Bula do Cloridrato de Metformina para o Profissional

METFORMINA_Bula_Profissional_R1

cloridrato de metformina

Pharlab Indústria Farmacêutica S.A.

Comprimido revestido

1g

CLORIDRATO DE METFORMINA

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos de 1 g. Embalagem com 20, 30 e 500 comprimidos revestidos.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS

COMPOSIÇÃO

Cloridrato de metformina 1g contém 1g de cloridrato de metformina (equivalente a 780 mg de

metformina).

Excipientes: estearato de magnésio, povidona, hipromelose e macrogol.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Como agente antidiabético, associado ao regime alimentar, para o tratamento de:

- Diabetes tipo 2, não dependente de insulina (diabetes da maturidade, diabetes do obeso, diabetes em

adultos de peso normal), isoladamente ou complementando a ação de outros antidiabéticos (como as

sulfonilureias): em adultos e crianças acima de 10 anos;

- Diabetes tipo 1, dependente de insulina, como complemento da insulinoterapia em casos de diabetes

instável ou insulino-resistente (ver Advertências e precauções).

Também indicado na Síndrome dos Ovários Policísticos (Síndrome de Stein-Leventhal).

O estudo prospectivo randomizado “United Kingdom Prospective Diabetes Study” (UKPDS) estabeleceu

os benefícios a longo prazo de um controle intensivo da glicemia em pacientes adultos com diabetes tipo

2. A análise dos resultados para pacientes com excesso de peso tratados com metformina após insucesso

de uma dieta isolada revelou:

- redução significativa do risco absoluto de qualquer complicação relacionada ao diabetes no grupo

tratado com metformina (29,8 eventos / 1.000 pacientes-ano) em comparação com o grupo em dieta

isolada (43.3 eventos / 1.000 pacientes-ano), p= 0,0023, e em comparação aos grupos de sulfonilureia

combinada e de monoterapia com insulina (40,1 eventos / 1.000 pacientes-ano), p= 0,0034.

- redução significativa do risco absoluto de mortalidade relacionada ao diabetes: metformina 7,5

eventos / 1.000 pacientes-ano, dieta isolada 12,7 eventos / 1.000 pacientes-ano, p= 0,017;

- redução significativa do risco absoluto de mortalidade global: metformina 13,5 eventos / 1000

pacientes-ano em comparação com dieta isolada 20,6 eventos / 1.000 pacientes-ano (p= 0,011), e em

comparação com grupos recebendo sulfonilureia combinada e monoterapia de insulina 18,9 eventos /

1.000 pacientes-ano (p= 0,021);

- redução significativa do risco absoluto de infarto do miocárdio: metformina 11 eventos / 1000

pacientes-ano, dieta isolada 18 eventos / 1.000 pacientes-ano (p= 0,01).

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Para metformina utilizada como terapia de segunda linha em combinação com sulfonilureia, os benefícios

relacionados aos resultados clínicos não foram demonstrados. Em diabetes tipo 1, a combinação de

metformina e insulina foi utilizada em um grupo selecionado de pacientes, mas o benefício clínico desta

combinação não foi formalmente estabelecido.

Referência: UK Prospective diabetes study (UKPDS) group. Effect of intensive blood-glucose control

with metformin on complications in overweight patient with type 2 diabetes mellitus (UKPDS 34). Lancet

1998; 52:854-865.

Propriedades farmacodinâmicas

A metformina é um fármaco antidiabético da família das biguanidas com efeitos antihiperglicêmicos,

reduzindo a glicose plasmática pós-prandial e basal. A metformina não estimula a secreção de insulina,

não tendo, por isso, ação hipoglicemiante em pessoas não diabéticas.

Em diabéticos, a metformina reduz a hiperglicemia, sem o risco de causar hipoglicemia, exceto em caso

de jejum ou de associação com insulina ou sulfonilureias. A metformina pode agir através de três

mecanismos:

1. na redução da produção da glicose hepática através da inibição da gliconeogênese e glicogenólise;

2. no músculo, através do aumento da sensibilidade à insulina, melhorando a captação e utilização da

glicose periférica;

3. no retardo da absorção intestinal da glicose.

A metformina estimula a síntese de glicogênio intracelular atuando na síntese de glicogênio e aumenta a

capacidade de transporte de todos os tipos de transportadores de glicose de membrana (GLUTs)

conhecidos até hoje. Em humanos, independentemente de sua ação na glicemia, a metformina exerce

efeito favorável sobre o metabolismo lipídico. Tal efeito tem sido demonstrado com doses terapêuticas

em estudos clínicos controlados de média a longa duração, com a metformina reduzindo os níveis de

colesterol total, LDL e triglicerídeos.

De acordo com o United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), estudo multicêntrico,

randomizado, que acompanhou por cerca de 10 anos mais de 7.000 pacientes submetidos a diversos

tratamentos para controle do diabetes tipo 2, a metformina reduziu, de maneira significativa, as

complicações e mortalidade associadas com a doença.

Estudos clínicos controlados realizados numa população pediátrica limitada, com faixa etária de 10-16

anos, tratada durante um ano, evidenciaram uma resposta idêntica no controle da glicemia àquela

observada em adultos.

Tem sido demonstrada uma redução de complicações diabéticas em pacientes adultos com diabetes tipo 2,

tratados com metformina como terapia de primeira linha após a dietoterapia. Em estudos clínicos, o uso

de metformina está associado à estabilização do peso corporal ou a uma modesta perda de peso.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção: após uma dose administrada por via oral o Cmax é atingido em 2,5 horas (Tmax).

A biodisponibilidade absoluta de um comprimido de metformina 500 mg ou 850 mg é de

aproximadamente 50-60% em indivíduos saudáveis. Após uma dose oral, a fração não absorvida

recuperada nas fezes foi de 20-30%. Após administração oral, a absorção de metformina é saturável e

incompleta. É assumido que a farmacocinética da absorção de metformina é não-linear. Nas doses e

esquemas posológicos recomendados, as concentrações plasmáticas de metformina em estado

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estacionário são atingidas no prazo de 24 a 48 horas, sendo geralmente inferiores a 1 micrograma/ml. Em

estudos clínicos controlados, os níveis plasmáticos máximos de metformina (Cmax) não excederam 4

microgramas/ml, inclusive nas doses mais elevadas. A ingestão de alimentos reduz a quantidade de

metformina absorvida e retardam ligeiramente sua absorção. Após administração de uma dose de 850 mg

observou-se concentração plasmática máxima 40% menor, redução de 25% na AUC (área sob a curva) e

um prolongamento de 35 minutos no tempo para atingir a concentração plasmática máxima.

Desconhece-se a importância clínica destas reduções.

Distribuição: a ligação às proteínas plasmáticas é negligenciável. A metformina é distribuída pelos

eritrócitos. A concentração máxima sanguínea é mais baixa do que a concentração máxima plasmática,

ocorrendo aproximadamente ao mesmo tempo. Os glóbulos vermelhos representam, provavelmente, um

compartimento secundário de distribuição. O volume de distribuição médio (Vd) encontra-se na faixa 63-

276 l.

Metabolismo: a metformina é excretada na urina sob forma inalterada. Não foram identificados

metabolitos em humanos.

Eliminação: a depuração renal (clearance) da metformina é superior a 400 ml/min, o que indica que a

eliminação se dá por filtração glomerular e secreção tubular. Após uma dose oral, a meia-vida de

eliminação terminal aparente é de aproximadamente 6,5 horas. Quando a função renal estiver prejudicada,

a depuração renal diminui proporcionalmente à depuração da creatinina e, assim, a meia-vida de

eliminação é prolongada, levando ao aumento dos níveis plasmáticos de metformina.

Crianças e adolescentes: estudo de dose única: após doses únicas de 500 mg de metformina, pacientes

pediátricos mostraram perfil farmacocinético idêntico ao observado em adultos saudáveis. Estudo de dose

múltipla: os dados referem-se a um só estudo. Após doses repetidas de 500 mg duas vezes por dia durante

7 dias em pacientes pediátricos, a concentração plasmática máxima (Cmax) e a exposição sistêmica

(AUC0-t) foram reduzidas em aproximadamente 33% e 40% respectivamente, quando comparado com

adultos diabéticos tratados com doses repetidas de 500 mg duas vezes por dia durante 14 dias.

Considerando-se que a dose é titulada individualmente e baseada no controle da glicemia, a relevância

clínica é limitada.

Dados de segurança pré-clínica

Dados pré-clínicos não evidenciaram nenhum risco especial em humanos, com base em estudos

convencionais de segurança, farmacologia, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial

carcinogênico e toxicidade na reprodução.

Hipersensibilidade à metformina ou a qualquer dos excipientes. Cetoacidose diabética, pré-coma

diabético. Insuficiência ou disfunção renal (depuração da creatinina inferior a 60 ml/min). Situações

agudas com potencial para alterar a função renal, tais como: desidratação, febre, infecção grave, choque,

administração intravascular de contrastes iodados. Doenças agudas ou crônicas, capazes de provocar

hipóxia tecidular, tais como insuficiência cardíaca ou respiratória, infarto recente de miocárdio, choque.

Insuficiência hepática, intoxicação alcoólica aguda, alcoolismo. Cirurgia eletiva de grande porte.

Acidose lática

A acidose lática é uma complicação metabólica rara, porém grave (com elevada mortalidade caso não se

proceda a um tratamento imediato), que pode ocorrer devido à acumulação de metformina. Foram

descritos casos de acidose lática em pacientes submetidos a tratamento com metformina, principalmente

em diabéticos com insuficiência renal significativa. É possível e recomendável que a incidência de

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acidose lática seja reduzida determinando-se outros fatores de risco associados, tais como diabetes mal

controlada, cetose, jejum prolongado, consumo excessivo de álcool, insuficiência hepática e qualquer

condição associada com hipóxia. Diagnóstico: o risco de acidose lática deve ser considerado no caso de

aparecimento de sinais inespecíficos como cãibras musculares com perturbações digestivas, tais como

dores abdominais e astenia grave. Pode ser seguida de dispneia acidótica, hipotermia e coma. Os

resultados das análises laboratoriais revelam uma queda no pH sanguíneo, níveis de lactato no plasma

acima de 5 mmol/l, e um aumento do gap aniônico e da relação lactato/piruvato. Caso se suspeite de

acidose metabólica, a administração do metformina deverá ser suspensa e o paciente imediatamente

hospitalizado.

Função renal

Uma vez que a metformina é excretada pelo rim, recomenda-se que sejam determinados os níveis de

creatinina sérica e a depuração de creatinina antes de se dar início ao tratamento e, posteriormente, de

forma regular (pelo menos anualmente, em pacientes com função renal normal; pelo menos duas a quatro

vezes por ano, em pacientes com depuração de creatinina no limite inferior da normalidade e em idosos).

Diminuição da função renal em idosos é frequente e assintomática. Deve-se ter especial cuidado em

situações nas quais a função renal possa ser afetada, tais como início de tratamento com anti-

hipertensivos, diuréticos ou antiinflamatórios não esteroidais.

Administração de contrastes iodados

Considerar que a administração intravascular de contrastes iodados em exames radiológicos pode

ocasionar insuficiência renal, podendo induzir o acúmulo de metformina, que pode expor a acidose lática,

dependendo da função renal. O uso de metformina tem que ser interrompido 48 horas antes ou na ocasião

do exame, somente podendo ser reiniciado após 48 horas da realização do mesmo, e apenas depois da

função renal ter sido reavaliada e se apresentar normalizada.

Cirurgia

O uso de metformina terá que ser interrompido 48 horas antes de cirurgias eletivas maiores, podendo ser

reiniciado não antes de 48 horas após a cirurgia, e somente após a função renal ter sido reavaliada como

normal.

Gravidez e lactação

Categoria de risco B. O diabetes sem controle durante a gravidez (gestacional ou permanente) é associado

com aumento do risco de anomalias congênitas e mortalidade perinatal. Uma quantidade limitada de

dados sobre a utilização de metformina em mulheres grávidas não indica um risco aumentado de

anomalias congênitas. Estudos em animais não indicam efeitos prejudiciais à gestação, desenvolvimento

embrionário ou fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal. Entretanto, ao planejar uma gravidez e

durante o período gestacional, o diabetes não deve ser tratado com metformina, devendo-se utilizar

insulina para manter os níveis glicêmicos o mais próximo dos valores normais, de forma a reduzir o risco

de malformações fetais associadas a níveis anormais da glicemia. Foi observado que a metformina é

excretada no leite humano. Nenhum efeito adverso foi observado em recém-nascidos amamentados. No

entanto, como os dados disponíveis são limitados, a amamentação não é recomendada durante o

tratamento com metformina. Deve-se decidir entre interromper a lactação ou descontinuar o tratamento

com metformina, levando-se em conta os benefícios do aleitamento materno, a importância do

medicamento para a mãe e o risco potencial de efeitos adversos no lactente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista.

Efeito na habilidade de dirigir e operar máquinas

A metformina como monoterapia não causa hipoglicemia e, portanto, não tem efeito na habilidade de

dirigir ou operar máquinas. Entretanto, pacientes devem ser alertados para o risco de hipoglicemia quando

a metformina é utilizada em combinação com outro agente antidiabético (sulfonilureia, insulina,

meglitinida).

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Idosos: uma vez que o envelhecimento está associado com redução da função renal e a metformina é

eliminada, fundamentalmente pelos rins, o produto deve ser usado com cautela em pacientes idosos. A

dose de metformina deve ser ajustada com base na função renal. Em geral, pacientes idosos não devem

receber a dose máxima do produto.

Crianças e adolescentes: o diagnóstico da diabetes mellitus tipo 2 deve ser confirmado antes de se

iniciar o tratamento com metformina. Durante estudos clínicos controlados com a duração de um ano, não

foram observados efeitos sobre o crescimento e puberdade, não havendo, contudo, informação disponível

a longo prazo nestes pontos específicos. Por isso, recomenda-se acompanhamento cuidadoso destes

parâmetros em crianças tratadas com metformina, especialmente na pré-puberdade.

Crianças com idades compreendidas entre 10 e 12 anos: Somente 15 crianças com idade

compreendida entre 10 e 12 anos foram incluídas nos estudos clínicos controlados conduzidos em

crianças e adolescentes. Embora a eficácia e segurança da metformina nestas crianças não difiram

daquelas em crianças mais velhas e adolescentes, recomenda-se um cuidado especial na prescrição a

crianças com idades compreendidas entre 10 e 12 anos.

Este medicamento não é indicado para crianças abaixo de 10 anos.

Outras precauções

Todos os pacientes devem prosseguir em sua dieta, com distribuição regular de consumo de carboidratos

ao longo do dia. Pacientes com excesso de peso devem continuar com dieta de restrição calórica. As

análises laboratoriais habituais para controle do diabetes devem ser realizadas regularmente. A

metformina, utilizada isoladamente, não causa hipoglicemia, embora se recomende precaução ao utilizá-

la em associação com insulina ou outros antidiabéticos orais (ex. sulfonilureias ou meglitinidas). A

metformina, em associação com a insulina, tem sido utilizada no tratamento do diabetes Tipo 1, em

pacientes selecionados; os benefícios clínicos desta combinação, porém, não estão formalmente

Associações contraindicadas

Meios de contraste iodados: dependendo da função renal, a metformina tem que ser interrompida 48 horas

antes do exame, ou na ocasião do exame, não devendo ser reiniciada antes de 48 horas.

Associações não recomendadas

Álcool: aumento do risco de acidose lática no caso de intoxicação alcoólica aguda, especialmente em

situações de jejum ou má-nutrição, insuficiência hepática. Deve-se evitar o consumo de álcool e a

utilização de medicamentos contendo álcool.

Associações a serem empregadas com cautela

Medicamentos com atividade hiperglicêmica intrínseca, como glicocorticoides, tetracosactida (vias

sistêmica e local), agonistas beta-2, danazol, clorpromazina em altas doses de 100 mg ao dia, diuréticos:

pode ser necessário um controle mais frequente da glicose sanguínea, notadamente no início do

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tratamento. Caso necessário, ajustar a dose de metformina durante tratamento com o outro medicamento e

após sua interrupção.

Diuréticos, especialmente os de alça: podem aumentar o risco de acidose lática devido ao seu potencial

para diminuir a função renal.

Inibidores da enzima de conversão da angiotensina (inibidores da ECA): podem provocar uma redução

nos níveis de glicose no sangue. Desta forma, o ajuste da dose de metformina poderá ser necessário

durante e após a adição ou interrupção destes medicamentos.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da umidade.

O prazo de validade de cloridrato de metformina é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento:

Cloridrato de metformina 1g é um comprimido revestido de coloração branca, formato alongado

(oblongo) e com sulco central em uma das faces.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Não existe regime posológico fixo para o tratamento da hiperglicemia no diabetes mellitus com a

metformina ou qualquer outro agente farmacológico. A posologia da metformina deve ser

individualizada, tomando como bases a eficácia e a tolerância ao produto. Não deve ser excedida a dose

máxima recomendada que é de 2.550 mg. Em crianças acima de 10 anos a dose máxima diária de

metformina não deve exceder 2.000 mg. O produto deve ser administrado de forma fracionada, junto com

as refeições, iniciando-se o tratamento com doses pequenas, gradualmente aumentadas. Isto permite

reduzir a ocorrência de efeitos colaterais gastrointestinais e identificar a dose mínima necessária ao

controle adequado da glicemia do paciente. No início do tratamento devem-se medir os níveis plasmáticos

de glicose, em jejum, para avaliar a resposta terapêutica à metformina e determinar a dose mínima eficaz

para o paciente. Posteriormente, deve-se medir a hemoglobina glicosilada a cada três meses. As metas

terapêuticas devem ser a redução dos níveis de glicose plasmática em jejum e de hemoglobina glicosilada,

para níveis normais, ou próximos dos normais, utilizando a menor dose eficaz de metformina,

isoladamente ou em combinação com outros agentes.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Posologia

Comprimidos de 850 mg

A dose terapêutica inicial é de um comprimido no café da manhã, em adultos e crianças acima de 10 anos.

Conforme a necessidade, a dose será aumentada, a cada duas semanas, de um comprimido, até chegar ao

máximo de três comprimidos, equivalentes a 2.550 mg de metformina (um no café da manhã, um no

almoço e um no jantar). Em crianças acima de 10 anos a dose máxima diária de metformina não deve

exceder 2.000 mg.

Comprimidos de 1 g

Em pacientes fazendo uso de doses altas de metformina, é possível substituir dois comprimidos de 500

mg por um comprimido de 1 g. Em crianças acima de 10 anos a dose máxima diária de metformina não

deve exceder 2.000 mg.

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Pacientes diabéticos tipo 2 (não-dependentes de insulina)

A metformina pode ser usada isoladamente ou em combinação com outros agentes antidiabéticos, como

as sulfonilureias. Se a metformina for usada em substituição ao tratamento com outros hipoglicemiantes

orais (exceto a clorpropamida), a troca pode ser feita imediatamente. Não há necessidade de redução

prévia das doses do hipoglicemiante oral, nem de intervalo de tempo entre o fim do tratamento com o

hipoglicemiante oral e o início do tratamento com a metformina. Se o agente hipoglicemiante usado for a

clorpropamida, na passagem para a metformina, durante duas semanas, deve-se estar atento à

possibilidade de reações hipoglicêmicas, devido à retenção prolongada da clorpropamida no organismo.

Metformina e insulina podem ser usadas em combinação para que seja alcançado um melhor controle da

glicemia. A metformina é administrada na dose inicial usual de um comprimido de 500 mg duas a três

vezes ao dia, ou um comprimido de 850 mg ao dia, enquanto que a dose de insulina é ajustada com base

nas determinações da glicemia.

Pacientes diabéticos tipo 1 (dependentes de insulina)

A metformina e a insulina podem ser utilizadas em associação, no sentido de se obter um melhor controle

da glicemia. A metformina é administrada na dose inicial usual de 500 mg ou 850 mg 2 a 3 vezes por dia,

enquanto que a dose de insulina deve ser ajustada com base nos valores da glicemia.

Síndrome dos Ovários Policísticos (Síndrome de Stein-Leventhal)

A posologia é de, usualmente, 1.000 a 1.500 mg por dia (2 ou 3 comprimidos de 500 mg) divididos em 2

ou 3 tomadas. Aconselha-se iniciar o tratamento com dose baixa (1 comprimido de 500 mg/dia) e

aumentar gradualmente a dose (1 comprimido de 500 mg a cada semana) até atingir a posologia desejada.

Em alguns casos, pode ser necessário o uso de 1 comprimido de 850 mg 2 a 3 vezes ao dia (1.700 a 2.250

mg/dia). Para a apresentação de 1g, recomenda-se o uso de 1 a 2 comprimidos ao dia.

Doses perdidas

Não se deve dobrar a dose seguinte caso haja esquecimento de uma das doses. Deve-se tomar a próxima

dose normalmente.

0940759/13-6

10459 - GENÉRICO -

Inclusão Inicial de Texto de

Bula – RDC 60/12

Não se observou hipoglicemia com doses de até 85 g, embora tenha ocorrido acidose lática em tais

circunstâncias. Superdose elevada de metformina ou riscos concomitantes podem conduzir à acidose

lática. A acidose lática é uma emergência médica e deve ser tratada em ambiente hospitalar. O método

mais eficaz para remoção do lactato e da metformina é a hemodiálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

M.S. 1.4107.0075

Farm. Resp.: Domingos J. S. Iannotti - CRF/MG-10645

Pharlab Indústria Farmacêutica S.A.

Rua São Francisco, 1300 - Américo Silva

CEP 35590-000 - Lagoa da Prata - MG

CNPJ 02.501.297/0001-02

Indústria Brasileira

SAC: 0800 0373322

www.pharlab.com.br

Venda sob prescrição médica.

cloridrato de metformina

HISTÓRICO DE ALTERAÇÃO PARA A BULA

Número do

expediente

Nome do assunto

Data da

notificação/petição

Data de aprovação

da petição

Itens alterados

Gerado no

momento do

peticionamento

10452- GENÉRICO -

Notificação de Alteração de

Texto de Bula – RDC 60/12

28/03/2014 Não se aplica

BULA PACIENTE: