Bula do Cloridrato de Tizanidina produzido pelo laboratorio Ranbaxy Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Modelo de bula – Profissional
cloridrato de tizanidina 2,0 mg
cloridrato de tizanidina
Comprimidos
2 mg
I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Medicamento genérico – Lei nº 9.787 de 1999.
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO
cloridrato de tizanidina 2 mg: embalagem com 30 comprimidos
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido de cloridrato de tizanidina 2 mg contém:
cloridrato de tizanidina ................................................................................ 2,2875 mg
(equivalente a 2 mg de tizanidina)
excipientes........................................................................................q.s.p. 1 comprimido
excipientes: celulose microcristalina, lactose, dióxido de silício e ácido esteárico.
II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AO PROFISSIONAL DE SAÚDE
O cloridrato de tizanidina está indicado para o tratamento de:
Espasmo muscular doloroso:
Associado a distúrbios estáticos e funcionais da coluna (síndromes cervical e lombar);
Após cirurgia, como por exemplo, de hérnia de disco intervertebral ou de osteoartrite do quadril.
Espasticidade decorrente de distúrbios neurológicos, tais como:
Esclerose múltipla, mielopatia crônica, doenças degenerativas da medula espinhal, acidentes
cerebrovasculares e paralisia cerebral.
O cloridrato de tizanidina é eficaz tanto contra os espasmos musculares dolorosos agudos como contra a
espasticidade crônica de origem espinhal e cerebral. Reduz a resistência a movimentos passivos, alivia os espasmos e
o clônus e melhora a força muscular voluntária.
Referências bibliográficas
1. Weil C (1995) The indications of tizanidine (Sirdalud). Feb 1995.
Modo de ação
A tizanidina é um relaxante muscular esquelético que atua de forma central. O seu principal local de ação é a medula
espinhal, onde evidências sugerem que, pela estimulação de receptores alfa2 pré-sinápticos, ocorre inibição da
liberação de aminoácidos excitatórios que estimulam os receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). A transmissão do
sinal polissináptico aos interneurônios espinhais, os quais são responsáveis pelo tônus muscular excessivo, é então
inibida e o tônus muscular é reduzido. Adicionalmente às propriedades miorrelaxantes, a tizanidina também exerce
um efeito analgésico central moderado.
Propriedades farmacodinâmicas
O cloridrato de tizanidina é eficaz tanto contra os espasmos musculares dolorosos agudos como contra a
espasticidade crônica de origem espinhal e cerebral. Reduz a resistência a movimentos passivos, alivia os espasmos e
o clônus, e melhora a força muscular voluntária.
Modelo de bula – Profissional
cloridrato de tizanidina 2,0 mg
A atividade antispástica (medida pelo Ashworth score e teste pendular) e efeitos adversos (frequência cardíaca e
pressão sanguínea) de cloridrato de tizanidina estão relacionados às concentrações plasmáticas de tizanidina.
Propriedades farmacocinéticas
- Absorção
A tizanidina é absorvida de forma rápida e quase completa, atingindo picos de concentração plasmática
aproximadamente uma hora após a administração da dose. A biodisponibilidade absoluta média da formulação em
comprimidos é de cerca de 34% (CV 38%) por causa do extenso metabolismo de primeira passagem. A concentração
plasmática máxima média alcançada (Cmáx) da tizanidina é de 12,3 ng/mL (CV 10%) e 15,6 ng/mL (CV 13%) após
administração única e administração de doses repetidas de 4 mg, respectivamente.
A ingestão concomitante de alimentos não apresenta influência significativa no perfil farmacocinético da tizanidina
(administrado em 4 mg). Apesar da alimentação aumentar o valor da Cmáx em aproximadamente 1/3, isso não é
considerado como sendo de qualquer relevância clínica e a absorção (ASC) não é significativamente afetada.
- Distribuição
O volume médio de distribuição no steady state, estado de equilíbrio, (Vss) após a administração i.v. é de 2,6 L/kg
(CV 21%). A ligação às proteínas plasmáticas é de 30%.
- Biotransformação / Metabolismo
O fármaco tem demonstrado que é rápida e extensivamente metabolizado pelo fígado (em torno de 95%). A
tizanidina é principalmente metabolizada pela citocromo P450 1A2 in vitro. Os metabólitos parecem ser inativos.
- Eliminação
A tizanidina é eliminada da circulação sistêmica com uma meia-vida terminal média de duas a quatro horas. Os
metabólitos são excretados primeiramente através dos rins (aproximadamente 70% da dose). O fármaco inalterado é
excretado por via urinária somente em uma pequena extensão (aproximadamente 4,5%).
- Linearidade
A tizanidina possui farmacocinética linear em uma taxa de dose de 1 a 20 mg.
Populações especiais
- Pacientes com danos renais [clearance (depuração) de creatinina < 25 mL/min].
Foram encontrados valores médios dos níveis plasmáticos máximos como sendo duas vezes superiores aos de
voluntários normais e a meia-vida terminal prolongou-se por aproximadamente 14 horas, resultando em valores de
ASC significativamente maiores, aproximadamente seis vezes o valor médio, (vide “Advertências e precauções”).
- Pacientes com danos hepáticos
Não foram realizados estudos específicos nesta população. Como a tizanidina é extensivamente metabolizada no
fígado pela enzima CYP1A2, problemas hepáticos podem aumentar a sua exposição sistêmica. O cloridrato de
tizanidinaé contraindicado em pacientes com danos hepáticos graves (vide “Contraindicações”).
- Pacientes idosos (≥ 65 anos)
Os dados de farmacocinética nesta população são limitados.
- Efeitos de gênero
O gênero não apresentou efeitos clínicos significativos na farmacocinética da tizanidina.
- Sensibilidade étnica
Não foram estudados impactos de sensibilidade étnica e racial na farmacocinética da tizanidina.
Dados de segurança pré-clínicos
- Toxicidade aguda
A tizanidina possui uma toxicidade aguda de baixa ordem. Os sinais de superdose estão relacionados à ação
farmacológica do fármaco.
- Toxicidade crônica e subcrônica
Em um estudo de 13 semanas de toxicidade oral em ratos, foram administradas doses diárias de 1,7; 8 e 40 mg/kg. A
maioria dos achados: excitação motora, agressividade, tremor e convulsões, foram relacionados com a estimulação do
sistema nervoso central (SNC) e ocorreram principalmente na dose mais elevada.
Foram observadas alterações no eletrocardiograma (ECG) e efeitos no SNC com doses diárias maiores ou iguais a 1
mg/kg em cães (estudo de 13 semanas com doses de 0,3; 1 e 3 mg/kg/dia dadas como cápsulas e estudo de 52
semanas com 0,15; 0,45 e 1,5 mg/kg/dia). Esses representaram efeitos farmacológicos exagerados. Aumentos
transitórios da TGP sérica observados com doses diárias maiores ou iguais a 1 mg/kg não foram relacionados a
achados histopatológicos, porém indicam que o fígado é um órgão-alvo em potencial.
- Mutagenicidade
Diferenças nos ensaios in vitro, bem como nos ensaios in vivo e citogenéticos não comprovaram o potencial
mutagênico da tizanidina.
- Carcinogenicidade
Não houve indicação de carcinogenicidade potencial em ratos ou camundongos, aos quais se administrou doses
diárias de até 9 mg/kg e 16 mg/kg, respectivamente, junto com a alimentação.
- Toxicidade reprodutiva
Estudos reprodutivos realizados em ratos em doses de 3 mg/kg/dia e coelhos em doses de 30 mg/kg/dia, não
demonstraram evidências de teratogenicidade. Níveis de dose de 10 e 30 mg/kg/dia aumentaram o tempo de gestação
em ratos fêmeas. Perdas de filhotes, pré-natal e pós-natal, foram aumentadas e ocorreu retardo no desenvolvimento.
Nessas doses, as fêmeas mostraram sinais acentuados de relaxamento muscular e sedação.
O cloridrato de tizanidina é contraindicado em casos de hipersensibilidade conhecida à tizanidina ou a qualquer um
dos excipientes. É também contraindicado na disfunção hepática grave (vide “Propriedades farmacocinéticas”). O uso
concomitante de tizanidina com inibidores fortes da CYP1A2, como a fluvoxamina ou o ciprofloxacino é
contraindicado (vide “Interações medicamentosas”).
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com disfunção hepática grave (vide “Propriedades
farmacocinéticas”).
Inibidores da CYP
O uso concomitante de cloridrato de tizanidina com inibidores moderados da enzima CYP1A2 não é recomendado
(vide “Interações medicamentosas”).
Deve-se ter cautela quando o cloridrato de tizanidina for administrado com medicamentos conhecidos por aumentar o
intervalo QT (vide “Interações medicamentosas”).
Hipotensão
Pode ocorrer hipotensão durante o tratamento com cloridrato de tizanidina(vide “Reações adversas”) e também em
decorrência da interação do fármaco com inibidores da CYP1A2 e/ou fármacos anti-hipertensivos (vide “Interações
medicamentosas”).
Também foram observadas manifestações graves de hipotensão, como perda de consciência e colapso circulatório.
Síndrome de abstinência
Foram observadas hipertensão e taquicardia rebotes após a retirada repentina de cloridrato de tizanidina, quando este
é utilizado de maneira crônica, e/ou em altas doses diárias, e/ou concomitantemente com fármacos anti-hipertensivos.
Em casos extremos, a hipertensão rebote pode levar a um acidente vascular cerebral. Cloridrato de tizanidina não
deve ser interrompido abruptamente, mas sim gradualmente com diminuição da dose ajustada (vide “Posologia e
modo de usar” e “Reações adversas”).
Disfunção hepática
Embora a disfunção hepática tenha sido raramente relatada em associação à tizanidina em doses diárias de até 12 mg,
é recomendada a monitoração mensal dos testes de função hepática durante os primeiros quatro meses de tratamento
em pacientes que recebem doses superiores ou equivalentes a 12 mg e em pacientes nos quais os sintomas clínicos
sugerem disfunção hepática, tais como náuseas sem explicação, anorexia ou cansaço. O tratamento com cloridrato de
tizanidina deve ser descontinuado se os níveis séricos das transaminases TGP ou TGO estiverem três vezes acima do
limite superior da normalidade.
Insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal grave [clearance (depuração) de creatinina < 25 mL/min], a exposição
sistêmica à tizanidina pode aumentar em até 6 vezes quando comparada a pacientes com função renal normal.
Portanto, recomendasse iniciar o tratamento com 2 mg, uma vez ao dia (vide “Posologia e modo de usar” e
“Propriedades farmacocinéticas”).
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cloridrato de tizanidina 2,0 mg
O cloridrato de tizanidina contém lactose. Este medicamento não é recomendado a pacientes com raros problemas
hereditários de intolerância à galactose, deficiência grave de lactase ou má absorção de glicose-galactose.
Mulheres em idade fértil
Não existem dados que suportam as recomendações especiais em mulheres em idade fértil.
Gravidez
Uma vez que existe pouca experiência com a utilização de cloridrato de tizanidina em mulheres grávidas, a tizanidina
não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que os benefícios sejam superiores aos riscos (vide “Dados de
segurança pré-clínicos”).
Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C, portanto, este medicamento não deve ser
utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação
Pequenas quantidades de tizanidina são excretadas no leite de ratas. Considerando que dados em humanos não estão
disponíveis, o cloridrato de tizanidina não deve ser administrado a mulheres que estejam amamentando.
Fertilidade
Não foram observados problemas de fertilidade em ratos machos com doses de 10 mg/kg/dia e em ratos fêmeas com
doses de 3 mg/kg/dia. A fertilidade foi reduzida em ratos machos recebendo 30 mg/kg/dia e em ratos fêmeas
recebendo 10 mg/kg/dia. Nessas doses, efeitos comportamentais maternos e sinais clínicos foram observados,
incluindo sedação acentuada, perda de peso e ataxia (vide “Dados de segurança pré-clínicos”).
Dirigir veículos e/ou operar máquinas
Os pacientes que apresentarem sonolência, tontura ou qualquer sintoma de hipotensão devem evitar atividades que
O uso concomitante de fármacos conhecidos por inibirem a atividade da CYP1A2 pode aumentar os níveis
plasmáticos da tizanidina (vide “Propriedades farmacocinéticas”). Os níveis plasmáticos elevados de tizanidina
podem resultar em sintomas de superdose como prolongamento do QTc (vide “Superdose”).
O uso concomitante de fármacos conhecidos por induzir a atividade da CYP1A2 pode diminuir as concentrações
plasmáticas de tizanidina (vide “Propriedades farmacocinéticas”). As baixas concentrações plasmáticas de tizanidina
podem reduzir o efeito terapêutico de cloridrato de tizanidina.
Interações observadas resultando em contraindicação
O uso concomitante de cloridrato de tizanidinacom fluvoxamina ou ciprofloxacino, ambos inibidores da CYP1A2, é
contraindicado.
O uso concomitante de cloridrato de tizanidinacom fluvoxamina ou ciprofloxacino resulta em aumentos na ASC da
tizanidina de 33 vezes e 10 vezes, respectivamente (vide “Contraindicações”). Hipotensão clinicamente significativa
e prolongada pode resultar em sonolência, tontura e diminuição da performance psicomotora (vide “Advertências e
precauções”). Os níveis plasmáticos elevados de tizanidina podem resultar em sintomas de superdose, como
prolongamento do intervalo QTc (vide “Superdose”).
Interações observadas resultando em uso concomitante não recomendado
A coadministração de cloridrato de tizanidina com outros inibidores da CYP1A2, como alguns antiarrítmicos
(amiodarona, mexiletina, propafenona), cimetidina, algumas fluorquinolonas (enoxacino, pefloxacino, norfloxacino),
rofecoxibe, contraceptivos orais e ticlopidina, não é recomendada (vide “Advertências e precauções”).
Interações observadas a serem consideradas
Deve-se ter cautela quando o cloridrato de tizanidina for administrado com fármacos conhecidos por prolongar o
intervalo QT, incluindo, mas não limitado à, cisaprida, amitriptilina e azitromicina, (vide “Advertências e
precauções”).
- Anti-hipertensivos
O cloridrato de tizanidina quando utilizado concomitantemente com anti-hipertensivos, incluindo diuréticos, pode
ocasionalmente causar hipotensão (vide “Advertências e precauções”) e bradicardia. Foram observadas hipertensão e
taquicardia rebotes após a retirada repentina de cloridrato de tizanidina, quando este é utilizado concomitantemente
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cloridrato de tizanidina 2,0 mg
com fármacos anti-hipertensivos. Em casos extremos, a hipertensão rebote pode levar a um acidente vascular cerebral
(vide “Advertências e precauções” e “Reações adversas”).
- Rifampicina
A administração concomitante de cloridrato de tizanidinacom rifampicina resultou na diminuição de 50% das
concentrações de tizanidina. Portanto, os efeitos terapêuticos de cloridrato de tizanidina podem ser reduzidos durante
o tratamento com rifampicina, o que pode ser clinicamente significante para alguns pacientes. A administração por
longos períodos deve ser evitada e, caso a coadministração seja considerada, um cuidadoso ajuste de dose (aumento)
pode ser requerido.
- Fumantes
A administração de cloridrato de tizanidinaem fumantes (> 10 cigarros ao dia) resultou no decréscimo em
aproximadamente 30% da exposição sistêmica à tizanidina. Terapias de longo prazo com cloridrato de tizanidina em
fumantes inveterados podem requerer doses maiores que as doses médias.
- Álcool
Durante o tratamento com cloridrato de tizanidinao consumo de álcool deve ser diminuído ou evitado, pois pode
aumentar o potencial de causar reações adversas (por ex.: sedação e hipotensão). Os efeitos depressores do álcool sob
o Sistema Nervoso Central podem ser potencializados por cloridrato de tizanidina.
Interações antecipadas a serem consideradas
Sedativos, hipnóticos (por ex.: benzodiazepínicos ou baclofeno) e outros medicamentos, como anti-histamínicos,
podem aumentar o efeito sedativo da tizanidina.
O cloridrato de tizanidina deve ser evitado quando há administração de outros agonistas alfa-2 adrenérgicos (como
clonidina) por causa de seu potencial efeito aditivo de hipotensão.
O produto deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C), protegido da umidade.
O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspecto: comprimidos circulares, brancos a praticamente brancos, gravados com ‘T1’ em uma das faces e lisa na
outra face.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
O cloridrato de tizanidina deve ser usado por via oral.
O cloridrato de tizanidina possui janela terapêutica estreita e alta variabilidade interpaciente devido às concentrações
plasmáticas de tizanidina, o que torna importante o ajuste de dose de acordo com a necessidade do paciente.
Uma baixa dose inicial de 2 mg, três vezes ao dia, pode minimizar o risco de reações adversas. O aumento de dose
deve ser ajustado cuidadosamente de acordo com as necessidades individuais do paciente.
Para alívio dos espasmos musculares dolorosos
A dose usual é de 2 a 4 mg, três vezes ao dia. Em casos graves, uma dose adicional de 2 mg ou 4 mg pode ser
tomada, preferencialmente à noite para minimizar a sedação.
Espasticidade decorrente de distúrbios neurológicos
A dose diária inicial não deve exceder a 6 mg, divididos em três doses, podendo ser aumentada gradativamente de 2
mg a 4 mg, em intervalos de 3 a 4 dias ou semanalmente. Geralmente, obtém-se resposta terapêutica ótima com dose
diária entre 12 e 24 mg, administradas em 3 ou 4 doses, em intervalos iguais. Não se deve exceder a dose diária de 36
mg.
Uso pediátrico
Como a experiência em pacientes abaixo de 18 anos de idade é limitada, não se recomenda o uso de cloridrato de
tizanidina nessa faixa etária da população.
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cloridrato de tizanidina 2,0 mg
Uso em idosos (≥ 65 anos)
A experiência com o uso de cloridrato de tizanidina em idosos é limitada. Entretanto, é recomendado que o
tratamento seja iniciado com a menor dose e o aumento da dose deve ser realizado aos poucos, de acordo com a
tolerância e eficácia.
Pacientes com insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal grave [clearance (depuração) de creatinina < 25 mL/min], é recomendado
iniciar o tratamento com 2 mg, uma vez ao dia. O aumento da posologia deve ser feito gradativamente, de acordo
com a tolerabilidade e a eficácia. Se a eficácia precisar ser melhorada, recomenda-se aumentar primeiramente a dose
única diária antes de aumentar a frequência de administração (vide “Advertências e precauções”).
Pacientes com insuficiência hepática
O uso de cloridrato de tizanidinaem pacientes com insuficiência hepática grave é contraindicado (vide
“Contraindicações”).
Uma vez que cloridrato de tizanidina é extensivamente metabolizado no fígado, estão disponíveis dados limitados
nesta população (vide “Propriedades farmacocinéticas”). Sua utilização foi associada com anormalidades reversíveis
em testes da função hepática (vide “Advertências e precauções” e “Reações adversas”). O cloridrato de tizanidina
deve ser utilizado com precaução em pacientes com problemas hepáticos moderados, e qualquer tratamento deve ser
iniciado com a menor dose. Depois, o aumento de dose deve ser feito cuidadosamente e de acordo com a
tolerabilidade do paciente.
Descontinuação do tratamento
Caso o uso de cloridrato de tizanidinadeva ser descontinuado, a dose deve ser lentamente reduzida, particularmente
em pacientes que receberam altas doses por um longo período, para prevenir ou minimizar o risco de hipertensão e
taquicardia rebotes (vide “Advertências e precauções”).
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Com doses baixas, como as recomendadas para o alívio de espasmos musculares dolorosos, as reações adversas como
sonolência, fadiga, tontura, boca seca, diminuição da pressão arterial, náuseas, problemas gastrintestinais e aumento
das transaminases, têm sido relatadas, geralmente como ligeiras e transitórias.
Com doses mais elevadas, como as recomendadas para o tratamento de espasticidade, as reações adversas observadas
com doses baixas são mais frequentes e mais pronunciadas, mas raramente graves o suficiente para requerer a
descontinuação do tratamento. Além disso, as seguintes reações adversas podem ocorrer: hipotensão, bradicardia,
fraqueza muscular, insônia, distúrbio do sono, alucinação, hepatite.
As reações adversas a medicamentos de estudos clínicos (Tabela 1) estão listadas de acordo com a classificação
sistema-órgão do MedDRA. Dentro de cada classe de sistema-órgão, as reações adversas a medicamentos estão
classificadas conforme a frequência, a mais frequente primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações
adversas a medicamentos estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade. Além disso, a frequência
correspondente utilizando a seguinte convenção (CIOMS III) também está sendo fornecida para cada reação adversa
ao medicamento: muito comum (> 1/10); comum (> 1/100 a < 1/10); incomum (> 1/1.000 a < 1/100); rara (>
1/10.000 a < 1/1.000) e muito rara (< 1/10.000).
Tabela 1 – Reações adversas
Distúrbios psiquiátricos
Comuns: Insônia, distúrbio do sono
Distúrbios do sistema nervoso
Muito comuns: Sonolência, tontura
Distúrbios cardíacos
Incomum: Bradicardia
Distúrbios vasculares
Comum: Hipotensão
Distúrbios gastrintestinais
Muito comuns:
Comum:
Distúrbios gastrintestinais, boca seca
Náusea
Distúrbios musculoesqueléticos e de tecidos conjuntivos
Muito comum: Fraqueza muscular
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Muito comum: Fadiga
Modelo de bula – Profissional
cloridrato de tizanidina 2,0 mg
Laboratoriais
Comuns: Diminuição da pressão sanguínea aumento de
transaminase
Reações adversas a medicamentos na pós-comercialização (frequência desconhecida)
As seguintes reações adversas a medicamentos foram reportadas durante o uso de cloridrato de tizanidina após
aprovação, por relatos espontâneos e casos da literatura. Como esses casos são relatados voluntariamente de uma
população de tamanho incerto e estão sujeitos a fatores confusos, não é possível estimar confiavelmente sua
frequência (que é, portanto, classificada como desconhecida), ou estabelecer uma relação causal à exposição ao
medicamento. As reações adversas a medicamentos estão listadas de acordo com a classificação sistema-órgão do
MedDRA.
Distúrbios psiquiátricos: alucinação, estado confusional;
Distúrbios do sistema nervoso: vertigem;
Distúrbios vasculares: síncope;
Distúrbios oftálmicos: visão borrada;
Distúrbios hepatobiliares: hepatite e falência hepática;
Distúrbios gerais: astenia e síndrome de abstinência.
Síndrome de abstinência
Foram observadas hipertensão e taquicardia rebotes após a retirada repentina de cloridrato de tizanidina. Em casos
extremos, a hipertensão rebote pode levar a um acidente vascular cerebral (vide “Advertências e precauções” e
“Interações medicamentosas”).
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,
disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.