospitalized with Acute Cardiovascular Disease, ZYB-R36.

Em estudo com voluntários sadios, não foi observado efeito clinicamente significativo sobre o intervalo QTcF, após o intervalo de

14 dias de administração (para atingir a dosagem de equilíbrio), ao se comparar os comprimidos de liberação prolongada da

bupropiona com o placebo.

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A bupropiona é um inibidor seletivo da recaptação neuronal de catecolaminas (norepinefrina e dopamina) com efeito mínimo na

recaptação de indolaminas (serotonina) e que não inibe a monoaminoxidase (MAO). O mecanismo pelo qual a bupropiona aumenta

a capacidade dos pacientes de se abster de fumar é desconhecido. Presume-se que seja mediado por mecanismos noradrenérgicos

e/ou dopaminérgicos.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Com a administração oral da bupropiona a voluntários sadios, os picos de concentração plasmática são alcançados depois de

aproximadamente 3 horas.

Três estudos sugerem que a ingestão dos comprimidos de ação prolongada de bupropiona com alimentos pode aumentar a exposição

ao medicamento. No uso desses comprimidos após uma refeição, os aumentos da Cmáx da bupropiona observados foram de 11%,

16% e 35% e os da exposição geral (área sob a curva de concentração plasmática versus tempo - ASC) à droga foram de 17%, 17%

e 19% nos três estudos.

A bupropiona e seus metabólitos apresentam cinética linear na administração crônica de 150 a 300 mg diariamente.

Distribuição

O volume aparente de distribuição da bupropiona é de cerca de 2.000 L. A bupropiona e a hidroxibupropiona se ligam

moderadamente às proteínas plasmáticas (nas proporções de 84% e 77%, respectivamente). A extensão da ligação do metabólito

treohidrobupropiona às proteínas corresponde a mais ou menos a metade da observada com a bupropiona.

Metabolismo

A bupropiona é extensivamente metabolizada em humanos. Três metabólitos farmacologicamente ativos da bupropiona foram

identificados no plasma: a hidroxibupropiona e os isômeros aminoálcool, treohidrobupropiona e eritrohidrobupropiona. Tais

metabólitos podem ter importância clínica já que suas concentrações plasmáticas são altas ou maiores que as da bupropiona.

Os picos de concentração plasmática da hidroxibupropiona e da treohidrobupropiona são alcançados cerca de 6 horas após a

administração de uma única dose de cloridrato de bupropiona. A eritrohidrobupropiona não pode ser medida no plasma após dose

única de cloridrato de bupropiona. Os metabólitos ativos são mais tarde metabolizados em metabólitos inativos e excretados pela

urina.

Estudos in vitro demonstram que a bupropiona é metabolizada em seu principal metabólito ativo, a hidroxibupropiona,

primariamente pelo CYP2B6 e que o sistema enzimático citocromo P450 não está envolvido na formação da treohidrobupropiona

(ver a seção Interações Medicamentosas).

A bupropiona e a hidroxibupropiona são inibidores competitivos, relativamente fracos, da isoenzima CYP2D6, com valores de Ki

de 21 e 13,3 µM, respectivamente. Em voluntários que metabolizam largamente pela isoenzima CYP2D6, a administração

concomitante de bupropiona e desipramina resultou em aumento de duas vezes na Cmáx e de cinco vezes na ASC da desipramina.

Trata-se de um efeito que tende a permanecer por pelo menos sete dias após a última dose de bupropiona. Uma vez que a

bupropiona não é metabolizada pela via CYP2D6, a desipramina não afeta a farmacocinética da bupropiona. Recomenda-se cuidado

quando cloridrato de bupropiona é administrado com substratos da via CYP2D6 (ver a seção Interações Medicamentosas).

Após a administração oral de uma dose de 150 mg de bupropiona, não houve diferença na Cmáx, no tempo de meia-vida, no Tmáx, na

ASC ou no clearance da bupropiona droga ou dos seus metabólitos principais, entre indivíduos fumantes e não fumantes.

Em animais, a bupropiona demonstrou induzir seu próprio metabolismo após administração “subcrônica”. Em humanos, não

existem evidências de indução enzimática de bupropiona ou hidroxibupropiona em voluntários ou pacientes que receberam as doses

recomendadas de bupropiona por 10 a 45 dias.

Em um estudo clínico com voluntários sadios, o ritonavir 100 mg duas vezes ao dia reduziu a ASC e a Cmáx da bupropiona em 22%

e 21%, respectivamente. A ASC e a Cmáx dos metabólitos da bupropiona foram reduzidas a 0% e 44%. Em um segundo estudo

clínico com voluntários sadios, o ritonavir 600 mg duas vezes ao dia reduziu a ASC e a Cmáx da bupropiona em 66% e 62%,

respectivamente. A ASC e a Cmáx dos metabólitos da bupropiona foram reduzidas a 42% e 78%, respectivamente.

Em um outro estudo com voluntários sadios, a associação lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg administrada duas vezes ao dia

diminuiu a ASC e Cmáx da bupropiona em 57%. A ASC e a Cmáx da hidroxibupropiona foram reduzidas em 50% e 31%,

respectivamente.

Eliminação

Após administração oral de 200 mg de bupropiona marcada com C14 em humanos, 87% da dose radiomarcada foram eliminados na

urina e 10% nas fezes. A fração da dose oral de bupropiona excretada inalterada foi de apenas 0,5%, um dado que está de acordo

com o extenso metabolismo da bupropiona. Menos de 10% dessa dose radiomarcada foi encontrada na urina, como metabólito ativo.

Após administração oral, o clearance médio aparente da bupropiona é de aproximadamente 200 L/h e a meia-vida de eliminação

média dessa droga é de cerca de 20 horas.

A meia-vida de eliminação da hidroxibupropiona é de aproximadamente 20 horas, e a área sob a curva de concentração plasmática

da droga versus o tempo (ASC) no estado de equilíbrio corresponde a cerca de 17 vezes a da bupropiona. As meias-vidas de

eliminação da treohidrobupropiona e da eritrohidrobupropiona são mais longas (37 e 33 horas, respectivamente), e os valores da

ASC no estado de equilíbrio são, respectivamente, 8 vezes e 1,6 vez maiores do que os da bupropiona. A bupropiona e seus

metabólitos alcançam o estado de equilíbrio dentro de oito dias.

Pacientes com insuficiência renal

O comprometimento da função renal pode causar a redução da eliminação da bupropiona e de seus principais metabólitos (ver a

seção Advertências e Precauções). Em indivíduos com insuficiência renal em fase terminal ou insuficiência renal de moderada a

grave, a exposição à bupropiona e seus metabólitos pode aumentar.

Pacientes com insuficiência hepática

A farmacocinética da bupropiona e dos seus metabólitos ativos não se mostrou estatisticamente diferente em pacientes com cirrose

de leve a moderada, em comparação à verificada em voluntários sadios. Entretanto, no grupo com a doença observou-se maior

variabilidade de farmacocinética em relação ao grupo sadio.

Em pacientes com cirrose hepática grave, a Cmáx e a ASC da bupropiona foram significativamente maiores (diferença média de

aproximadamente 70% e três vezes, respectivamente) e mais variáveis, em comparação aos valores de voluntários sadios. A meia-

vida também aumentou, em cerca de 40%. Nos metabólitos, a Cmáx média foi menor (aproximadamente 30% a 70%), a ASC média

tendeu a ser maior (aproximadamente 30% a 50%), o Tmáx médio foi retardado (por cerca de 20 horas) e as meias-vidas aumentaram

(aproximadamente duas a quatro vezes), numa comparação realizada com valores encontrados em voluntários sadios (ver a seção

Advertências e Precauções).

Pacientes idosos

Estudos farmacocinéticos em idosos têm demonstrado resultados variáveis. Um estudo com dose única revelou parâmetros similares

entre idosos e adultos jovens. Outro estudo, de dose única e múltipla, sugeriu maior acúmulo da bupropiona e dos seus metabólitos

em idosos. A experiência clínica não identificou diferenças de tolerabilidade à bupropiona entre idosos e pacientes mais jovens. Não

se pode descartar, no entanto, a possibilidade de os idosos apresentarem maior sensibilidade a esse agente, seja por acúmulo do

fármaco no organismo, seja pela presença de outras patologias sistêmicas associadas.

O cloridrato de bupropiona é contraindicado para pacientes:

- com hipersensibilidade conhecida à bupropiona ou a qualquer componente da fórmula,

- com diagnóstico de epilepsia ou outros transtornos convulsivos;

- em processo de descontinuação abrupta do uso de sedativos ou álcool.

- com diagnóstico atual ou prévio de bulimia ou anorexia nervosa, uma vez que foi observada alta incidência de convulsões nesses

pacientes após a administração da droga.

A administração concomitante com inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) ou no período de 14 dias após a interrupção do

tratamento com IMAO é contraindicada.

O cloridrato de bupropiona é contraindicado para pacientes que usam qualquer outro medicamento que contenha bupropiona, uma

vez que a incidência de convulsões é dependente de dose.

O cloridrato de bupropiona é contraindicado para pacientes em processo de descontinuação abrupta do uso de sedativos ou álcool.

Este medicamento é contraindicado para pacientes com diagnóstico de epilepsia ou outros transtornos convulsivos ou com

diagnóstico atual ou prévio de bulimia ou anorexia nervosa.

O cloridrato de bupropiona não deve ser utilizado concomitantemente com outros medicamentos que contenham bupropiona.

Convulsões

Não se deve exceder a dose recomendada de cloridrato de bupropiona, pois a bupropiona está associada a risco de convulsão

dependente de dose. A incidência de convulsões com cloridrato de bupopiona em doses maiores que 300 mg/dia é de

aproximadamente 0,1%.

O risco de convulsão decorrente do uso de bupropiona parece estar fortemente associado à presença de fatores que predispõem a

convulsões. Portanto, cloridrato de bupropiona deve ser administrado com extrema precaução a pacientes com uma ou mais

condições predisponentes que possam baixar o limiar de convulsão. São exemplos dessas condições:

- histórico de traumatismo craniano;

- tumor no sistema nervoso central;

- histórico de convulsões;

- administração concomitante de medicamentos que baixem o limiar de convulsão.

Além disso, os cuidados devem ser redobrados em circunstâncias clínicas associadas ao aumento do risco de convulsões, as quais

incluem abuso de álcool ou sedativos (ver a seção Contraindicações), diabetes tratado com hipoglicemiantes ou insulina e uso de

estimulantes ou produtos anorexígenos.

O cloridrato de bupropiona deve ser descontinuado e não deve ser reiniciado em pacientes que apresentem convulsão durante o

tratamento.

Reações de hipersensibilidade

O cloridrato de bupropiona deve ser suspenso imediatamente em pacientes que apresentam reações de hipersensibilidade durante o

tratamento (ver a seção Reações Adversas a Medicamentos). O médico deve estar ciente de que os sintomas podem persistir mesmo

após a suspensão do medicamento e de que seu paciente necessitará de monitoramento clínico adequado.

Insuficiência hepática

No fígado, a bupropiona é extensamente metabolizada em metabólitos ativos, que serão posteriormente metabolizados. Não existe

diferença estatisticamente significativa de farmacocinética da bupropiona entre os pacientes com cirrose hepática moderada e os

voluntários sadios, entretanto observa-se maior variabilidade de níveis plasmáticos da droga entre pacientes individuais. Por isso,

cloridrato de bupropiona deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência hepática, e o médico deve considerar a redução

da frequência das doses em caso de cirrose hepática de leve a moderada (ver os itens Posologia e Modo de Usar e Características

Farmacológicas).

O cloridrato de bupropiona deve ser utilizado com extremo cuidado em pacientes com cirrose hepática grave. Deve-se reduzir a

frequência das doses, uma vez que nesses pacientes os níveis sanguíneos de bupropiona podem mostrar-se substancialmente

aumentados e há a possibilidade de acúmulo dessa substância numa extensão maior do que a usual (ver Posologia e Modo de Usar e

Características Farmacológicas/Propriedades Farmacocinéticas).

Todos os pacientes com insuficiência hepática devem ser monitorados durante o tratamento, devido à possibilidade de efeitos

adversos (por exemplo, insônia, sensação de boca seca e convulsões) que podem indicar altos níveis da droga ou de seus

metabólitos.

Insuficiência renal

Após a passagem pelo fígado, a bupropiona é metabolizada e os metabólitos ativos são excretados pelos rins. Portanto, os pacientes

com insuficiência renal devem iniciar o tratamento com doses e/ou frequência de uso reduzidas, uma vez que nesses indivíduos a

bupropiona e seus metabólitos tendem a se acumular numa extensão maior do que a usual (ver, na seção Características

Farmacológicas, o item Propriedades Farmacocinéticas). O médico deve monitorar cuidadosamente os pacientes em relação às

possíveis reações adversas (por exemplo, insônia, sensação de boca seca e convulsões), que podem indicar níveis altos da droga ou

de seus metabólitos.

Pacientes idosos

A experiência clínica com a bupropiona não demonstrou nenhuma diferença de tolerabilidade entre pacientes idosos e de outras

faixas etárias. No entanto, a maior sensibilidade de alguns idosos à bupropiona não pode ser ignorada. Eles podem necessitar de

redução das doses e/ou da frequência de uso do medicamento (ver Características Farmacológicas/Propriedades Farmacocinéticas).

Sintomas neuropsiquiátricos

Há relatos de sintomas neuropsiquiátricos (ver a seção Reações Adversas a Medicamentos), observando-se sintomatologia de mania

e psicose principalmente em pacientes com histórico de doença psiquiátrica. Além disso, cloridrato de bupropiona pode precipitar

um episódio de mania em pacientes com transtorno bipolar.

O humor deprimido pode ser um dos sintomas da síndrome de abstinência à nicotina. Há relatos da ocorrência de depressão,

raramente com pensamentos suicidas, em indivíduos que estavam tentando parar de fumar. Esses sintomas também foram

observados durante o uso de cloridrato de bupropiona, geralmente nos primeiros estágios do tratamento.

A bupropiona é indicada para o tratamento da depressão. Foi realizada uma meta-análise de ensaios clínicos de medicamentos

antidepressivos controlados por placebo em adultos com transtorno depressivo maior e outros transtornos psiquiátricos, os

resultados desta análise mostraram aumento do risco de pensamentos e comportamentos suicidas associados com uso de

antidepressivos em comparação ao placebo nos pacientes com menos de 25 anos.

O médico deve estar ciente da possibilidade de aparecimento de sintomas depressivos ou de ideias suicidas em pacientes em

tratamento com bupropiona, e deve alertar seus pacientes e monitorá-los adequadamente.

Doença cardiovascular

Em geral a bupropiona foi bem tolerada em estudos de cessação tabágica em pacientes com doença cardiovascular isquêmica (ver as

seções Características Farmacológicas, item Propriedades Farmacodinâmicas, e Resultados de Eficácia).

Em um estudo com indivíduos não deprimidos, fumantes e não fumantes, que apresentavam hipertensão de estágio 1 não tratada, a

bupropiona não produziu efeito estatisticamente significativo na pressão sanguínea. Contudo, houve relatos espontâneos de aumento

da pressão sanguínea, algumas vezes grave (ver a seção Reações Adversas a Medicamentos). Assim, antes de iniciar um tratamento

combinado de bupropiona com um Sistema Transdérmico de Nicotina (STN) o médico deve consultar as informações para

prescrição do STN. A terapia combinada exige o monitoramento da pressão sanguínea para detectar possíveis elevações (ver

Reações Adversas a Medicamentos).

Vias de administração inadequadas

A bupropiona é destinada apenas para uso oral. A inalação de comprimidos triturados ou a injeção de bupropiona dissolvida foram

relatadas, podendo levar a uma rápida liberação e absorção, além de potencial overdose. Convulsões e / ou casos de morte foram

relatados quando a bupropiona foi administrada por via intranasal ou por injeção parenteral.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Crianças: a segurança e a eficácia dos comprimidos de cloridrato de bupropiona em pacientes com menos de 18 anos de idade não

foram estabelecidas.

Idosos (acima de 65 anos): a experiência clínica não identificou diferenças de tolerabilidade à bupropiona entre idosos e pacientes

mais jovens. Não se pode descartar, no entanto, a possibilidade de os idosos apresentarem maior sensibilidade a esse agente, seja por

acúmulo do fármaco no organismo, seja pela presença de outras patologias sistêmicas associadas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Como ocorre com outras substâncias que atuam no sistema nervoso central, a bupropiona pode afetar a capacidade de desenvolver

tarefas que requeiram raciocínio, outras habilidades cognitivas e motoras. Dessa forma, os pacientes devem ter cuidado ao dirigir ou

operar máquinas até que estejam certos de que cloridrato de bupropiona não afetou adversamente seu desempenho.

Durante o tratamento o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar

prejudicadas.

Carcinogênese/mutagênese

Os estudos de oncogenicidade em ratos e camundongos confirmaram a ausência de carcinogenicidade nestas espécies.

Fertilidade

Não existem dados sobre o efeito da bupropiona na fertilidade humana. Um estudo de reprodução em ratas não apresentou

evidências de alteração da fertilidade.

Gravidez

Alguns estudos epidemiológicos sobre os resultados da gravidez após a exposição materna à bupropiona no primeiro trimestre têm

relatado uma associação com o aumento do risco de algumas malformações congênitas cardiovasculares. Estes resultados não são

consistentes em todos os estudos. O médico deverá ponderar a opção de tratamentos alternativos em mulheres que estão grávidas ou

que estão planejando engravidar, e só devem prescrever bupropiona se os benefícios esperados forem maiores que os riscos

potenciais.

A proporção de defeitos cardíacos congênitos observada prospectivamente em gestações com exposição pré-natal à bupropiona no

primeiro trimestre no Registro Internacional de Gravidez (International Pregnancy Registry) foi 9/675 (1,3%).

Um estudo retrospectivo de banco de dados de atendimento que incluiu 7.005 bebês. Segundo esses dados, entre os bebês de

mulheres que fizeram uso de bupropiona no primeiro trimestre de gravidez (n=1.213 bebês) a frequência de malformações

congênitas foi de 2,3% e a de malformações cardiovasculares de 1,1%. Entre os bebês daquelas que nesse mesmo período de

gestação tomaram outros antidepressivos (n=4.743 bebês), as proporções foram as mesmas: 2,3% e 1,1%, respectivamente. Os

índices referentes aos bebês cujas mães só usaram bupropiona após o primeiro trimestre de gravidez (n=1.049 bebês) foram de 2,2%

e 1%.

Em uma análise retrospectiva de caso-controle, utilizando dados do Estudo Nacional de Prevenção de malformações congênitas

(National Birth Defects Prevention Study), tinham 12.383 casos de recém-nascido e 5.869 recém-nascidos de controle. Uma

associação estatisticamente significativa foi observada entre a ocorrência de um defeito de escoamento do trato cardíaco esquerdo na

criança e o auto-relato do uso de bupropiona materna no início da gravidez (n = 10; OR ajustado = 2,6 IC 95% 1,2, 5,7). Nenhuma

associação foi observada entre o uso de bupropiona materna e qualquer outro tipo de defeito cardíaco ou todas as categorias de

defeitos cardíacos combinados.

Uma recente análise de um caso-controle relatado a partir do Slone Epidemiology Center Birth Defects incluia 7.913 casos de

recém-nascidos com defeitos cardíacos e 8.611 controles. Este não encontrou nenhum aumento estatisticamente significativo de

defeitos de escoamento do trato cardíaco esquerdo com o uso de bupropiona materna (n = 2; OR ajustado = 0,4, IC 95% 0,1, 1,6).

No entanto, uma associação estatisticamente significativa foi observada para os defeitos do septo ventricular (n = 17; ajustado OR =

2,5 IC 95% 1,3, 5,0) após o uso de bupropiona durante o primeiro trimestre.

Lactação

Demonstrou-se que a bupropiona e seus metabólitos são excretados pelo leite materno; portanto, devido às potenciais reações

adversas, recomenda-se que mães que estejam sob tratamento com cloridrato de bupropiona não amamentem.

Categoria D de risco na gravidez

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe

imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Este produto contém bupropiona, que está incluída na lista de substâncias proibidas da Agência Mundial Antidoping.

Alterações fisiológicas resultantes da cessação tabágica em si, com ou sem tratamento com cloridrato de bupropiona, podem

influenciar a farmacocinética de certas drogas usadas concomitantemente.

A bupropiona é metabolizada em seu principal metabólito ativo, a hidroxibupropiona, sobretudo através do citocromo P450 2B6, o

CYP2B6 (ver, na seção Características Farmacológicas, o item Propriedades Farmacocinéticas). Deve-se ter cuidado ao administrar

concomitantemente cloridrato de bupropiona e drogas que afetam a isoenzima CYP2B6, como orfenadrina, ciclofosfamida,

isofosfamida, ticlopidina e clopidogrel.

Embora a bupropiona não seja metabolizada pela isoenzima CYP2D6, estudos in vitro com P450 humanos demonstraram que a

bupropiona e a hidroxibupropiona são inibidores da via CYP2D6. Em um estudo de farmacocinética em humanos, a administração

de bupropiona aumentou os níveis plasmáticos da desipramina.

Esse efeito foi mantido por pelo menos sete dias após a última dose de bupropiona. Por esse motivo, a terapia concomitante com

drogas predominantemente metabolizadas por essa isoenzima (tais como betabloqueadores, antiarrítmicos, ISRSs, TCAs,

antipsicóticos) deve ser iniciada com a menor dose da faixa terapêutica da medicação concomitante. Se cloridrato de bupropiona for

adicionado ao tratamento de pacientes que já estejam recebendo drogas metabolizadas pela isoenzima CYP2D6, deve-se considerar

a redução da dose da medicação original, particularmente se ela tiver índice terapêutico estreito (ver o item Características

Farmacológicas).

Drogas que requerem ativação metabólica pelo CYP2D6, a fim de serem eficazes (por exemplo, tamoxifeno), podem ter uma

eficácia reduzida quando administradas concomitantemente com inibidores da CYP2D6, como a bupropiona.

Apesar do citalopram não ser primariamente metabolizado pelo CYP2D6, em um estudo a bupropiona aumentou a Cmáx e a ASC do

citalopram em 30% e 40%, respectivamente.

Em virtude do extenso metabolismo da bupropiona, a coadministração de agentes reconhecidamente “indutores do metabolismo”

(como a carbamazepina, o fenobarbital, fenitoína, ritonavir e efavirenz) ou inibidores do metabolismo pode afetar a atividade clínica

dessa droga.

Em uma série de estudos clínicos com voluntários sadios, o uso de ritonavir 100 ou 600 mg duas vezes ao dia ou de ritonavir 100

mg associado ao lopinavir 400 mg duas vezes ao dia reduziu a exposição da bupropiona e de seus principais metabólitos em

aproximadamente 20% a 80%, de maneira dependente de dose. De modo similar, com efavirenz 600 mg uma vez ao dia por duas

semanas essa redução foi de cerca de 55%. Acredita-se que tal efeito do ritonavir//lopinavir e do efavirenz ocorra devido à indução

do metabolismo da bupropiona. Pacientes que estejam recebendo qualquer uma dessas drogas em associação com bupropiona

podem precisar de doses maiores da bupropiona, mas a dose máxima recomendada não deve ser excedida.

A despeito de não haver estudos clínicos que identifiquem interações farmacocinéticas entre a bupropiona e o álcool, existem

relatos, que são raros, de eventos neuropsiquiátricos adversos ou de redução da tolerância alcoólica em pacientes que fazem uso de

bebidas alcoólicas durante o tratamento. O consumo de álcool durante o uso de cloridrato de bupropiona deve ser minimizado ou

evitado.

Dados clínicos limitados sugerem maior incidência de reações adversas neuropsiquiátricas em pacientes que recebem bupropiona

concomitantemente com levodopa ou amantadina. Recomenda-se cautela na administração de cloridrato de bupropiona a pacientes

que estejam recebendo um desses dois fármacos.

Doses orais múltiplas de bupropiona não tiveram efeitos estatisticamente significativos sobre a farmacocinética da dose única da

lamotrigina em 12 indivíduos e mostraram apenas um ligeiro aumento da ASC de lamotrigina glicuronídeo.

Estudos sugerem que a exposição à bupropiona pode aumentar quando os comprimidos de liberação lenta são tomados junto com

alimentos (ver o item Características Farmacológicas).

Testes laboratoriais

Bupropiona tem demonstrado interferir em testes usados para detecção de drogas, podendo resultar em falsos positivos,

particularmente para anfetaminas. Um método laboratorial alternativo mais específico deve ser utilizado para confirmar um

resultado positivo.

O cloridrato de bupropiona deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15° e 30°C). Proteger da luz e manter em lugar

seco. Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos / Características organolépticas:

Comprimido revestido na cor roxo, circular e biconvexo.

Algumas vezes cloridrato de bupropiona pode estar com um cheiro diferente. Isso é normal, portanto, se ocorrer, o paciente deve

continuar a tomar a medicação normalmente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no

aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Modo de uso

Uso oral.

Os comprimidos de cloridrato de bupropiona devem ser engolidos inteiros. Não devem ser partidos, triturados, ou mastigados, pois

isso pode aumentar o risco de eventos adversos, entre eles as convulsões.

Estudos sugerem que a exposição à bupropiona pode aumentar quando os comprimidos de ação prolongada são tomados junto com

alimentos.

Posologia

Adultos

Tratamento inicial: recomenda-se que o tratamento seja iniciado enquanto o paciente ainda fuma. É preciso estabelecer uma data

de interrupção programada para as duas primeiras semanas de tratamento com bupropiona (preferencialmente na semana 2).

A dose inicial é de 150 mg, administrados uma vez ao dia durante três dias consecutivos. Na sequência, deve ser aumentada para

150 mg duas vezes ao dia. Deve-se respeitar um intervalo mínimo de 8 horas entre doses sucessivas. A dose única máxima não deve

exceder 150 mg e a dose diária máxima total não deve exceder 300 mg (dois comprimidos).

Insônia é um efeito adverso muito comum, frequentemente transitório, e pode ser diminuído evitando-se a administração do

medicamento perto do horário de dormir (contanto que seja respeitado o intervalo mínimo de 8 horas entre as doses) ou, se

clinicamente indicado, reduzindo-se a dose.

Os pacientes devem receber o tratamento por pelo menos 7 semanas.

A interrupção do tratamento deve ser considerada caso o paciente não apresente progresso significativo até a sétima semana de

tratamento, uma vez que é improvável que pare de fumar nessa tentativa.

Terapêutica de manutenção: a avaliação sistemática da bupropiona na dose de 300 mg/dia para a prevenção da recaída

demonstrou que o tratamento, por até um ano, foi bem tolerado e eficaz.

Como muitos pacientes que tentam parar de fumar experimentam várias recaídas, a decisão de continuar o tratamento por período

mais longo deve ser estudada individualmente, considerando-se os eventuais benefícios para o paciente que deseja abster-se do

fumo.

Combinação entre o tratamento com cloridrato de bupropiona e o Sistema Transdérmico de Nicotina (STN): pode-se

combinar o tratamento com cloridrato de bupropiona ao STN para a interrupção do hábito de fumar. Nesse caso não há necessidade

de ajuste de dose (ver o item Advertências e Precauções).

O médico deve ler as informações para prescrição de ambos os medicamentos antes de indicar a combinação. Os pacientes tratados

com cloridrato de bupropiona mais STN devem ter sua pressão arterial monitorada para detecção de eventual pico hipertensivo

relacionado ao tratamento.

Uso em crianças e adolescentes (menores de 18 anos)

A segurança e a eficácia de cloridrato de bupropiona comprimidos em pacientes com menos de 18 anos não foram estabelecidas.

Uso em idosos

Não se pode ignorar a maior sensibilidade de alguns pacientes idosos à bupropiona. Detectada essa sensibilidade, recomenda-se a

redução da frequência de uso e/ou da dosagem de cloridrato de bupropiona (ver o item Advertências e Precauções).

Uso em pacientes com insuficiência hepática

O cloridrato de bupropiona deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência hepática. Devido à maior variação da

farmacocinética deste medicamento em pacientes com cirrose hepática de leve a moderada, deve-se considerar a redução da

frequência de doses (ver o item Advertências e Precauções).

O cloridrato de bupropiona deve ser utilizado com extremo cuidado em pacientes com cirrose hepática grave, nos quais a dose não

deve exceder 150 mg em dias alternados (ver o item Advertências e Precauções).

Uso em pacientes com insuficiência renal

O tratamento de pacientes com insuficiência renal deve ser iniciado com doses e/ou frequência de uso reduzidas, já que a

bupropiona e seus metabólitos tendem a se acumular nesses pacientes numa extensão maior que a usual (ver o item Advertências e

Precauções).

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

É importante notar que a cessação tabágica é frequentemente associada a sintomas da síndrome de abstinência de nicotina, alguns

dos quais são também reconhecidos como reações adversas associadas a cloridrato de bupropiona. Os dados apresentados a seguir se

referem a reações adversas listadas por freqüência.

Reações muito comuns (≥1/10): insônia; cefaleia; boca seca; distúrbios gastrintestinais, por exemplo, náuseas e vômitos.

Reações comuns (≥1/100) e <1/10): reações de hipersensibilidade (p. ex. urticária); anorexia; agitação; ansiedade e depressão;

tremor; vertigem; distúrbios de paladar; distúrbios de concentração; transtornos na visão, dor abdominal; constipação; rash, prurido;

sudorese; febre e astenia.

Reações incomuns (≥1/1000 e <1/100): confusão mental, tinido, taquicardia, aumento da pressão sanguínea (em alguns casos

graves), calor e rubor, dor no peito.

Reação rara (≥1/10.000 e <1.000): convulsão (ver o item Advertências e Precauções).

Reações muito raras (<1/10.000): reações de hipersensibilidade mais graves (incluindo angioedema, dispneia, broncoespasmo e

choque anafilático). Artralgia, mialgia e febre também foram relatadas em associação com rash e outros sintomas sugestivos de

hipersensibilidade tardia. Esses sintomas podem lembrar a doença do soro. Distúrbios da glicose sanguínea, agressão, hostilidade,

irritabilidade, inquietação, alucinações, sonhos estranhos, despersonalização, delírio, paranóia, distonia, ataxia, parkinsonismo,

alterações de coordenação motora, alterações de memória, parestesias, síncopes, palpitações, vasodilatação, hipotensão postural,

elevação dos níveis das enzimas hepáticas, icterícia e hepatite, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, contrações

musculares involuntárias, aumento da frequência de micções ou retenção urinária.

Em casos de eventos adversos, notifique-os ao sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância Estadual ou Municipal.