Bula do Cloridrato de Topotecana produzido pelo laboratorio Accord Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009
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cloridrato de topotecana
Accord Farmacêutica Ltda
Pó Liófilo Injetável
4 mg
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Medicamento Genérico – Lei nº. 9.787, de 1999.
I. IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Cloridrato de topotecana
Pó liófilo injetável
APRESENTAÇÕES
Cloridrato de topotecana é um pó liófilo injetável, apresentado em frasco ampola de vidro transparente de 5 mL de capacidade,
contendo 4 mg de cloridrato de topotecana.
USO INTRAVENOSO
USO ADULTO A PARTIR DE 18 ANOS DE IDADE
COMPOSIÇÃO
Cada frasco contém:
Cloridrato de topotecana...........................................................................................................................................................4 mg.
Excipientes: manitol e ácido tartárico. Ácido clorídrico e hidróxido de sódio podem ser usados para ajuste de pH.
II. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
O cloridrato de topotecana injetável é indicado para o tratamento de carcinoma metastático de ovário, após falha da
quimioterapia inicial ou subseqüente, e de câncer de pulmão de pequenas células sensíveis, após falha da quimioterapia de
primeira linha.
Em estudos clínicos submetidos à aprovação de suporte, doença sensível foi definida como doença que responde à
quimioterapia, mas progride subseqüentemente por pelo menos 60 dias (no estudo de Fase III) ou por pelo menos 90 dias (nos
estudos de Fase II) após a quimioterapia (ver o item 2. Resultados de Eficácia).
O cloridrato de topotecana injetável, em combinação com cisplatina, é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma
de colo de útero confirmado de estágio IV-B, recorrente ou persistente, não suscetível ao tratamento com cirurgia e/ou
radioterapia.
Estudos clínicos
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Carcinoma de pulmão de pequenas células
Em um estudo comparativo (SK&F 104864/090) sobre a topotecana IV e o esquema de tratamento CAV (ciclofosfamida,
doxorrubicina, vincristina) em recidiva de carcinoma de pulmão de pequenas células que fora sensível ao tratamento de
primeira linha, houve um índice de resposta numericamente superior com topotecana (22%; IC de 95%: 15; 30) em
comparação com CAV (15%; IC de 95%: 8; 22). Todas as respostas radiológicas foram verificadas de maneira independente.
Definiu-se sensibilidade como intervalo de 3 meses sem tratamento. Para facilitar o recrutamento, alterou-se essa definição
para intervalo de 60 dias sem tratamento. A duração mediana da resposta (14 semanas com topotecana e 15 com CAV), o
tempo até a progressão (13 semanas com topotecana e 12 semanas com CAV) e o tempo de sobrevida (25 semanas com
topotecana e 22 semanas com CAV) foi similar nos dois tratamentos. Segundo a Escala de Avaliação dos Sintomas do Paciente
em Câncer de Pulmão, os pacientes tratados com topotecana relataram maior alívio em relação ao CAV dos seguintes
sintomas: dispnéia, tosse, dor no peito, perda de apetite, interferência no sono, rouquidão, fadiga e interferência nas atividades
diárias, com resultados significativos com relação à dispnéia, rouquidão, fadiga e interferência nas atividades diárias.
A hemoptise foi aliviada em maior grau, embora sem significância estatística, nos pacientes tratados com CAV. O tempo até a
piora dos sintomas citados a seguir foi numericamente maior (ou seja, agravamento retardado) nos pacientes tratados com
topotecana do que naqueles que receberam CAV: dispnéia, perda de apetite, interferência no sono, interferência nas atividades
diárias, rouquidão e fadiga, com resultados significativos em relação a dispnéia e perda de apetite. O tempo até o agravamento
da dor no peito foi similar para topotecana IV e tratamento CAV e, com relação à hemoptise, mostrou-se numericamente maior
com CAV (data de interrupção clínica em 30 de maio de 1997).
Os dados de eficácia do estudo SK&F 104864/090 foram atualizados com base em uma segunda data de interrupção clínica,
em 20 de março de 1998. Qualitativamente, os dados de eficácia permaneceram inalterados, com apenas pequenas atualizações
numéricas na taxa de resposta (de 24,3% com topotecana contra 18,3% com CAV) e na sobrevida mediana (25 semanas com
topotecana contra 24,77 semanas com CAV).
Carcinoma ovariano
Em um estudo comparativo (SK&F 104864/039) sobre topotecana IV (n=112) e paclitaxel IV (n=114) em recidiva de
carcinoma ovariano, houve índice de resposta numericamente superior com topotecana (20,5%; IC de 95%: 13,1-28,0) em
comparação a paclitaxel (14%; IC de 95%: 7,7-20,4). A diferença entre os tratamentos foi de 6,5% (IC de 95%: -3,3-16,3).
Todas as respostas radiológicas foram verificadas de maneira independente. A duração média da resposta foi de 25,9 semanas
com topotecana e 21,6 com paclitaxel; o tempo mediano até a progressão, de 18,9 semanas com topotecana (IC de 95%: 12,1-
23,6) e 14,7 semanas com paclitaxel (IC de 95%: 11,9-18,3); e o tempo mediano de sobrevida foi de 63,0 semanas com
topotecana (IC de 95%: 46,6-71,9) e de 53 semanas com paclitaxel (IC de 95%: 42,3-68,7).
Nota: Todos os dados indicam valores da análise da população com intenção de tratamento (ITT).
Carcinoma de colo do útero
Em um estudo de Fase III randomizado e comparativo, conduzido pelo Grupo de Oncologia Ginecológica (GOG 0179), a
combinação de topotecana com cisplatina (n=147) foi comparada à monoterapia com cisplatina (n=146) no tratamento de
carcinoma de colo do útero de estágio IV-B, recorrente ou persistente, no qual a terapia curativa com cirurgia e/ou radiação
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não fora considerada apropriada. Nenhuma paciente havia recebido quimioterapia primária com cisplatina nem com outro
agente citotóxico. O índice de resposta geral de 24% no grupo tratado com a combinação de topotecana e cisplatina foi
significativamente mais alto (p=0,0073), do que o índice de 12% atingido no grupo que recebeu monoterapia com cisplatina.
Os índices de resposta completa nos grupos tratados com a combinação de topotecana e cisplatina ou com cisplatina como
monoterapia foram de 10% e 3% respectivamente. Essa observação foi associada com um período mais longo de sobrevida
sem progressão de 4,6 meses (variação: 3,5 a 5,7) contra 2,9 meses [(variação: 2,6 a 3,5); p=0,026] e de sobrevida geral [de 9,4
meses (variação: 7,9 a 11,9) contra 6,5 [(variação de 5,8 a 8,8); p=0,033] no grupo tratado com a combinação de topotecana e
cisplatina em comparação com o que recebeu apenas cisplatina. O índice de sobrevida de 1 ano no grupo tratado com a
combinação de topotecana e cisplatina foi de 40,4% (IC de 95%: 32,2-48,5) em comparação com 28% (IC de 95%: 20,6-35,4)
no que recebeu apenas cisplatina. A sobrevida em 2 anos foi de 11,9% (IC de 95%: 5,5-18,3) e de 7,1% (IC de 95%: 2,0-12,2),
para as duas populações de pacientes, respectivamente. O parâmetro de avaliação secundário de qualidade de vida relacionada
à saúde (HrQoL) foi analisado segundo a Avaliação Funcional do Breve Inventário da Dor no Tratamento do Câncer – Câncer
de Colo do Útero, bem como a UNISCALE. As avaliações da HrQoL foram feitas antes da randomização, antes dos ciclos 2 e
5 do tratamento e 9 meses pós-randomização. Em comparação à monoterapia com cisplatina, o aumento da toxicidade
hematológica observado com a combinação de topotecana e cisplatina não reduziu de maneira significativa os resultados da
HrQoL dos pacientes.
Dados de segurança integrados
Os dados de segurança são apresentados em um conjunto de dados integrados de 631 pacientes com recidiva de câncer de
pulmão e 523 pacientes com recidiva de câncer ovariano que receberam 5.583 ciclos de topotecana (ver o item 9. Reações
Adversas).
Dados hematológicos
Neutropenia: grave (contagem de neutrófilos inferior a 0,5x109
/litro) durante o ciclo 1 foi observada em 55% dos pacientes,
com duração maior ou igual a 7 dias em 21% deles, e de modo geral em 76% dos pacientes (39% dos ciclos). Em associação
com neutropenia grave, ocorreu febre ou infecção em 11% dos pacientes durante o ciclo 1 e de modo geral em 18% deles (5%
dos ciclos). O tempo médio até o aparecimento de neutropenia grave foi de 9 dias, e a mediana, de 7 dias. A neutropenia grave
durou, no total, mais de 7 dias em 11% dos ciclos. Entre todos os pacientes tratados em estudos clínicos (inclusive os que
apresentaram neutropenia grave e os que não tiveram neutropenia grave), 11% (4% dos ciclos) desenvolveram febre e 26%
(9% dos ciclos) desenvolveram infecção. Além disso, 5% de todos os pacientes tratados (1% dos ciclos) desenvolveram sepse.
Trombocitopenia: grave (contagem de plaquetas inferior a 25x109
/litro conforme definição, no v1, dos critérios CTC) em
25% dos pacientes (8% dos ciclos); moderada, definida como contagem de plaquetas entre 25,0 e 50,0x109
/litro em 25% dos
pacientes (15% dos ciclos). O tempo médio até o aparecimento de trombocitopenia grave foi o dia 15, e a mediana, de 5 dias.
Transfusões de plaquetas foram feitas em 4% dos ciclos. Os relatos de seqüelas significativas associadas com trombocitopenia,
incluindo-se casos fatais devido a sangramentos de tumor, foram pouco freqüentes.
Anemia: moderada a grave (Hb menor do que 8,0 g/dL) em 37% dos pacientes (14% dos ciclos). Transfusões de glóbulos
vermelhos foram feitas em 52% dos pacientes (21% dos ciclos).
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Dados não hematológicos
Os efeitos não hematológicos relatados com freqüência relacionaram-se ao trato gastrintestinal, tais como náusea (52%),
vômito (32%) e diarréia (19%), constipação (9%) e estomatite (15%). As incidências de náusea, vômito, diarréia e estomatite
graves (graus 3 ou 4) foram de 4%, 3%, 2% e 1%, respectivamente.
Também se relatou dor abdominal leve em 4% dos pacientes.
Observou-se fadiga em aproximadamente 25% e astenia em 16% dos pacientes durante o tratamento com topotecana. A
incidência de fadiga grave foi de 3%, assim como a de astenia grave (graus 3 ou 4).
Observou-se alopecia total ou pronunciada em 30% dos pacientes e alopecia parcial em 15% deles.
Outros eventos ocorridos com pacientes e registrados como relacionados ou possivelmente relacionados ao tratamento com
topotecana foram anorexia (13%), mal-estar (4%) e hiperbilirrubinemia (1%).
Foram raros os relatos de reações de hipersensibilidade, inclusive erupção cutânea, urticária, angioedema e reações
anafiláticas. Em estudos clínicos, houve relatos de erupção cutânea em 4% e de prurido em 1,5% dos pacientes.
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Propriedades farmacodinâmicas
Mecanismo de ação: a atividade antitumoral da topotecana envolve a inibição da topoisomerase I, enzima intimamente
envolvida na replicação do DNA, já que atenua a tensão da torção antes do início do movimento de replicação. A topotecana
inibe a topoisomerase I, estabilizando o complexo covalente da enzima e a clivagem do filamento do DNA que é um
intermediário do mecanismo catalítico. O dano celular causado pela inibição da topoisomerase I pela topotecana é a indução da
proteína associada a clivagem do filamento único do DNA.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Não aplicável para injetáveis
Distribuição
A topotecana tem grande volume de distribuição (cerca de 132 L), de cerca de 3 vezes o volume de água corporal, e meia-vida
pequena, de 2 a 3 horas. A comparação entre os parâmetros farmacocinéticos não sugeriu nenhuma mudança na
farmacocinética após 5 dias.
A ligação da topotecana com as proteínas plasmáticas foi baixa (35%) e a distribuição entre as células sanguíneas e o plasma
mostrou-se homogênea.
O clearance plasmático e o volume de distribuição foram relatados como pouco mais elevados em homens do que em
mulheres. Entretanto, as diferenças não se revelaram similares em magnitude às diferenças da área de superfície corporal.
Metabolismo
A via principal de inativação da topotecana é uma abertura de anel reversível dependente do pH para a forma de carboxilato
inativo.
O metabolismo contribui com menos de 10% da eliminação da topotecana. Um metabólito N-desmetil que demonstrou
atividade similar ou menor do que o composto original em um ensaio baseado em células foi encontrado na urina, no plasma e
nas fezes. Após a administração IV, a proporção média da AUC do metabólito composto original foi inferior a 10% para
topotecana total e topotecana lactona. Um O-glicuronídeo de topotecana e um N-desmetil topotecana foram identificados na
urina.
In vitro, a topotecana não inibiu as enzimas dos citocromos P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6,
CYP2E, CYP3A ou CYP4A nem as enzimas citosólicas humanas di-hidropirimidina deidrogenase ou xantina oxidase.
Eliminação
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Após a administração IV de cloridrato de topotecana, as concentrações plasmáticas diminuíram biexponencialmente. A
farmacocinética da topotecana IV é proporcional à dose. Há pouco ou nenhum acúmulo de cada formulação de topotecana com
doses diárias repetidas e não há evidências de alterações na farmacocinética com múltiplas doses.
Após a administração IV de topotecana em doses de 0,5 a 1,5 mg/m² como infusão diária de 30 minutos por 5 dias, a
topotecana demonstrou alto clearance (64 litros/h), de aproximadamente 2/3 do fluxo sanguíneo no fígado.
A recuperação total de material relacionado à droga após cinco doses diárias de topotecana foi de 71% a 76% (IV) da dose
administrada. Aproximadamente 51% foram eliminados como topotecana total e 2,5% como N-desmetil topotecana na urina.
A eliminação fecal da topotecana contribuiu com 18% da dose administrada, enquanto a eliminação fecal de N-desmetil
topotecana foi de aproximadamente 1,5%. De modo geral, o metabólito N-desmetil contribuiu com uma média de menos de
7% (faixa: 4%-9%) do total de material relacionado à droga recuperado na urina e nas fezes. A concentração de topotecana O-
glicuronídeo e topotecana N-desmetil O-glicuronídeo detectada na urina foi menor ou igual a 2% da dose.
Quando se administrou topotecana em combinação com cisplatina (cisplatina no dia 1, topotecana nos dias 1 a 5), o clearance
da topotecana diminuiu no dia 5 em comparação com o dia 1: 19,1 litros/h/m² em comparação com 21,3 litros/h/m² (ver o item
6. Interações Medicamentosas). Em estudos populacionais, a coadministração de granisetrona, ondansetrona, morfina ou
corticosteroides não pareceu ter efeito significativo sobre a farmacocinética da topotecana.
Populações especiais
Em um estudo populacional, vários fatores, inclusive idade, peso e ascite, não demonstraram efeito significativo sobre o
clearance da topotecana.
Crianças
A farmacocinética da topotecana na população pediátrica foi estudada em crianças que receberam infusão contínua de 24 horas
de doses entre 2 e 7,5 mg/m² ou infusão contínua de 72 horas de doses entre 0,75 e 1,95 mg/m²/dia. Nos dois estudos, o
clearance foi similar ao observado em adultos que usaram os mesmos esquemas posológicos.
Insuficiência renal
O clearance plasmático da topotecana IV em pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina de 40 a 60 mL/min)
diminuiu para cerca de 67% em comparação com os pacientes de controle. O volume de distribuição diminuiu ligeiramente e,
assim, a meia-vida aumentou apenas 14%. Em pacientes com insuficiência renal moderada, o clearance plasmático da
topotecana diminuiu para 34% do valor registrado em pacientes de controle. O volume de distribuição também diminuiu cerca
de 25%, e isso resultou em aumento da meia-vida média de 1,9 hora para 4,9 horas.
Insuficiência hepática
O clearance plasmático da topotecana lactona após administração IV em pacientes com insuficiência hepática (bilirrubina
sérica entre 1,5 e 10 mg/mL) diminuiu para cerca de 67% em comparação com um grupo de pacientes de controle. A meia-vida
da topotecana aumentou cerca de 30%, mas não se observou nenhuma alteração clara no volume de distribuição. O clearance
plasmático da topotecana total em pacientes com insuficiência hepática aumentou apenas 10% em comparação com o grupo de
pacientes de controle.
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O cloridrato de topotecana é contraindicado para pacientes com história de reações graves de hipersensibilidade à topotecana
ou a qualquer de seus componentes.
O cloridrato de topotecana não deve ser usado em pacientes que estejam grávidas ou amamentando nem naqueles que
apresentaram grave depressão da medula óssea antes de iniciar o tratamento, com contagem inicial de neutrófilos menor que
1.500 células/mm3
e/ou contagem de plaquetas menor que 100.000 células/mm3
.
Categoria D de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu
médico em caso de suspeita de gravidez.
A administração de cloridrato de topotecana injetável deve ser realizada sob a supervisão de um médico com experiência no
uso de agentes quimioterápicos contra câncer.
A toxicidade hematológica é dependente de dose e a contagem completa sanguínea, inclusive a plaquetária, deve ser
monitorizada regularmente (ver o item 8. Posologia e Modo de Usar).
Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, cloridrato de topotecana pode causar mielossupressão grave, levando à
sepse e à morte por sepse, que têm sido reportadas em pacientes tratados com a topotecana (ver o item 9. Reações Adversas).
A neutropenia induzida pela topotecana pode provocar colite neutropênica. Reportou-se morte causada por colite neutropênica
em estudos clínicos com topotecana. No caso de pacientes que apresentam febre, neutropenia e quadro compatível de dor
abdominal, a possibilidade de colite neutropênica deve ser considerada.
O cloridrato de topotecana foi associado com relatos de doença pulmonar intersticial (DPI), alguns dos quais fatais (ver o item
9. Reações Adversas). Os fatores de risco subjacentes incluem histórico de DPI, fibrose pulmonar, câncer de pulmão,
exposição torácica à radiação e uso de drogas pneumotóxicas e/ou fatores estimulantes de colônias. O médico ou outro
profissional de saúde deve monitorar os pacientes para detecção de sintomas pulmonares indicadores de DPI (como tosse,
febre, dispnéia e/ou hipoxia), e deve-se descontinuar a topotecana caso haja confirmação de um novo diagnóstico de DPI.
Ajustes de dosagem podem ser necessários se cloridrato de topotecana for administrado concomitantemente com outros
agentes citotóxicos (ver o item 6. Interações Medicamentosas).
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Se a fadiga e a fraqueza persistirem, deve-se ter cuidado para dirigir e operar máquinas.
Gravidez e lactação
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A topotecana mostrou ter efeito embriotóxico e fetotóxico em estudos pré-clínicos.
Assim como outras drogas citotóxicas, a topotecana pode causar danos ao feto quando administrada a mulheres grávidas, por
isso é contraindicada na gravidez. Deve-se advertir as mulheres para que evitem engravidar durante a terapia com topotecana e
informem ao médico imediatamente caso isso ocorra.
A topotecana é contraindicada durante a amamentação.
Categoria D de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu
médico em caso de suspeita de gravidez.
Dados pré-clínicos de segurança
Carcinogenicidade, mutagenicidade
O potencial carcinogênico da topotecana não foi estudado. Em comum com um número de outros agentes citotóxicos, e
resultante do seu mecanismo de ação, a topotecana é genotóxica para células de mamíferos (células de linfoma de ratos e
linfócitos humanos) in vitro e células da medula óssea de ratos in vivo.
Toxicologia reprodutiva
Como ocorre com outros agentes citotóxicos, a topotecana também mostrou causar toxicidade embriofetal quando
administrada a ratos (0,59 mg/m2
/dia) e coelhos (1,25 mg/m2
/dia) em doses inferiores à dose clínica IV em humanos (1,5
mg/m2
/dia). Uma dose de 0,59 mg/m2
foi teratogênica em ratos (com efeitos, predominantemente, nos olhos, cérebro, crânio e
Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos mielossupressores, a mielossupressão grave pode ser observada quando se
usa cloridrato de topotecana em associação com outros agentes citotóxicos (como paclitaxel ou etoposídeo), o que requer
redução de dose. Contudo, na associação com agentes que contêm platina (como cisplatina ou carboplatina), há interação
distinta relacionada à seqüência caso o agente composto de platina seja dado no dia 1 ou 5 da dosagem de topotecana. Se o
agente que contém platina for administrado no dia 1 da dosagem de topotecana, devem-se reduzir as doses de cada agente em
comparação com as doses admitidas quando o agente composto de platina é dado no dia 5 da dosagem de topotecana (ver 8.
Posologia e Modo de usar).
Quando a topotecana (0,75 mg/ m2
/dia por 5 dias consecutivos) e a cisplatina (60 mg/ m2
/dia no dia 1) foram administradas por
via intravenosa em 13 pacientes com câncer ovariano, o clearance plasmático médio no dia 5 reduziu-se levemente em
comparação com os valores do dia 1. Como resultado, a exposição sistêmica à topotecana total, conforme medida através da
AUC e da Cmáx, aumentou respectivamente, no dia 5, 12% (IC de 95%: 2%-24%) e 23% (IC de 95%: 7%-63%). Não há dados
farmacocinéticos disponíveis sobre topotecana (0,75 mg/m2
/dia por 3 dias consecutivos) e cisplatina (50 mg/m2
/dia no dia 1)
em pacientes com câncer cervical.
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A topotecana não inibe enzimas do citocromo P450 (ver Propriedades farmacocinéticas no item 3. Características
farmacológicas). Na população estudada, a coadministração (em linhas ou rotas separadas) de granisetrona, ondansetrona,
morfina ou corticosteroides não demonstrou ter efeito na farmacocinética da topotecana quando administrada por via
intravenosa.
A topotecana é um substrato da ABCG2 (BCPR) e ABCB1 (glicoproteína P). Os inibidores da ABCB1 e ABCG2 (como o
elacridar) administrados com topotecana por via oral aumentam a exposição à topotecana. O efeito do elacridar sobre a
farmacocinética da topotecana intravenosa foi muito menor do que sobre a topotecana por via oral.
Cuidados de armazenamento
O produto deve ser mantido em sua embalagem original e em temperatura entre 15°C e 30°C, protegido da luz.
O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem externa do produto.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Como o produto não contém nenhum conservante, o conteúdo deve ser usado imediatamente após a reconstituição. Depois de
diluído, este medicamento permanece estável quando armazenado sob refrigeração em temperaturas entre 2ºC e 8ºC, por um
período de 24 horas. Após esse período, o produto reconstituído deve ser descartado.
Após preparo, manter sob refrigeração em temperaturas entre 2ºC e 8ºC por um período de 24 horas.
Aspectos físicos / Características organolépticas
O frasco-ampola contém pó de coloração amarela. Após o preparo, a cor da solução varia entre o amarelo e o amarelo-claro.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Modo de uso
Uso intravenoso.
O cloridrato de topotecana deve ser reconstituído e adicionalmente diluído antes do uso.
Antes da administração do primeiro ciclo de cloridrato de topotecana, os pacientes devem apresentar contagem inicial de
neutrófilos ≥1.500 células/mm3
, contagem de plaquetas ≥100.000 células/mm3
e nível de hemoglobina ≥ 9 g/dL.
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Preparação para administração:
O cloridrato de topotecana é uma droga citotóxica antitumoral. Da mesma forma que outros compostos potencialmente tóxicos,
cloridrato de topotecana deve ser preparado sob uma cabine de fluxo laminar vertical, usando-se luvas e roupas de proteção. Se
a solução de cloridrato de topotecana entrar em contato com a pele, lave-a bem, imediatamente, com água e sabão. Se
cloridrato de topotecana entrar em contato com membranas mucosas, lave-as cuidadosamente em água corrente.
Preparação para administração intravenosa:
Cada frasco de 4 mg de cloridrato de topotecana deve ser reconstituído em 4 mL de água estéril para injeção. O volume
apropriado da solução reconstituída deverá ser diluído em solução para infusão intravenosa de cloreto de sódio a 0,9% ou
solução para infusão intravenosa de glicose a 5% antes da administração.
Como a forma farmacêutica liofilizada não contém nenhum conservante antibacteriano, o produto reconstituído deverá ser
usado imediatamente.
Estabilidade:
Os frascos fechados de cloridrato de topotecana são estáveis por 24 meses, a contar da data de fabricação, quando armazenados
em temperaturas entre 15ºC e 30ºC e protegidos da luz na embalagem original. Como o produto não contém nenhum
conservante, o conteúdo deve ser usado imediatamente após a reconstituição.
Depois de diluído, este medicamento permanece estável quando armazenado sob refrigeração em temperaturas entre 2ºC e 8ºC,
por um período de 24 horas. Após esse período, o produto reconstituído deve ser descartado.
Posologia
Carcinoma ovariano e carcinoma de pulmão de pequenas células
Dose inicial: A dose diária recomendada de cloridrato de topotecana é de 1,5 mg/m2
por infusão intravenosa durante 30
minutos, por 5 dias consecutivos, a começar no dia 1 de um ciclo de 21 dias. Recomenda-se, na ausência de progressão do
tumor, um mínimo de quatro ciclos, uma vez que a resposta pode ser demorada. O tempo médio de resposta, em três estudos
clínicos sobre câncer ovariano, foi de 7,6 a 11,7 semanas, enquanto o tempo médio de resposta, em quatro estudos sobre câncer
pulmonar de pequenas células, foi de 6,1 semanas.
Doses subseqüentes: A topotecana não deve ser novamente administrada, a menos que a contagem de neutrófilos seja ≥1 x
109
/L, a contagem de plaquetas seja ≥100 x 109
/L e o nível de hemoglobina seja ≥9 g/dL (após transfusão, se necessário).
A prática padrão em oncologia no tratamento de neutropenia é administrar topotecana com outras medicações (como G-CSF)
ou reduzir a dose para manter as contagens de neutrófilos. Se a redução da dose for determinada para pacientes que
apresentarem neutropenia grave (contagem de neutrófilos ≤0,5 x 109
/L) por 7 dias ou mais, neutropenia grave associada com
febre ou infecção ou cujo tratamento tenha sido adiado devido à neutropenia, essa redução deve ser de 0,25 mg/m²/dia a 1,25
mg/m²/dia (ou posteriormente de 1,0 mg/m²/dia se necessário). Do mesmo modo, as doses devem ser reduzidas se a contagem
de plaquetas cair para menos de 25 x 109
/L. Em estudos clínicos, a topotecana em pó para infusão IV foi descontinuada quando
houve redução da dose para menos de 1,0 mg/m².
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Carcinoma de colo de útero
Dose inicial: A dose recomendada de cloridrato de topotecana é de 0,75 mg/m², administrada como infusão intravenosa diária
durante 30 minutos nos dias 1, 2 e 3. A cisplatina é administrada como infusão intravenosa no dia 1 em dose de 50 mg/m² e
após a dose de topotecana. Esse esquema de tratamento se repete a cada 21 dias, por 6 ciclos, ou até a progressão da doença.
Doses subseqüentes: cloridrato de topotecana não deve ser novamente administrado, a menos que a contagem de neutrófilos
seja ≥1,5 x 109
/L e o nível de hemoglobina seja ≥9 g/dL (após transfusão se
necessário).
A prática clínica padrão em oncologia no tratamento de neutropenia é administrar topotecana com outras medicações (como G-
CSF) ou reduzir a dose para manter as contagens de neutrófilos. Se a redução da dose for determinada para pacientes que
apresentarem neutropenia grave (contagem de neutrófilos inferior a 0,5 x 109
/L) por 7 dias ou mais, neutropenia grave
associada com febre ou infecção ou cujo tratamento tenha sido adiado devido à neutropenia, a dose de cloridrato de topotecana
deve ser reduzida em 20%, para 0,60 mg/m², nos ciclos subseqüentes (ou posteriormente para 0,45 mg/m²/dia. Do mesmo
modo, as doses devem ser reduzidas se a contagem de plaquetas cair para menos de 25 x 109
/L.
Dosagem em associação
Ajustes de dose podem ser necessários se cloridrato de topotecana for administrado em associação com outros agentes
citotóxicos (ver o item 6. Interações Medicamentosas).
Populações:
Crianças: Devido à limitação de dados sobre eficácia e segurança na população pediátrica, nenhuma recomendação para o
tratamento de crianças com cloridrato de topotecana pode ser dado.
Pacientes idosos: nenhum ajuste de dose parece ser necessário para pacientes idosos além dos ajustes relacionados à função
renal.
Pacientes com insuficiência renal
Monoterapia: nenhum ajuste de dose parece ser necessário para tratar pacientes com insuficiência renal leve (clearance de
creatinina de 40 a 60 mL/min). O ajuste da dose para 0,75 mg/m² é recomendado para pacientes com insuficiência renal
moderada (20 a 39 mL/min). Não são suficientes os dados disponíveis sobre pacientes com insuficiência renal grave para que
se faça uma recomendação de dose. As recomendações de administração de cloridrato de topotecana em indivíduos com
insuficiência renal moderada (20 a 39 mL/min) baseiam-se em estudos feitos em pacientes com câncer ovariano e câncer de
pulmão de pequenas células.
Tratamento combinado: recomenda-se que cloridrato de topotecana em combinação com cisplatina, para o tratamento de
câncer de colo de útero, seja administrado somente em pacientes com níveis séricos de creatinina ≤1,5 mg/dL. Se durante o
tratamento combinado com cloridrato de topotecana e cisplatina os níveis séricos de creatinina excederem 1,5 mg/dL,
recomenda-se consultar as informações completas sobre prescrição para redução/continuação da dose de cisplatina. Caso seja
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necessário descontinuar a cisplatina, os dados disponíveis sobre a continuação da monoterapia com topotecana em pacientes
com câncer de colo de útero são insuficientes.
Pacientes com insuficiência hepática: Nenhum ajuste de dose parece ser necessário no tratamento de pacientes com função
hepática prejudicada (bilirrubina plasmática >1,5 a <10 mg/dL).
Os estudos sobre topotecana de uso prolongado (mais que 6 ciclos) administrada por via intravenosa no tratamento de câncer
ovariano não foram associados a aumento da taxa de toxicidade hematológica.
Não se observou nenhuma evidência cardiotóxica ou neurotóxica significativa (nem outro tipo de toxicidade orgânica
importante) com o uso de topotecana.
As reações adversas estão listadas abaixo por freqüência.
As freqüências muito comuns, comuns e incomuns foram geralmente determinadas a partir dos dados de estudos clínicos.
Os estudos clínicos sobre topotecana, de modo geral, não incluíram um braço placebo, e dessa forma respostas prévias não
foram levadas em consideração quando as categorias de freqüência foram determinadas e todos os relatos de eventos adversos
foram usados.
As freqüências especificadas abaixo foram estimadas nas doses padrão recomendadas de acordo com a indicação e a
formulação.
Mais informações sobre incidência e grau de toxicidade são apresentadas em Estudos Clínicos, no item Resultados de Eficácia.
Reações muito comuns (>1/10): infecção; anemia; neutropenia febril; leucopenia; neutropenia; trombocitopenia; anorexia (que
pode ser grave); diarréia* (ver o item 5. Advertências e Precauções); náusea e vômito (podem ser graves); dor abdominal**;
constipação; estomatite; alopecia; astenia; fadiga e pirexia.
* Com topotecana via oral, a incidência geral de diarréia relacionada à droga foi de 22%, incluindo-se 4% de grau 3 e 0,4% de
grau 4. A diarréia relacionada à droga foi mais freqüente em pacientes de 65 anos de idade ou mais (28%) em comparação aos
pacientes menores de 65 anos (19%). Após o uso de topotecana intravenosa, a ocorrência de diarréia em pacientes maiores de
65 anos foi de 10%.
** Casos de colite neutropênica, inclusive colite neutropênica fatal, foram reportados como complicação da neutropenia
induzida pelo uso de topotecana (ver o item 5. Advertências e Precauções).
Reações comuns (>1/100 e <1/10): sepse; pancitopenia; hipersensibilidade (inclusive rash); hiperbilirrubinemia; mal-estar e
indisposição.
Reação rara (>1/10.000 e <1/1.000): doença pulmonar intersticial.
BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009
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Reação muito rara (<1/10.000): extravasamento*** (apenas com uso intravenoso).
*** Reações associadas com extravasamento foram moderadas e geralmente não precisaram de tratamento específico.
Reação desconhecida: sangramento grave (associado à trombocitopenia).
Em casos de eventos adversos, notifique-os ao sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível
em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância Estadual ou Municipal.