Bula do Cloridrato de Metformina produzido pelo laboratorio Ems Sigma Pharma Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
cloridrato de metformina
EMS SIGMA PHARMA LTDA
Comprimidos revestidos de 500 mg; 850mg e 1g.
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
“Medicamento genérico, Lei nº 9.787, de 1999.”
APRESENTAÇÕES
Embalagem com 30 ou 60 comprimidos revestidos.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de 500 mg é composto por:
cloridrato de metformina ...................................................................................................................500 mg
Excipiente* q.s.p. ..........................................................................................................................1 com. rev.
*povidona, celulose microcristalina, estearato de magnésio, hipromelose + macrogol, dióxido de titânio,
álcool etílico, cloreto de metileno, água purificada.
Cada comprimido revestido de 850 mg é composto por:
cloridrato de metformina ....................................................................................................................850 mg
Cada comprimido revestido de 1 g é composto por:
cloridrato de metformina...........................................................................................................................1 g
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Como agente antidiabético, associado ao regime alimentar, para o tratamento de:
− Diabetes tipo 2, não dependente de insulina (diabetes da maturidade, diabetes do obeso, diabetes em
adultos de peso normal), isoladamente ou complementando a ação de outros antidiabéticos (como as
sulfonilureias): em adultos e crianças acima de 10 anos;
− Diabetes tipo 1, dependente de insulina, como complemento da insulinoterapia em casos de diabetes
instável ou insulinorresistente (ver Advertências e precauções).
Também indicado na Síndrome dos Ovários Policísticos (Síndrome de Stein-Leventhal).
O estudo prospectivo randomizado “United Kingdom Prospective Diabetes Study” (UKPDS) estabeleceu
os benefícios em longo prazo de um controle intensivo da glicemia em pacientes adultos com diabetes
tipo 2. A análise dos resultados para pacientes com excesso de peso tratados com metformina após
insucesso de uma dieta isolada revelou:
− redução significativa do risco absoluto de qualquer complicação relacionada ao diabetes no grupo
tratado com metformina (29,8 eventos / 1.000 pacientes-ano) em comparação com o grupo em dieta
isolada (43.3 eventos / 1.000 pacientes-ano), p= 0,0023, e em comparação aos grupos de sulfonilureia
combinada e de monoterapia com insulina (40,1 eventos / 1.000 pacientes-ano), p= 0,0034.
− redução significativa do risco absoluto de mortalidade relacionada ao diabetes: metformina 7,5 eventos
/ 1.000 pacientes-ano, dieta isolada 12,7 eventos / 1.000 pacientes-ano, p= 0,017;
− redução significativa do risco absoluto de mortalidade global: metformina 13,5 eventos / 1000
pacientes-ano em comparação com dieta isolada 20,6 eventos / 1.000 pacientes-ano (p= 0,011), e em
comparação com grupos recebendo sulfoniluréia combinada e monoterapia de insulina 18,9 eventos /
1.000 pacientes-ano (p= 0,021);
− redução significativa do risco absoluto de infarto do miocárdio: metformina 11 eventos / 1000
pacientes-ano, dieta isolada 18 eventos / 1.000 pacientes-ano (p= 0,01).
Para metformina utilizada como terapia de segunda linha em combinação com sulfonilureia, os benefícios
relacionados aos resultados clínicos não foram demonstrados. Em diabetes tipo 1, a combinação de
metformina e insulina foi utilizada em um grupo selecionado de pacientes, mas o benefício clínico desta
combinação não foi formalmente estabelecido.
Referência: UK Prospective diabetes study (UKPDS) group. Effect of intensive blood-glucose control
with metformin on complications in overweight patient with type 2 diabetes mellitus (UKPDS 34). Lancet
1998; 52:854-865.
Propriedades farmacodinâmicas
A metformina é um fármaco antidiabético da família das biguanidas com efeitos antihiperglicêmicos,
reduzindo a glicose plasmática pós-prandial e basal. A metformina não estimula a secreção de insulina,
não tendo, por isso, ação hipoglicemiante em pessoas não diabéticas.
Em diabéticos, a metformina reduz a hiperglicemia, sem o risco de causar hipoglicemia, exceto em caso
de jejum ou de associação com insulina ou sulfonilureias. A metformina pode agir através de três
mecanismos:
1. na redução da produção da glicose hepática através da inibição da gliconeogênese e glicogenólise;
2. no músculo, através do aumento da sensibilidade à insulina, melhorando a captação e utilização da
glicose periférica;
3. no retardo da absorção intestinal da glicose.
A metformina estimula a síntese de glicogênio intracelular atuando na síntese de glicogênio e aumenta a
capacidade de transporte de todos os tipos de transportadores de glicose de membrana (GLUTs)
conhecidos até hoje. Em humanos, independentemente de sua ação na glicemia, a metformina exerce
efeito favorável sobre o metabolismo lipídico. Tal efeito tem sido demonstrado com doses terapêuticas
em estudos clínicos controlados de média a longa duração, com a metformina reduzindo os níveis de
colesterol total, LDL e triglicerídeos.
De acordo com o United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), estudo multicêntrico,
randomizado, que acompanhou per cerca de 10 anos mais de 7.000 pacientes submetidos a diversos
tratamentos para controle do diabetes tipo 2, a metformina reduziu, de maneira significativa, as
complicações e mortalidade associadas com a doença.
Estudos clínicos controlados realizados numa população pediátrica limitada, com faixa etária de 10-16
anos, tratada durante um ano, evidenciaram uma resposta idêntica no controle da glicemia àquela
observada em adultos.
Tem sido demonstrada uma redução de complicações diabéticas em pacientes adultos com diabetes tipo 2,
tratados com cloridrato de metformina como terapia de primeira linha após a dietoterapia. Em estudos
clínicos, o uso de metformina está associado à estabilização do peso corporal ou a uma modesta perda de
peso.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção: após uma dose administrada por via oral o Cmax é atingido em 2,5 horas (Tmax).
A biodisponibilidade absoluta de um comprimido de metformina 500 mg ou 850 mg é de
aproximadamente 50-60% em indivíduos saudáveis. Após uma dose oral, a fração não absorvida
recuperada nas fezes foi de 20-30%. Após administração oral, a absorção de metformina é saturável e
incompleta. É assumido que a farmacocinética da absorção de metformina é não-linear. Nas doses e
esquemas posológicos recomendados, as concentrações plasmáticas de metformina em estado
estacionário são atingidas no prazo de 24 a 48 horas, sendo geralmente inferiores a 1 micrograma/ml. Em
estudos clínicos controlados, os níveis plasmáticos máximos de metformina (Cmax) não excederam 4
microgramas/ml, inclusive nas doses mais elevadas. A ingestão de alimentos reduz a quantidade de
metformina absorvida e retardam ligeiramente sua absorção. Após administração de uma dose de 850 mg
observou-se concentração plasmática máxima 40% menor, redução de 25% na AUC (área sob a curva) e
um prolongamento de 35 minutos no tempo para atingir a concentração plasmática máxima.
Desconhece-se a importância clínica destas reduções.
Distribuição: a ligação às proteínas plasmáticas é negligenciável. A metformina é distribuída pelos
eritrócitos. A concentração máxima sanguínea é mais baixa do que a concentração máxima plasmática,
ocorrendo aproximadamente ao mesmo tempo. Os glóbulos vermelhos representam, provavelmente, um
compartimento secundário de distribuição. O volume de distribuição médio (Vd) encontra-se na faixa 63-
276 l.
Metabolismo: a metformina é excretada na urina sob forma inalterada. Não foram identificados
metabolitos em humanos.
Eliminação: a depuração renal (clearance) da metformina é superior a 400 ml/min, o que indica que a
eliminação se dá por filtração glomerular e secreção tubular. Após uma dose oral, a meia-vida de
eliminação terminal aparente é de aproximadamente 6,5 horas. Quando a função renal estiver prejudicada,
a depuração renal diminui proporcionalmente à depuração da creatinina e, assim, a meia-vida de
eliminação é prolongada, levando ao aumento dos níveis plasmáticos de metformina.
Crianças e adolescentes: estudo de dose única: após doses únicas de 500 mg de metformina, pacientes
pediátricos mostraram perfil farmacocinético idêntico ao observado em adultos saudáveis. Estudo de dose
múltipla: os dados referem-se a um só estudo. Após doses repetidas de 500 mg duas vezes por dia durante
7 dias em pacientes pediátricos, a concentração plasmática máxima (Cmax) e a exposição sistêmica
(AUC0-t) foram reduzidas em aproximadamente 33% e 40% respectivamente, quando comparado com
adultos diabéticos tratados com doses repetidas de 500 mg duas vezes por dia durante 14 dias.
Considerando-se que a dose é titulada individualmente e baseada no controle da glicemia, a relevância
clínica é limitada.
Dados de segurança pré-clínica
Dados pré-clínicos não evidenciaram nenhum risco especial em humanos, com base em estudos
convencionais de segurança, farmacologia, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial
carcinogênico e toxicidade na reprodução.
Hipersensibilidade à metformina ou a qualquer dos excipientes. Cetoacidose diabética, pré-coma
diabético. Insuficiência ou disfunção renal (depuração da creatinina inferior a 60 ml/min). Situações
agudas com potencial para alterar a função renal, tais como: desidratação, febre, infecção grave, choque,
administração intravascular de contrastes iodados. Doenças agudas ou crônicas, capazes de provocar
hipóxia tecidular, tais como insuficiência cardíaca ou respiratória, infarto recente de miocárdio, choque.
Insuficiência hepática, intoxicação alcoólica aguda, alcoolismo. Cirurgia eletiva de grande porte.
Acidose lática
A acidose lática é uma complicação metabólica rara, porém grave (com elevada mortalidade caso não se
proceda a um tratamento imediato), que pode ocorrer devido à acumulação de metformina. Foram
descritos casos de acidose lática em pacientes submetidos a tratamento com metformina, principalmente
em diabéticos com insuficiência renal significativa. É possível e recomendável que a incidência de
acidose lática seja reduzida determinando-se outros fatores de risco associados, tais como diabetes mal
controlada, cetose, jejum prolongado, consumo excessivo de álcool, insuficiência hepática e qualquer
condição associada com hipóxia. Diagnóstico: o risco de acidose lática deve ser considerado no caso de
aparecimento de sinais inespecíficos como cãibras musculares com perturbações digestivas, tais como
dores abdominais e astenia grave. Pode ser seguida de dispneia acidótica, hipotermia e coma. Os
resultados das análises laboratoriais revelam uma queda no pH sanguíneo, níveis de lactato no plasma
acima de 5 mmol/l, e um aumento do gap aniônico e da relação lactato/piruvato. Caso se suspeite de
acidose metabólica, a administração do metformina deverá ser suspensa e o paciente imediatamente
hospitalizado.
Função renal
Uma vez que a metformina é excretada pelo rim, recomenda-se que sejam determinados os níveis de
creatinina sérica e a depuração de creatinina antes de se dar início ao tratamento e, posteriormente, de
forma regular (pelo menos anualmente, em pacientes com função renal normal; pelo menos duas a quatro
vezes por ano, em pacientes com depuração de creatinina no limite inferior da normalidade e em idosos).
Diminuição da função renal em idosos é frequente e assintomática. Deve-se ter especial cuidado em
situações nas quais a função renal possa ser afetada, tais como início de tratamento com anti-
hipertensivos, diuréticos ou antiinflamatórios não esteroidais.
Administração de contrastes iodados
Considerar que a administração intravascular de contrastes iodados em exames radiológicos pode
ocasionar insuficiência renal, podendo induzir o acúmulo de metformina, que pode expor a acidose lática,
dependendo da função renal. O uso de metformina tem que ser interrompido 48 horas antes ou na ocasião
do exame, somente podendo ser reiniciado após 48 horas da realização do mesmo, e apenas depois da
função renal ter sido reavaliada e se apresentar normalizada.
Cirurgia
O uso de metformina terá que ser interrompido 48 horas antes de cirurgias eletivas maiores, podendo ser
reiniciado não antes de 48 horas após a cirurgia, e somente após a função renal ter sido reavaliada como
normal.
Gravidez e lactação
Categoria de risco B. O diabetes sem controle durante a gravidez (gestacional ou permanente) é associado
com aumento do risco de anomalias congênitas e mortalidade perinatal. Uma quantidade limitada de
dados sobre a utilização de metformina em mulheres grávidas não indica um risco aumentado de
anomalias congênitas. Estudos em animais não indicam efeitos prejudiciais à gestação, desenvolvimento
embrionário ou fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal. Entretanto, ao planejar uma gravidez e
durante o período gestacional, o diabetes não deve ser tratado com metformina, devendo-se utilizar
insulina para manter os níveis glicêmicos o mais próximo dos valores normais, de forma a reduzir o risco
de malformações fetais associadas a níveis anormais da glicemia. Foi observado que a metformina é
excretada no leite humano. Nenhum efeito adverso foi observado em recém-nascidos amamentados. No
entanto, como os dados disponíveis são limitados, a amamentação não é recomendada durante o
tratamento com metformina. Deve-se decidir entre interromper a lactação ou descontinuar o tratamento
com metformina, levando-se em conta os benefícios do aleitamento materno, a importância do
medicamento para a mãe e o risco potencial de efeitos adversos no lactente.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.
Efeito na habilidade de dirigir e operar máquinas
A metformina como monoterapia não causa hipoglicemia e, portanto, não tem efeito na habilidade de
dirigir ou operar máquinas. Entretanto, pacientes devem ser alertados para o risco de hipoglicemia quando
a metformina é utilizada em combinação com outro agente antidiabético (sulfonilureia, insulina,
meglitinida).
Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco
Idosos: uma vez que o envelhecimento está associado com redução da função renal e a metformina é
eliminada, fundamentalmente pelos rins, o produto deve ser usado com cautela em pacientes idosos. A
dose de metformina deve ser ajustada com base na função renal. Em geral, pacientes idosos não devem
receber a dose máxima do produto.
Crianças e adolescentes: o diagnóstico da diabetes mellitus tipo 2 deve ser confirmado antes de se iniciar
o tratamento com metformina. Durante estudos clínicos controlados com a duração de um ano, não foram
observados efeitos sobre o crescimento e puberdade, não havendo, contudo, informação disponível a
longo prazo nestes pontos específicos. Por isso, recomenda-se acompanhamento cuidadoso destes
parâmetros em crianças tratadas com metformina, especialmente na pré-puberdade.
Crianças com idades compreendidas entre 10 e 12 anos: Somente 15 crianças com idade compreendida
entre 10 e 12 anos foram incluídas nos estudos clínicos controlados conduzidos em crianças e
adolescentes. Embora a eficácia e segurança da metformina nestas crianças não difiram daquelas em
crianças mais velhas e adolescentes, recomenda-se um cuidado especial na prescrição a crianças com
idades compreendidas entre 10 e 12 anos.
Este medicamento não é indicado para crianças abaixo de 10 anos.
Outras precauções
Todos os pacientes devem prosseguir em sua dieta, com distribuição regular de consumo de carboidratos
ao longo do dia. Pacientes com excesso de peso devem continuar com dieta de restrição calórica. As
análises laboratoriais habituais para controle do diabetes devem ser realizadas regularmente. A
metformina, utilizada isoladamente, não causa hipoglicemia, embora se recomende precaução ao utilizá-
la em associação com insulina ou outros antidiabéticos orais (ex. sulfonilureias ou meglitinidas). A
metformina, em associação com a insulina, tem sido utilizada no tratamento do diabetes Tipo 1, em
pacientes selecionados; os benefícios clínicos desta combinação, porém, não estão formalmente
Associações contraindicadas
Meios de contraste iodados: dependendo da função renal, a metformina tem que ser interrompida 48 horas
antes do exame, ou na ocasião do exame, não devendo ser reiniciada antes de 48 horas.
Associações não recomendadas
Álcool: aumento do risco de acidose lática no caso de intoxicação alcoólica aguda, especialmente em
situações de: jejum ou má-nutrição, insuficiência hepática. Deve-se evitar o consumo de álcool e a
utilização de medicamentos contendo álcool.
Associações a serem empregadas com cautela
Medicamentos com atividade hiperglicêmica intrínseca, como glicocorticoides, tetracosactida (vias
sistêmica e local), agonistas beta-2, danazol, clorpromazina em altas doses de 100 mg ao dia, diuréticos:
pode ser necessário um controle mais frequente da glicose sanguínea, notadamente no início do
tratamento. Caso necessário, ajustar a dose de metformina durante tratamento com o outro medicamento e
após sua interrupção.
Diuréticos, especialmente os de alça: podem aumentar o risco de acidose lática devido ao seu potencial
para diminuir a função renal.
Inibidores da enzima de conversão da angiotensina (inibidores da ECA): podem provocar uma redução
nos níveis de glicose no sangue. Desta forma, o ajuste da dose de metformina poderá ser necessário
durante e após a adição ou interrupção destes medicamentos.
Você deve conservar cloridrato de metformina em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegido
da luz e umidade.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Os comprimidos de cloridrato de metformina 500 mg são revestidos na cor branca, circular e biconvexo.
Os comprimidos de cloridrato de metformina 850 mg são revestidos na cor branca, oblongo e
monossectado.
Os comprimidos de cloridrato de metformina 1 g são revestidos na cor branca, oblongo e monossectado.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Não existe regime posológico fixo para o tratamento da hiperglicemia no diabetes mellitus com a
metformina ou qualquer outro agente farmacológico. A posologia da metformina deve ser
individualizada, tomando como bases a eficácia e a tolerância ao produto. Não deve ser excedida a dose
máxima recomendada que é de 2.550 mg. Em crianças acima de 10 anos a dose máxima diária de
metformina não deve exceder 2.000 mg. O produto deve ser administrado de forma fracionada, junto com
as refeições, iniciando-se o tratamento com doses pequenas, gradualmente aumentadas. Isto permite
reduzir a ocorrência de efeitos colaterais gastrointestinais e identificar a dose mínima necessária ao
controle adequado da glicemia do paciente. No início do tratamento devem-se medir os níveis plasmáticos
de glicose, em jejum, para avaliar a resposta terapêutica à metformina e determinar a dose mínima eficaz
para o paciente. Posteriormente, deve-se medir a hemoglobina glicosilada a cada três meses. As metas
terapêuticas devem ser a redução dos níveis de glicose plasmática em jejum e de hemoglobina glicosilada,
para níveis normais, ou próximos dos normais, utilizando a menor dose eficaz de metformina,
isoladamente ou em combinação com outros agentes.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Posologia
Comprimidos de 500 mg
A dose inicial é de um comprimido duas vezes ao dia (no café da manhã e no jantar), em adultos. Se
necessário a dose será aumentada, semanalmente, de um comprimido até chegar ao máximo de cinco
comprimidos diários, equivalentes a 2.500 mg de metformina (dois no café da manhã, um no almoço e
dois no jantar). Em crianças acima de 10 anos a dose inicial é de um comprimido ao dia e a dose máxima
diária de metformina não deve exceder 2.000 mg.
Comprimidos de 850 mg
A dose terapêutica inicial é de um comprimido no café da manhã, em adultos e crianças acima de 10 anos.
Conforme a necessidade, a dose será aumentada, a cada duas semanas, de um comprimido, até chegar ao
máximo de três comprimidos, equivalentes a 2.550 mg de metformina (um no café da manhã, um no
almoço e um no jantar). Em crianças acima de 10 anos a dose máxima diária de metformina não deve
exceder 2.000 mg.
Comprimidos de 1 g
Em pacientes fazendo uso de doses altas de metformina, é possível substituir dois comprimidos de 500
mg por um comprimido de 1 g. Em crianças acima de 10 anos a dose máxima diária de metformina não
deve exceder 2.000 mg.
Pacientes diabéticos tipo 2 (não-dependentes de insulina)
A metformina pode ser usada isoladamente ou em combinação com outros agentes antidiabéticos, como
as sulfonilureias. Se a metformina for usada em substituição ao tratamento com outros hipoglicemiantes
orais (exceto a clorpropamida), a troca pode ser feita imediatamente. Não há necessidade de redução
prévia das doses do hipoglicemiante oral, nem de intervalo de tempo entre o fim do tratamento com o
hipoglicemiante oral e o início do tratamento com a metformina. Se o agente hipoglicemiante usado for a
clorpropamida, na passagem para a metformina, durante duas semanas, deve-se estar atento à
possibilidade de reações hipoglicêmicas, devido à retenção prolongada da clorpropamida no organismo.
Metformina e insulina podem ser usadas em combinação para que seja alcançado um melhor controle da
glicemia. A metformina é administrada na dose inicial usual de um comprimido de 500 mg duas a três
vezes ao dia, ou um comprimido de 850 mg ao dia, enquanto que a dose de insulina é ajustada com base
nas determinações da glicemia.
Pacientes diabéticos tipo 1 (dependentes de insulina)
A metformina e a insulina podem ser utilizadas em associação, no sentido de se obter um melhor controle
da glicemia. A metformina é administrada na dose inicial usual de 500 mg ou 850 mg 2 a 3 vezes por dia,
enquanto que a dose de insulina deve ser ajustada com base nos valores da glicemia.
Síndrome dos Ovários Policísticos (Síndrome de Stein-Leventhal)
A posologia é de, usualmente, 1.000 a 1.500 mg por dia (2 ou 3 comprimidos de 500 mg) divididos em 2
ou 3 tomadas. Aconselha-se iniciar o tratamento com dose baixa (1 comprimido de 500 mg/dia) e
aumentar gradualmente a dose (1 comprimido de 500 mg a cada semana) até atingir a posologia desejada.
Em alguns casos, pode ser necessário o uso de 1 comprimido de 850 mg 2 a 3 vezes ao dia (1.700 a 2.250
mg/dia). Para a apresentação de 1g, recomenda-se o uso de 1 a 2 comprimidos ao dia.
Doses perdidas
Não se deve dobrar a dose seguinte caso haja esquecimento de uma das doses. Deve-se tomar a próxima
dose normalmente.
Podem ocorrer as reações indesejáveis descritas a seguir (as frequências são definidas em muito comuns
(> 1/10); comuns (> 1/100 e < 1/10); incomuns (> 1/1.000 e < 1/100); raras (> 1/10.000 e < 1/1.000);
muito raras (< 1/10.000)).
Metabolismo e nutrição
Muito raras: acidose lática (ver Advertências e precauções). Diminuição da absorção de vitamina B12,
com redução dos níveis séricos durante tratamento em longo prazo com metformina. Recomenda-se levar
em consideração tal etiologia caso o paciente apresente-se com anemia megaloblástica.
Sistema nervoso central:
Comuns: distúrbios do paladar.
Distúrbios gastrointestinais:
Muito comuns: náusea, vômito, diarreia, dor abdominal e inapetência. Estas reações ocorrem mais
frequentemente durante o início do tratamento e regridem espontaneamente na maioria das vezes. Para
preveni-las, recomenda-se que o produto seja administrado em 2 ou 3 tomadas diárias, durante ou após as
refeições. Um aumento gradual da dose também pode melhorar a tolerabilidade gastrointestinal.
Pele e tecido subcutâneo:
Muito raras: reações cutâneas como eritema, prurido e urticária.
Distúrbios hepatobiliares:
Muito raros: casos isolados de alterações nos testes da função hepática ou hepatite, que regridem com
descontinuação do tratamento.
Nos dados provenientes da literatura, da farmacovigilância e de estudos clínicos controlados com
população pediátrica limitada (com idade entre 10 e 16 anos e tratada durante um ano), as reações
adversas relatadas foram similares, em natureza e gravidade, àquelas reportadas em adultos.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -
NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa ou para a Vigilância Sanitária
Estadual ou Municipal.