Bula do Cloridrato de Propafenona para o Profissional

cloridrato de propafenona

Althaia S.A. Indústria Farmacêutica

Comprimidos revestidos

300 mg

“Medicamento genérico Lei no

9.787, de 1999”.

I - IDENTIFICAÇÃO DOMEDICAMENTO

APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos de 300 mg: embalagem com 30 ou 60 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de cloridrato de propafenona 300 mg contém:

cloridrato de propafenona .................................................................................... 300 mg

excipientes* qsp.....................................................................................................1 comprimido

*Excipientes: celulose microcristalina, hipromelose, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio, dióxido de

titânio, macrogol e polissorbato.

II - INFORMAÇÕES TÉCNICASAOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

O cloridrato de propafenona é destinado ao tratamento das taquiarritmias supraventriculares sintomáticas, em pacientes sem doença

cardíaca estrutural significativa, como fibrilação atrial paroxística, taquicardia juncional AV e taquicardia supraventricular em

pacientes portadores da Síndrome de Wolff-Parkinson-White.

Tratamento da taquiarritmia ventricular sintomática, considerada ameaçadora a vida pelo médico.

Boriani et al. trataram pacientes com propafenona, comparativamente a placebo, para a reversão de FA com duração de até 7 dias.

Com propafenona na dose de 600 mg por via oral (dose única), verificou-se chance de reversão em 3 horas de 45% vs. 18% com

placebo (p<0,001) e de 76% com propafenona vs. 37% com placebo (p<0,001) em 8 horas. Kochiadaks GE, et al avaliaram 362

pacientes com FA com menos de 48 horas que receberam propafenona, procainamida, amiodarona e placebo de forma

randomizada. O sucesso do tratamento ocorreu em 68,5% dos pacientes do grupo procainamida (média de 3 horas), 80,2% do

grupo propafenona (média de 1 hora), 89,1% do amiodarona (média de 9 horas) e 61,1% do grupo placebo, média de 17 horas,

(p<0,05 para todas as medicações versus placebo).

REFERÊNCIAS

1) Boriani G, et al. “Oral Propafenone to Convert Recent-Onset Atrial Fibrillation in patients with and without underlying Heart

Disease. A Rondomized, Controlled Trial”: Ann Intern Med 1997; 126:621-625.

2) Kochiadaks GE, et al. “A Comparative Study of the Efficacy and Safety of Procainamide Versus Propafenone Versus

Amiodarone for the Conversion of Recent-Onset Atrial Fibrillation”: Am J Cardiol. 2007;

99:1721-1725

Descrição

O cloridrato de propafenona, é um agente antiarrítmico, classe 1c com algumas semelhanças estruturais com agentes

betabloqueadores.

É um pó cristalino branco ou incolor com um sabor muito amargo. É pouco solúvel em água (20°C), clorofórmio e etanol. Seu

nome químico é cloridrato de 2’-[2-hidroxi-3-(propilamino)-propoxi]-3-fenilpropiofenona e sua fórmula química é

C21H27NO3.HCl. Seu peso molecular é de 377,92.

Farmacodinâmica

O cloridrato de propafenona é um agente antiarrítmico com efeito estabilizador de membrana na célula miocárdica, bloqueador dos

canais de sódio (Vaughan Williams classe 1c).

Tem também fraca ação beta-bloqueadora (Vaughan Williams, classe II). O cloridrato de propafenona reduz a taxa de aumento do

potencial de ação atrasando assim a condução do impulso (efeito dromotrópico negativo). Prolonga o tempo refratário nos átrios,

nódulo AV e ventrículos.

Prolonga o período refratário nas vias acessórias em pacientes portadores da Síndrome de Wolff-Parkinson-White.

Farmacocinética

Absorção

O cloridrato de propafenona atinge concentrações plasmáticas máximas em 2 a 3 horas após a administração. A propafenona é

conhecida por sofrer extensa e saturável biotransformação pré-sistêmica (efeito do metabolismo hepático de primeira passagem

pela CYP2D6) o que resulta em biodisponibilidade dose e forma de dosagem-dependente.

Apesar de a alimentação aumentar a concentração plasmática máxima e a biodisponibilidade em um estudo de dose única, durante

a administração de doses múltiplas de propafenona para indivíduos saudáveis a alimentação não alterou significantemente a

biodisponibilidade.

Distribuição

A propafenona se distribui rapidamente. O volume de distribuição do estado estacionário é 1,9 a 3,0 L/Kg. O grau de ligação da

propafenona com proteínas plasmáticas é dependente da concentração e diminui de 97,3% a 0,25 ng/mL para 91,3% a 100 ng/mL.

Biotransformação e eliminação

Existem dois padrões genéticos de metabolismo da propafenona. Em mais de 90% dos pacientes, a substância é rápida e

extensamente metabolizada, com uma meia-vida de eliminação de 2 a 10 horas (metabolizadores rápidos). Esses pacientes

metabolizam a propafenona em dois metabólitos ativos: 5- hidroxipropafenona que é formada pela CYP2D6 e N-

depropilpropafenona (norpropafenona) que é formada pela CYP3A4 e CYP1A2. Em menos de 10% dos pacientes, o metabolismo

da propafenona é mais lento porque o metabólito 5-hidroxi não é formado ou é minimamente formado (metabolizadores pobres). A

meia-vida de eliminação estimada da propafenona varia entre 2 a 10 horas para metabolizadores rápidos e de 10 a 32 horas para

metabolizadores lentos. O clearance da propafenona é 0,67 a 0,81 L/h/Kg.

Uma vez que o estado estacionário é alcançado apenas após 3 ou 4 dias após administração da dose o esquema de doses

recomendado é o mesmo para todos os pacientes (metabolizadores rápidos ou lentos).

Linearidade/ não linearidade

Em metabolizadores lentos a farmacocinética da propafenona é linear. Em metabolizadores

extensos, a saturação da via de hidroxilação (CYP2D6) resulta em farmacocinética não linear.

Inter/intra variabilidade individual

Com o cloridrato de propafenona, há um grau considerável de variabilidade individual na farmacocinética, que é devido em parte

ao efeito do metabolismo de primeira passagem hepático e à farmacocinética não linear em metabolizadores extensos. A grande

variabilidade nos níveis sanguíneos devido ao efeito de primeira passagem pelo fígado e à farmacocinética não linear requer

titulação cuidadosa da substância nos pacientes, com particular atenção às evidências clínicas e eletrocardiográficas de toxicidade.

Existem diferenças significativas nas concentrações plasmáticas da propafenona em metabolizadores lentos e rápidos, sendo que os

primeiros atingem concentrações 1,5 a 2,0 vezes maiores do que os metabolizadores rápidos em doses de 675-900 mg/dia. Com

doses baixas, as diferenças são maiores sendo que os metabolizadores lentos atingem concentrações mais de cinco vezes maiores

do que os metabolizadores rápidos.

Idosos

Exposição à propafenona por pacientes idosos com função renal normal foi altamente variável, e sem significante diferença em

relação aos indivíduos saudáveis. A exposição à propafenona foi similar, mas a exposição à glucoronídeos propafenona foi

dobrada.

Pacientes com insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal, a exposição à propafenona e a 5-hidroxipropafenona foi similar a dos pacientes saudáveis,

enquanto foi observado acúmulo de metabólitos glucoronídeos.

O cloridrato de propafenona deve ser administrado com cautela em pacientes com insuficiência renal.

Pacientes com insuficiência hepática

A diminuição da função hepática aumenta a biodisponibilidade. A depuração da propafenona é reduzida e a meia-vida de

eliminação é aumentada em pacientes com disfunção hepática significativa. A dosagem deve ser ajustada em pacientes com

insuficiência hepática

O cloridrato de propafenona é contraindicado em:

- Hipersensibilidade conhecida ao cloridrato de propafenona ou a qualquer outro componente da fórmula (ver Composição);

- Conhecida síndrome de Brugada (ver Advertências e Precauções);

- Doença de significante alteração estrutural cardíaca como: insuficiência cardíaca descompensada com fração de ejeção do

ventrículo esquerdo inferior a 35%;

- Choque cardiogênico, exceto quando causado por arritmia;

- Bradicardia sintomática severa;

- Doença do nódulo sinusal, transtornos pré-existentes de alto grau da condução sinoatrial, bloqueios atrioventriculares de segundo

grau ou maior, bloqueio de ramo ou bloqueio distal na ausência de marca-passo externo;

- Doença pulmonar obstrutiva grave;

- Distúrbio eletrolítico não compensado (ex. desordens nos níveis séricos de potássio);

- Hipotensão arterial severa;

- Pacientes que recebem tratamento concomitante com ritonavir;

- Miastenia grave e

- Ocorrência de infarto agudo do miocárdio nos últimos 3 meses.

É essencial o controle clínico, eletrocardiográfico e da pressão arterial do paciente, antes e durante a terapia em todos os pacientes

que usam este medicamento para determinar a resposta da propafenona e o tratamento de manutenção.

Síndrome de Brugada: a síndrome de Brugada pode ser desmascarada ou aparecer no eletrocardiograma (ECG). As alterações

podem ser provocadas após exposição ao cloridrato de propafenona por portadores assintomáticos da síndrome. Após o início do

tratamento com propafenona, um eletrocardiograma (ECG) deve ser realizado para descartar alterações sugestivas de síndrome de

Brugada.

O tratamento com cloridrato de propafenona pode afetar o limiar rítmico e a sensibilidade de marca-passos artificiais. O marca-

passo deve ter suas funções checadas e, se necessário, deve ser reajustado. Existe um potencial para conversão da fibrilação atrial

paroxística para flutter atrial com bloqueio de condução 2:1 ou condução 1:1 (ver Reações adversas).

Como outros agentes antiarrítmicos da classe 1c, pacientes com significativa doença cardíaca estrutural podem ser predispostos a

eventos adversos graves, portanto, o cloridrato de propafenona é contraindicado nesses pacientes (ver Contraindicações).

O cloridrato de propafenona deve ser utilizado com cuidado em pacientes com obstrução de via aérea (exemplo: asma).

Efeitos na capacidade de dirigir ou usar máquinas: visão embaçada, tonturas, fadiga e hipotensão postural podem afetar a

velocidade de reação do paciente e prejudicar a capacidade do indivíduo de operar máquinas ou veículos motores.

Uso na gravidez: não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas.

O cloridrato de propafenona deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial ao feto.

É conhecido que o cloridrato de propafenona passa pela barreira placentária em humanos. Foi relatado que a concentração de

propafenona no cordão umbilical representa cerca de 30% do total no sangue materno.

“Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.”

Categoria de risco: C

Lactação: a excreção de propafenona no leite materno não foi estudada. Dados limitados sugerem que a propafenona pode ser

excretada no leite materno. O cloridrato de propafenona) deve ser usado com cuidado em mães lactantes.

Idosos: De modo geral, não foram observadas diferenças na segurança ou eficácia do medicamento quando usado por idosos. No

entanto, não pode ser excluída uma sensibilidade maior de alguns indivíduos idosos e, portanto, estes pacientes devem ser

monitorados cuidadosamente.

Dados de segurança pré-clínicos: dados pré-clínicos não revelaram nenhum risco especial para humanos baseados em estudos

convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade, potencial carcinogênico ou toxicidade

Anestésicos locais e outros fármacos que possuem efeito inibitório sobre a frequência cardíaca e/ou contratilidade

miocárdica: pode ocorrer potencialização de efeitos colaterais quando o cloridrato de

propafenona é administrado juntamente com anestésicos locais (p.ex., para implantação de

marca-passo, procedimentos cirúrgicos ou dentários) e outros fármacos que possuem efeito inibitório sobre a frequência cardíaca

e/ou a contratilidade miocárdica (p.ex., betabloqueadores, antidepressivos tricíclicos).

A coadministração de cloridrato de propafenona com drogas metabolizadas pelo CYP2D6 (como a venlafaxina) pode aumentar o

nível plasmático dessas drogas. Aumentos no nível sérico ou sanguíneo de propanolol, metoprolol, desipramina, ciclosporina,

teofilina e digoxina têm sido reportados durante a terapia com cloridrato de propafenona. A dose desses medicamentos deve ser

reduzida apropriadamente se sinais de superdosagem forem observados.

Fármacos inibidores das enzimas CYP2D6, CYP1A2 e CYP3A4: cetoconazol, cimetidina, quinidina, eritromicina e suco de

grapefruit (toranja ou pomelo), podem aumentar os níveis de cloridrato de propafenona. Quando o cloridrato de propafenona é

administrado com inibidores destas enzimas, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente e a dose deve ser ajustada de

acordo.

Amiodarona: a terapia combinada de amiodarona e cloridrato de propafenona pode afetar a condução e a repolarização, levando a

anormalidades com potencial pró-arrítmico. Podem ser necessários ajustes de dose de ambos os compostos com base na resposta

terapêutica.

Lidocaína: não foram observados efeitos significativos na farmacocinética da propafenona ou da lidocaína após o seu uso

concomitante por pacientes. Entretanto, foi reportado que o uso concomitante de cloridrato de propafenona e lidocaína aumenta os

riscos de efeitos adversos no sistema nervoso central relacionados à lidocaína.

Fenobarbital: o fenobarbital é um indutor conhecido da CYP3A4. A resposta ao tratamento com cloridrato de propafenona deve

ser monitorada durante o uso crônico concomitante de fenobarbital.

Rifampicina: o uso concomitante de cloridrato de propafenona e rifampicina pode reduzir a eficácia antiarrítmica do cloridrato de

propafenona como resultado de uma redução de seus níveis plasmáticos.

Anticoagulantes orais: um rigoroso monitoramento da condição de coagulação em pacientes que recebem anticoagulantes orais

concomitantes (p.ex., fenprocumona, varfarina) é recomendado, pois o cloridrato de propafenona pode aumentar a eficácia destes

fármacos, resultando em um tempo de protrombina aumentado. As doses desses medicamentos devem ser reduzidas,

apropriadamente, se sinais de superdosagem forem observados.

Fluoxetina e paroxetina: elevados níveis plasmáticos de propafenona podem ocorrer quando cloridrato de propafenona for usado

concomitantemente com inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), como fluoxetina e paroxetina. A administração

concomitante de cloridrato de propafenona e fluoxetina em metabolizadores rápidos aumentou o Cmáx e a AUC da S-propafenona

em 39 e 50%, respectivamente, e a Cmáx e a AUC da R-propafenona em 71 e 50%, Doses menores de propafenona podem ser

suficientes para obter a resposta terapêutica desejada.

Conservar o cloridrato de propafenona em temperatura ambiente (15ºC-30ºC), proteger da luz e umidade. Se armazenado nas

condições recomendadas, o produto é válido por 24 meses.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.”

“Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.”

Características físicas e organolépticas

O cloridrato de propafenona é um comprimido revestido, branco, circular, sulcado em uma das faces e liso na outra.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”

“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

Após partido, o medicamento deve ser utilizado no prazo máximo de 10 dias.

Devido a seu sabor amargo e ao efeito anestésico superficial da substância ativa, os comprimidos revestidos devem ser deglutidos

inteiros com um pouco de líquido, sem mastigar. A dosagem deve ser ajustada conforme necessidades individuais dos pacientes.

Naqueles pacientes nos quais ocorre um alargamento significativo do complexo QRS ou bloqueio atrioventricular de segundo ou

terceiro grau, deve ser considerada uma redução da dose.

Adultos

A determinação da dose de manutenção é individual. A dose inicial para titulação e de manutenção diária recomendada é de 450 a

600 mg dividida entre 2 ou 3 doses por dia para pacientes com um peso corporal de aproximadamente 70 kg. Em pacientes com

peso inferior, deve-se reduzir as doses diárias. A dose individual de manutenção deve ser determinada sob supervisão cardiológica,

incluindo monitorização eletrocardiográfica e medidas repetidas da pressão arterial (fase de titulação).

Eventualmente, torna-se necessário aumento da dose diária para 900 mg, conforme esquema:

Dose mínima: 450 mg/dia (1/2 comprimido de 300 mg, a cada 8 horas).

Dose média: 600 mg/dia (1 comprimido de 300 mg, a cada 12 horas).

Dose máxima: 900 mg/dia (1 comprimido de 300 mg, a cada 8 horas).

O aumento da dose não deve ser realizado até que o paciente complete 3 a 4 dias de tratamento. O limite máximo diário de

administração são 3 comprimidos revestidos de 300 mg cada.

Idosos

De modo geral, não foram observadas diferenças na segurança ou eficácia do medicamento quando usado por idosos. No entanto,

não pode ser excluída uma sensibilidade maior de alguns indivíduos idosos e, portanto, estes pacientes devem ser monitorados

cuidadosamente. O mesmo se aplica a terapia de manutenção. Qualquer aumento da dose que seja necessário não deve ser

realizado até que se complete 5 a 8 dias de tratamento. Recomenda-se que o início do tratamento seja feito com o paciente

hospitalizado, sob controle médico, devido ao risco aumentado de efeitos pró-arrítmicos associados à administração da

propafenona.

Insuficiência hepática e renal

Em pacientes com função hepática e/ou renal debilitada, pode haver o acúmulo da droga após administração da dose terapêutica

padrão. No entanto, esses pacientes podem ser tratados com cloridrato de propafenona, desde que haja controle cardiológico, ou

seja, controle eletrocardiográfico e monitoramento clínico.

9. REAÇÕESADVERSAS

Resumo do perfil de segurança

As mais frequentes e comuns reações adversas relatadas na terapia com propafenona são:

tontura, desordens de condução cardíaca e palpitações.

Estão descritas a seguir as reações adversas clínicas que ocorreram em pelo menos 1 dos 885 pacientes que tomavam cloridrato de

propafenona SR (comprimidos de liberação modificada) em cinco estudos de fase II e dois estudos de fase III. É esperado que as

reações adversas e frequências sejam similares para as formulações de liberação imediata (que é o caso deste medicamento).

Também estão incluídas a seguir as reações adversas que ocorreram pós-comercialização de propafenona.

Reações adversas muito comuns ≥ 1/10 (> 10%)

- Desordens do sistema nervoso: tontura (excluindo vertigem).

- Desordens cardíacas: desordens de condução cardíaca (incluindo bloqueio sinoatrial, bloqueio atrioventricular e intraventricular)

e palpitações.

Reações adversas comuns/ frequentes ≥ 1/100 a < 1/10 (> 1% e < 10%)

- Desordens psiquiátricas: ansiedade e desordens do sono.

- Desordens do sistema nervoso: cefaléia, disgeusia.

- Desordens da visão: turvação visual.

- Desordens cardíacas: bradicardia sinusal, bradicardia, taquicardia e flutter atrial.

- Desordens gastrointestinais: náusea, vômito, diarreia, constipação, boca seca e dor abdominal.

- Desordens do sistema respiratório, torácico e mediastinal: dispneia.

- Desordens hepatobiliares: função hepática anormal (teste de funções hepáticas anormais como: aumento de aspartato

aminotransferase, aumento de alanina aminostransferase, aumento de gamma-glutamiltransferase e aumento da fosfatase alcalina

sanguínea).

- Desordens gerais: fadiga, dor torácica, astenia e febre.

Reações adversas incomuns ≥ 1/1.000 e < 1/100 (> 0,1% e < 1%)

- Desordens do sistema sanguíneo e linfático: trombocitopenia.

- Desordens metabólicas e nutricionais: diminuição do apetite.

- Desordens psiquiátricas: pesadelos.

- Desordens do sistema nervoso: síncope, ataxia e parestesia.

- Desordens do ouvido e labirintite: vertigem.

- Desordens cardíacas: taquicardia ventricular, arritmia. A propafenona pode estar associada com efeitos proarrítmicos que se

manifestam através do aumento do ritmo cardíaco (taquicardia) ou fibrilação ventricular. Algumas dessas arritmias podem ser

ameaças de vida e podem requerer ressuscitação para prevenção de desfecho potencialmente fatal.

- Desordens vasculares: hipotensão.

- Desordens gastrointestinais: distensão abdominal e flatulência.

- Desordens de pele: prurido, urticária, rash e eritrema.

- Desordens do sistema reprodutivo: disfunção erétil.

Reações adversas raras > 1/10.000 e < 1/1.000 (> 0,01% e < 0,1%)

- Não são conhecidas até o momento.

Reações adversas muito raras > 1/10.000 (< 0,01%)

São descritas a seguir reações adversas pós-comercialização de propafenona, que não possuem

frequência conhecida:

- Desordens do sistema sanguíneo e linfático: leucocitopenia, granulocitopenia, agranulocitose.

- Desordens do sistema imune: hipersensibilidade (que pode se manisfetar por colestase, discrasias sanguíneas, e erupção cutânea).

- Desordens psiquiátricas: confusão mental.

- Desordens do sistema nervoso: convulsão, sintomas extrapiramidais e inquietação.

- Desordens cardíacas: fibrilação ventricular; falência cardíaca (pode ocorrer um agravo da insuficiência cardíaca pré-existente) e

redução do ritmo cardíaco.

- Desordens vasculares: hipotensão ortostática (hipotensão postural);

- Desordens gastrointestinais: distúrbio gastrointestinal e vômito.

- Desordens hepatobiliares: incluindo lesão celular, colestase, icterícia e hepatite.

- Desordens músculo-esqueléticas e articulares: Síndrome lupus-like.

- Desordens do sistema reprodutivo: diminuição da contagem de esperma (reversível após descontinuação da propafenona).

“Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.”