Bula do Cloridrato de Tramadol+Paracetamol para o Profissional

Bula do Cloridrato de Tramadol+Paracetamol produzido pelo laboratorio Aché Laboratórios Farmacêuticos S.a.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento

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Bula do Cloridrato de Tramadol+Paracetamol
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.a. - Profissional

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BULA COMPLETA DO CLORIDRATO DE TRAMADOL+PARACETAMOL PARA O PROFISSIONAL

 

cloridrato de tramadol + paracetamol

Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.

Comprimidos revestidos

37,5 mg + 325 mg

cloridrato de tramadol + paracetamol_BU 01_VPS 1

BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE

Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009

I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

cloridrato de tramadol e paracetamol

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÕES

Comprimido revestido de 37,5 MG + 325 MG: embalagem com 10 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de cloridrato de tramadol + paracetamol contém:

cloridrato de tramadol..........................................................................................37,5 mg

paracetamol...........................................................................................................325 mg

Excipientes: copovidona, amido, estearato de magnésio, álcool polivinílico, macrogol, talco,

dióxido de titânio, corante óxido de ferro amarelo, ácido esteárico, crospovidona e povidona.

II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

Cloridrato de tramadol + paracetamol é indicado para dores moderadas a severas de caráter

agudo, subagudo e crônico.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Estudos de dose única

Em estudos duplo-cegos controlados por placebo e ativo, de grupos paralelos, de dose única e

com desenho fatorial, dois comprimidos de cloridrato de tramadol + paracetamol administrados

em pacientes com dor após procedimentos cirúrgicos orais proporcionaram melhor alívio do que

o placebo ou até mesmo que uma mesma dose dos componentes ativos isolados. O início do

alívio da dor após a administração de cloridrato de tramadol + paracetamol foi mais rápido que

o tramadol isolado. O início da analgesia ocorreu em menos de uma hora. A duração do alívio

da dor após administração de cloridrato de tramadol + paracetamol foi maior que a do

paracetamol isolado. A analgesia foi, em geral, comparável ao ibuprofeno, o comparador. Em

outro estudo de dose única em indivíduos com dor houve uma dose-resposta estatisticamente

significativa para o alívio da dor proveniente de procedimentos cirúrgicos orais em relação ao

placebo; 37,5 mg de cloridrato de tramadol/325 mg de paracetamol; e 75 mg de cloridrato de

tramadol/650 mg de paracetamol.

Estudos para o tratamento de dor aguda

O estudo CAPSS-105 avaliou a segurança e eficácia de cloridrato de tramadol + paracetamol no

tratamento de crises dolorosas de osteoartrite no joelho e quadril. Todos os 308 indivíduos

randomizados foram incluídos na população a ser tratada (intenção de tratamento) e na

população a ser avaliada quanto à segurança. Desses indivíduos, 197 foram randomizados com

cloridrato de tramadol/paracetamol (102 com 37,5 mg de cloridrato de tramadol/325 mg de

paracetamol; 95 com 75 mg de cloridrato de tramadol/ 650 mg de paracetamol para a dose

inicial) e 111 foram randomizados com placebo. Os grupos de tratamento foram semelhantes em

relação às características demográficas, como sexo e idade. A maioria dos indivíduos teve o

cloridrato de tramadol + paracetamol_BU 01_VPS 2

joelho designado como articulação alvo do estudo (77,9%). Após uma dose inicial, os

indivíduos receberam 1 a 2 comprimidos de 37,5 mg de cloridrato de tramadol/325 mg de

paracetamol ou placebo correspondente a cada 4 a 6 horas, conforme necessário. Em geral, o

cloridrato de tramadol/paracetamol foi mais efetivo que o placebo em ajudar os indivíduos em

gerenciar as crises dolorosas de osteoartrite. Durante os Dias 1 ao 5, o cloridrato de

tramadol/paracetamol foi significativamente mais efetivo que o placebo em diminuir a média

diária do Escore de Intensidade da Dor (p<0,001) e em aumentar a média diária do Escore para

Alívio da Dor (p<0,001).

O estudo CAPSS-115 comparou o cloridrato de tramadol/paracetamol e paracetamol/codeína

em indivíduos com dor pós-cirúrgica (ortopédica ou abdominal). De 306 indivíduos

randomizados, 98 foram randomizados com cloridrato de tramadol/paracetamol, 99 com

placebo e 109 com paracetamol com fosfato de codeína (30 mg). Não houve diferenças

clinicamente significativas entre os três grupos de tratamento para qualquer característica

demográfica ou de linha de base. O cloridrato de tramadol/paracetamol foi estatisticamente

superior ao placebo para todas as três variáveis primárias, ou seja, TOTPAR (alívio total da dor)

(p=0,004), SPID (soma da diferença da intensidade da dor) (p=0,015) e SPRID (soma do total

de alívio da dor e soma das diferenças da intensidade da dor) (p=0,005).

Estudos de tratamento de dor crônica

Os comprimidos de cloridrato de tramadol + paracetamol (37,5 mg de cloridrato de

tramadol/325 mg de paracetamol) foram avaliados em três estudos controlados por placebo, em

960 pacientes com osteoartrite do quadril e joelho, e dor lombar.

Cada estudo controlado por placebo iniciou com um período de titulação de dose de

aproximadamente 10 dias, seguidos por uma fase de manutenção com doses de 1 a 2

comprimidos (37,5 mg de tramadol/325 mg de paracetamol para 75 mg de tramadol/650 mg de

paracetamol) a cada 4 a 6 horas, não excedendo o máximo de 8 comprimidos ao dia. Todos os

três estudos tiveram uma duração de tratamento de 90 dias. A dose diária média de cloridrato de

tramadol + paracetamol para os estudos controlados variou de 4,1 para 4,2 comprimidos.

Dores de osteoartrite (CAPSS-114) e dor lombar (TRP-CAN-1 e CAPSS-112)

Todos os três estudos tiveram a intensidade final da dor medida pela Escala Visual Analógica da

Dor (100 mm) (VAS) como desfecho primário (veja Tabela 1 a seguir).

CAPSS-114:

O estudo CAPSS-114 incluiu 306 indivíduos que tiveram osteoartrite sintomática durante pelo

menos 1 ano e continuaram a ter ao menos dor moderada devido à osteoartrite (≥ 50/100 mm na

VAS) apesar do tratamento com doses estabelecidas de celecoxibe (≥ 200 mg/dia) ou rofecoxibe

(25 mg/dia) por pelo menos 2 semanas. Nenhuma outra medicação para dor ou outro tratamento

que não fosse o medicamento estudado e os inibidores seletivos da COX-2 foram permitidos

durante o andamento do estudo. Os indivíduos tratados com cloridrato de tramadol +

paracetamol receberam uma média de 155 mg de tramadol/1346 mg de paracetamol durante o

período de estudo.

CAPSS-112 e TRP-CAN-1:

Nos estudos CAPSS-112 e TRP-CAN-1 foram incluídos 654 pacientes com dor lombar crônica

que foi suficientemente grave para requerer medicação diariamente nos três meses anteriores e

ao menos dor moderada (40/100 mm) na VAS. A média diária de doses de cloridrato de

tramadol + paracetamol para CAPSS-112 e TRP-CAN-1 foi 159 mg de tramadol/1391 mg de

paracetamol e 158 mg de tramadol/1369 mg de paracetamol, respectivamente.

Tabela 1:Intensidade final da dor medida pela Escala Visual Analógica (100 mm),

estudos de longa duração de dor de osteoartrite (CAPSS-114), dor lombar (TRP-CAN-1

e CAPSS-112)

Nº do estudo

Idade média

em anos

Desfecho

primário

Teste Comparador

cloridrato de Placebo

cloridrato de tramadol + paracetamol_BU 01_VPS 3

(Faixa) tramadol +

paracetamol

PRI/TRP-

CAN-1

55,7 (22-76) Intensidade

Final da Dor

(100 mm

VAS)

Linha de base 67,9±14,95 67,6±15,53

Final 47,4±31,39 62,9±27,50

cloridrato de tramadol +

paracetamol vs. Placebo,

p<0,001

CAPSS-112 57,5 (25-82) Intensidade

Linha de base 71,1±14,54 68,8±14,87

Final 44,4±30,59 52,3±29,11

p=0,015

CAPSS-114 49,6 (19-75) Intensidade

Linha de base 69,0±12,52 69,5±13,17

Final 41,5±26,0 48,3±26,63

p=0,025

A média dos Escores de Intensidade Final da Dor com três meses de tratamento estão

apresentadas na Figura 1 a seguir.

Figura 1: Média da intensidade final da dor com três meses de tratamento vs. Dor final

na Escala Visual Analógica.

cloridrato de tramadol + paracetamol_BU 01_VPS 4

Referências:

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cloridrato de tramadol + paracetamol_BU 01_VPS 5

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placebo controlled

trial. J Rheumatol. 2004; 31(12):2454-2463.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas

O tramadol é um analgésico sintético de ação central. Embora o seu modo de ação não seja

totalmente conhecido, a partir de testes em animais pelo menos dois mecanismos

complementares parecem aplicáveis: ligação do fármaco e do metabólito M1 aos receptores de

µ-opioide e inibição fraca da recaptação da norepinefrina e da serotonina.

O paracetamol é outro analgésico de ação central. Embora o sítio e os mecanismos de ação

exatos não estejam claramente definidos, parece que o paracetamol produz analgesia através da

elevação do limiar da dor. O mecanismo potencial pode envolver inibição da via do óxido

nítrico mediada por uma variedade de receptores de neurotransmissores incluindo N-metil-D-

aspartato e Substância P.

Quando avaliada em modelo animal padrão, a combinação de tramadol e paracetamol exibiu um

efeito sinérgico. Isto é, quando tramadol e paracetamol são administrados em conjunto, uma

quantidade significativamente menor de cada fármaco foi necessária para produzir um

determinado efeito analgésico que seria esperado se seus efeitos fossem meramente aditivos. O

tramadol atinge atividade de pico em 2 a 3 horas com um efeito analgésico prolongado, de

forma que a sua combinação com paracetamol, um agente analgésico de início de ação rápido e

de curta duração, fornece benefício substancial aos pacientes em relação aos componentes

isolados.

Propriedades Farmacocinéticas

O tramadol é administrado sob a forma de racemato e tanto a forma (-) como a (+) do tramadol

e do metabólito M1 são detectadas na circulação. Embora o tramadol seja absorvido

rapidamente após a administração, a sua absorção é mais lenta (e a meia-vida mais longa)

quando comparado ao paracetamol.

Após dose oral única da combinação de tramadol e paracetamol (37,5 mg/325,0 mg),

concentrações plasmáticas de pico de 64,3 ng/mL / 55,5 ng/mL de (+) tramadol/(-) tramadol e

4,2 mcg/mL de paracetamol são alcançadas após 1,8 horas e 0,9 hora respectivamente. As

meias-vidas de eliminação (t1/2) são 5,1 h / 4,7 h para (+) tramadol / (-) tramadol e 2,5 horas

para o paracetamol.

Estudos farmacocinéticos de dose única e múltipla realizados com cloridrato de tramadol +

paracetamol em voluntários não mostraram interações medicamentosas significativass entre

tramadol e paracetamol.

O tramadol é rapidamente e quase totalmente absorvido após a administração por via oral. A

biodisponibilidade média absoluta de dose oral única de 100 mg é aproximadamente 70%, ao

passo que com a administração múltipla este valor aumenta para 90%. Os picos de concentração

plasmática do tramadol e de M1 ocorrem em 2 e 3 horas, respectivamente, após a administração

em adultos saudáveis.

A absorção oral de paracetamol após a administração de cloridrato de tramadol + paracetamol é

rápida e quase completa e ocorre, principalmente, no intestino delgado. O pico de concentração

plasmática do paracetamol ocorre dentro de 1 hora e não é afetado pela coadministração com

tramadol.

A administração de cloridrato de tramadol + paracetamol com alimentos não afeta de forma

significativa a sua taxa ou extensão de absorção.

Após dose intravenosa de 100 mg, o volume de distribuição de tramadol foi 2,6 e 2,9 L/kg em

homens e mulheres, respectivamente. A ligação de tramadol às proteínas plasmáticas é

aproximadamente 20% e a ligação parece ser independente da concentração até 10 mcg/mL. A

cloridrato de tramadol + paracetamol_BU 01_VPS 6

saturação da ligação à proteína plasmática ocorre apenas em concentração fora da faixa

clinicamente relevante.

O paracetamol parece ser amplamente distribuído para a maioria dos tecidos, exceto para a

gordura. O seu volume de distribuição aparente é 0,95 L/kg. Uma porção relativamente pequena

(~20%) do paracetamol liga-se à proteína plasmática e não ocorre ligação aos glóbulos

vermelhos.

Os perfis de concentração plasmática de tramadol e seu metabólito M1 medidos após a

administração de cloridrato de tramadol + paracetamol em voluntários, não mostraram alteração

significativa comparado à administração de tramadol isolado. O tramadol é extensivamente

metabolizado após a administração oral.

Aproximadamente 30% da dose é excretada na urina como fármaco inalterado, enquanto que

60% da dose é excretada como metabólitos. As principais vias metabólicas parecem ser a N- e a

O-desmetilação e a glicuronidação ou sulfatação no fígado. O tramadol é extensivamente

metabolizado por um número de vias, incluindo a CYP2D6 e CYP3A4, assim como por

conjugação do fármaco “mãe” e dos metabólitos.

Aproximadamente 7% da população tem atividade reduzida da isoenzima CYP2D6 do

citocromo P450 e são considerados “metabolizadores pobres” de debrisoquina,

dextrometorfano, antidepressivos tricíclicos, entre outros medicamentos. Após uma dose oral

única de tramadol, as concentrações de tramadol foram apenas ligeiramente maiores em

“metabolizadores pobres” em relação aos “metabolizadores extensivos”, enquanto que as

concentrações de M1 foram menores.

O paracetamol é metabolizado principalmente no fígado pela cinética de primeira ordem e

envolve 3 vias principais separadas: a) conjugação com glicuronídeo; b) conjugação com sulfato

e c) oxidação via citocromo, P450-dependente, via enzima oxidase de função mista para formar

um metabólito intermediário reativo, o qual se conjuga com glutationa e é metabolizado para

formar cisteína e conjugados do ácido mercaptúrico. A principal isoenzima do citocromo P450

envolvida parece ser a CYP2E1, com vias adicionais da CYP1A2 e CYP3A4.

Em adultos, a maior parte do paracetamol é conjugada com ácido glicurônico e, em menor

extensão, com sulfato. Estes metabólitos derivados de glicuronídeo, sulfato e glutationa não têm

atividade biológica. Em bebês prematuros, recém-nascidos e crianças pequenas, o conjugado de

sulfato predomina.

O tramadol e seus metabólitos são eliminados principalmente pelo rim. As meias-vidas de

eliminação do tramadol e de M1 são aproximadamente 6 e 7 horas, respectivamente. A meia-

vida de eliminação plasmática do tramadol aumentou de aproximadamente 6 para 7 horas com

doses múltiplas.

A meia-vida do paracetamol é cerca de 2 a 3 horas em adultos, sendo um pouco mais curta em

crianças e um pouco mais longa em recém-nascidos e pacientes cirróticos. O paracetamol é

eliminado principalmente pela formação de conjugados de glicuronídeo e sulfato de maneira

dose-dependente. Menos de 9% do paracetamol é excretado inalterado na urina.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Hipersensibilidade ao tramadol, paracetamol ou a qualquer componente da fórmula ou aos

opioides; intoxicações agudas pelo álcool, hipnóticos, analgésicos de ação central, opioides ou

psicotrópicos; pacientes em tratamento com inibidores da monoaminoxidase (MAO) ou tratados

com estes agentes nos últimos 14 dias.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Convulsões

Convulsões foram relatadas em pacientes recebendo tramadol na dose recomendada. Relatos

espontâneos pós-comercialização indicam que o risco de convulsões está aumentado com doses

de tramadol acima das recomendadas. O uso concomitante de tramadol aumenta o risco de

convulsões em pacientes tomando:

 inibidores seletivos da recaptação da serotonina (antidepressivos ou anoréticos);

cloridrato de tramadol + paracetamol_BU 01_VPS 7

 antidepressivos tricíclicos e outros compostos tricíclicos (ex.: ciclobenzaprina,

prometazina, etc) ou;

 opioides.

A administração de tramadol pode aumentar o risco de convulsão em pacientes tomando

inibidores da MAO, neurolépticos ou outros fármacos que reduzem o limiar convulsivo.

O risco de convulsões também pode estar aumentado em pacientes com epilepsia, aqueles com

história de convulsões ou em pacientes com risco reconhecido para convulsões [tais como

trauma craniano, distúrbios metabólicos, abstinência de álcool ou drogas, infecções do Sistema

Nervoso Central (SNC)]. Na superdose de tramadol, a administração de naloxona pode

aumentar o risco de convulsão.

Reações anafilactoides

Reações anafilactoides sérias e raramente fatais foram relatadas em pacientes recebendo

tramadol. Estas reações ocorrem, geralmente, após a primeira dose. Outras reações relatadas

incluem prurido, urticária, broncoespasmo e angioedema, necrólise epidérmica tóxica e

Síndrome de Stevens-Johnson. Pacientes com história de reações anafilactoides à codeína e a

outros opioides podem estar sob risco aumentado e, portanto, não devem ser tratados com

cloridrato de tramadol + paracetamol.

Uso em pacientes dependentes de opioides

Cloridrato de tramadol + paracetamol não deve ser administrado a pacientes dependentes de

opioides. O tramadol reinicia a dependência física em alguns pacientes previamente

dependentes de outros opioides. Consequentemente, o tratamento com cloridrato de tramadol +

paracetamol não é recomendado em pacientes com tendência para abuso de opioides ou

dependentes de opioides.

Uso com depressores do SNC

Cloridrato de tramadol + paracetamol deve ser usado com cautela e em dose reduzida em

pacientes recebendo depressores do SNC como álcool, opioides, agentes anestésicos,

fenotiazinas, tranquilizantes ou sedativos hipnóticos.

Uso com álcool

Alcoólatras crônicos podem estar sob risco aumentado de toxicidade hepática com o uso

excessivo de paracetamol, embora relatos deste evento sejam raros. Os relatos envolvem, em

geral, casos de alcoólatras crônicos graves e as doses de paracetamol na maioria das vezes

excedem as doses recomendadas e envolvem superdose substancial. Os pacientes que

consomem grandes quantidades de bebidas alcoólicas devem ser alertados para não exceder a

dose recomendada de cloridrato de tramadol + paracetamol.

Uso com inibidores da MAO e inibidores seletivos da recaptação da serotonina

cloridrato de tramadol + paracetamol deve ser usado com bastante cautela em pacientes sob

tratamento com inibidores da monoaminoxidase, pois os estudos em animais mostraram

aumento da incidência de óbito com a administração combinada de inibidores da MAO e

tramadol. O uso concomitante de tramadol com inibidores da MAO ou inibidores seletivos da

recaptação da serotonina aumenta o risco de eventos adversos, incluindo convulsões e síndrome

serotoninérgica.

Cloridrato de tramadol + paracetamol deve ser usado apenas com cautela especial em pacientes

dependentes de opioides, com traumatismo craniano, choque, nível reduzido de consciência de

origem incerta, distúrbios do centro respiratório ou da função respiratória, pressão intracraniana

aumentada.

Em pacientes sensíveis aos opioides, o produto deve ser usado com cautela.

cloridrato de tramadol + paracetamol_BU 01_VPS 8

Se houver suspeita de superdose, um tratamento de emergência deve ser imediatamente

procurado mesmo se os sintomas não forem aparentes; o tratamento iniciado 24 horas ou mais

após a suspeita de superdose pode ser ineficaz para evitar lesão hepática ou óbito.

Depressão respiratória

Cloridrato de tramadol + paracetamol deve ser administrado com cautela em pacientes sob risco

de depressão respiratória. Quando grandes doses de tramadol são administradas com

medicamentos anestésicos ou álcool, pode ocorrer depressão respiratória e tais casos devem ser

tratados como superdose. Se a naloxona for administrada, deve-se ter cautela, pois ela pode

precipitar a ocorrência de convulsões.

Aumento da pressão intracraniana ou traumatismo craniano

Cloridrato de tramadol + paracetamol deve ser usado com cautela em pacientes com pressão

intracraniana aumentada ou traumatismo craniano.

Alterações da pupila (miose) provocadas pelo tramadol podem mascarar a existência, extensão

ou curso da patologia intracraniana. Um alto índice de suspeita de reação adversa deve ser

observado ao avaliar o estado mental alterado destes pacientes se estiverem recebendo cloridrato

de tramadol + paracetamol.

A administração de cloridrato de tramadol + paracetamol pode complicar a avaliação clínica de

pacientes com condições abdominais agudas.

Abstinência

Sintomas de abstinência como ansiedade, sudorese, insônia, rigidez, dor, náusea, tremores,

diarreia, sintomas do trato respiratório superior e piloereção podem ocorrer se cloridrato de

tramadol + paracetamol for descontinuado de forma abrupta. Ataque de pânico, ansiedade

grave, alucinação, parestesia, tinido e sintomas do SNC não usuais foram também raramente

relatados com a descontinuação abrupta do cloridrato de tramadol. A experiência clínica sugere

que os sintomas de abstinência podem ser aliviados pela redução gradual da medicação.

Disfunção renal

Cloridrato de tramadol + paracetamol não foi estudado em pacientes com disfunção renal. A

experiência com tramadol sugere que a disfunção renal resulta em decréscimo da taxa e da

extensão de excreção do tramadol e seu metabólito ativo, M1. Em pacientes com depuração de

creatinina menor que 30 mL/min, recomenda-se que o intervalo de administração de cloridrato

de tramadol + paracetamol seja aumentado, não excedendo 2 comprimidos a cada 12 horas.

Disfunção hepática

Cloridrato de tramadol + paracetamol não foi estudado em pacientes com disfunção hepática e o

seu uso não é recomendado em pacientes com disfunção hepática grave.

Reações cutâneas graves

Reações cutâneas graves, tais como pustulose exantematosa aguda generalizada, síndrome de

Stevens-Johnson, e necrólise epidérmica tóxica, foram relatadas muito raramente em pacientes

recebendo paracetamol. Os pacientes devem ser informados sobre os sinais de reações cutâneas

graves e o uso do medicamento deve ser descontinuado no primeiro aparecimento de erupção

cutânea ou de qualquer outro sinal de hipersensibilidade.

Uso em crianças

A segurança e a eficácia de cloridrato de tramadol + paracetamol não foram estudadas na

população pediátrica.

Precauções gerais

A dose recomendada de cloridrato de tramadol + paracetamol não deve ser excedida.

Cloridrato de tramadol + paracetamol não deve ser coadministrado com outros produtos à base

de tramadol ou paracetamol.

cloridrato de tramadol + paracetamol_BU 01_VPS 9

Uso em pacientes fisicamente dependentes de opioides

Cloridrato de tramadol + paracetamol não é recomendado para pacientes dependentes de

opioides. Pacientes que tomaram recentemente quantidades substanciais de opioides podem

experimentar sintomas de abstinência. Devido à dificuldade de avaliar a dependência em

pacientes que receberam previamente quantidades substanciais de medicamentos opioides,

cloridrato de tramadol + paracetamol deve ser administrado com cautela em tais pacientes.

Uso na gravidez (Categoria C) e lactação

Foi demonstrado que tramadol atravessa a placenta.

Cloridrato de tramadol + paracetamol somente deverá ser utilizado durante a gravidez se o

potencial benefício justificar o potencial risco para o feto.

Cloridrato de tramadol + paracetamol não deve ser usado em gestantes antes ou durante o parto

exceto se os benefícios suplantarem os riscos. O uso crônico durante a gravidez pode levar à

dependência física e sintomas de abstinência no recém-nascido.

Cloridrato de tramadol + paracetamol não é recomendado como medicação pré-operatória

obstétrica ou na analgesia pós-parto em lactantes, pois a segurança em lactentes e recém-

nascidos não foi estudada.

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou

do cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Mesmo quando usado de acordo com as instruções, cloridrato de tramadol + paracetamol pode

afetar a habilidade mental ou física necessária para a realização de tarefas potencialmente

perigosas como dirigir ou operar máquinas, especialmente ao início do tratamento, na mudança

de outro produto para cloridrato de tramadol + paracetamol e na administração concomitante de

outros medicamentos de ação central e, em particular, do álcool.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua

habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Uso com inibidores da MAO e inibidores seletivos da recaptação da serotonina

Interações com inibidores da MAO foram relatadas com alguns fármacos de ação central,

devido à interferência com os mecanismos de desintoxicação.

Uso com carbamazepina

A administração concomitante de cloridrato de tramadol + paracetamol e carbamazepina causa

um aumento significativo no metabolismo de tramadol. Pacientes tomando carbamazepina

podem ter redução significativa do efeito analgésico do tramadol.

Uso com quinidina

O tramadol é metabolizado para M1 pela isoenzima CYP2D6. A administração concomitante de

quinidina e tramadol resulta em concentrações aumentadas de tramadol e reduzidas de M1. As

consequências clínicas destes achados são desconhecidas. Estudos de interação medicamentosa

“in vitro” em microssomas hepáticos humanos indicam que o tramadol não tem efeito sobre o

metabolismo da quinidina.

De acordo com os relatórios de farmacovigilância, os relatos de toxicidade da digoxina são

raros.

Uso com compostos do tipo varfarina

cloridrato de tramadol + paracetamol_BU 01_VPS 10

Existem vários relatos que sugerem que o paracetamol pode produzir hipoprotrombinemia

discreta quando administrado com varfarina. Os dados de farmacovigilância revelaram

alterações raras do efeito da varfarina, incluindo elevação dos tempos de protrombina. Embora

tais alterações tenham significância clínica limitada, a avaliação periódica do tempo de

protrombina deve ser realizada quando cloridrato de tramadol + paracetamol e estes agentes são

administrados concomitantemente, devido aos relatos de aumento de RNI (Relação

Normalizada Internacional) em alguns pacientes.

Uso com anticonvulsivantes

Alguns relatos sugerem que os pacientes tomando anticonvulsivantes a longo prazo que

excedem a dose de paracetamol podem estar sob risco aumentado de hepatotoxicidade devido

ao metabolismo acelerado do paracetamol.

Uso com diflunisal e paracetamol

A administração concomitante de diflunisal e paracetamol produz aumento de 50% nos níveis

plasmáticos de paracetamol em voluntários normais. Cloridrato de tramadol + paracetamol deve

ser usado com cautela e os pacientes monitorados cuidadosamente.

Uso com inibidores da CYP2D6

Os estudos de interação medicamentosa “in vitro” em microssomas hepáticos humanos indicam

que a administração concomitante de cloridrato de tramadol + paracetamol com inibidores da

CYP2D6, como fluoxetina, paroxetina e amitriptilina pode resultar em alguma inibição do

metabolismo do tramadol.

Uso com cimetidina

A administração concomitante de cloridrato de tramadol + paracetamol e cimetidina não foi

estudada. A administração de tramadol e cimetidina não resulta em alterações clinicamente

significativas na farmacocinética do tramadol.

Interação com alimentos

A administração de cloridrato de tramadol + paracetamol com alimentos não afeta de forma

significativa a sua taxa ou extensão de absorção.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

Características físicas e organolépticas

Comprimido revestido oblongo de cor amarela.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

A dose diária máxima de cloridrato de tramadol + paracetamol é 1 a 2 comprimidos a cada 4 a 6

horas, de acordo com a necessidade para alívio da dor, até o máximo de 8 comprimidos ao dia.

A administração dos comprimidos pode ser feita independentemente das refeições.

Nas condições dolorosas crônicas, o tratamento deve ser iniciado com 1 comprimido ao dia e

aumentado em 1 comprimido a cada 3 dias, conforme a tolerância do paciente, até atingir a dose

de 4 comprimidos ao dia. Depois disso, cloridrato de tramadol + paracetamol pode ser

cloridrato de tramadol + paracetamol_BU 01_VPS 11

administrado na dose de 1-2 comprimidos a cada 4-6 horas, até o máximo de 8 comprimidos ao

dia.

Nas condições dolorosas agudas, o tratamento pode ser iniciado com a dose terapêutica

completa (1-2 comprimidos a cada 4-6 horas), até o máximo de 8 comprimidos ao dia.

Pacientes com disfunção renal

Em pacientes com depuração de creatinina inferior a 30 mL/min, recomenda-se aumentar o

intervalo entre as administrações de cloridrato de tramadol + paracetamol de forma a não

exceder 2 comprimidos a cada 12 horas.

Uso em idosos

Embora os dados disponíveis sobre o uso de cloridrato de tramadol + paracetamol em pacientes

geriátricos não sejam amplos, não foram observadas alterações significativas na farmacocinética

do tramadol e do paracetamol nestes pacientes com função hepática e renal normais. Em geral, a

posologia para um paciente idoso deve ser cuidadosamente selecionada, iniciando com a dose

mais baixa recomendada, em função da maior frequência de diminuição das funções hepática,

renal ou cardíaca e de doença e/ou outros tratamentos concomitantes.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS

Reações adversas ao medicamento em estudos clínicos

Como os estudos clínicos são conduzidos sob condições muito específicas, as taxas dos eventos

adversos em estudos clínicos podem não refletir as taxas observadas na prática e não devem ser

comparados com taxas de estudos clínicos de outros fármacos. As informações provenientes de

estudos clínicos são úteis para identificar os eventos adversos relacionados ao medicamento e

para aproximação das taxas.

Cloridrato de tramadol + paracetamol foi administrado em 1597 pacientes durante estudos

duplo-cegos ou abertos em períodos longos para dor crônica não oncológica. Destes pacientes,

539 tinham 65 anos de idade ou mais. Os eventos adversos relatados com maior frequência

foram no sistema nervoso central e gastrintestinal. Estes são efeitos comuns associados com

outros fármacos com atividade agonista opioide.

Tabela 2. Eventos adversos relatados em pelo menos 2% dos indivíduos que receberam

cloridrato de tramadol + paracetamol para dor crônicaa

e com incidência maior que o placebo.

Sistema corpóreo

Eventos Adversos

cloridrato de tramadol +

paracetamol (N=481)

Placebo (N=479)

Corpo como um todo

Fadiga

Ondas de calor

Sintomas gripais

7

2

3

0

Distúrbios cardiovasculares

Hipertensão 3 1

Distúrbios do sistema

nervoso central e periférico

Dor de cabeça

Tontura

Hipoestesia

15

11

10

4

gastrintestinal

Náusea

Constipação

Boca seca

18

16

8

5

1

cloridrato de tramadol + paracetamol_BU 01_VPS 12

Vômito

Dor abdominal

Diarreia

Distúrbios psiquiátricos

Sonolência

Insônia

Anorexia

Nervosismo

14

Distúrbios da pele e anexos

Prurido

Sudorese aumentada

Erupção cutânea

6

a

em estudos controlados com placebo com duração de 3 meses.

Incidência de pelo menos 1% - Relação de causalidade pelo menos possível ou maior.

A lista a seguir contem reações adversas que ocorreram com incidência de pelo menos 1% em

estudos clínicos com uma população exposta ao tramadol/paracetamol de 2836 indivíduos em

18 estudos combinados para tratamento da dor aguda e crônica.

Corpo como um todo: astenia, fadiga, ondas de calor.

Sistema nervoso central e periférico: tontura, dor de cabeça, tremor.

Sistema gastrintestinal: dor abdominal, constipação, diarreia, dispepsia, flatulência, boca seca,

náusea, vômito.

Distúrbios psiquiátricos: anorexia, ansiedade, confusão, euforia, insônia, nervosismo,

sonolência.

Pele e anexos: prurido, erupção cutânea, sudorese aumentada.

Entre estes, os eventos adversos mais comuns (5% dos indivíduos) foram náusea (14%), tontura

(10%), sonolência (9%), constipação (8%), vômito (5%) e dor de cabeça (5%). Estes dados

estão consistentes com os dados apresentados na Tabela 2.

Eventos adversos clinicamente relevantes que ocorreram com incidência menor que 1%.

A lista a seguir contém eventos adversos clinicamente relevantes que ocorreram com incidência

menor que 1% com tramadol/paracetamol em estudos clínicos.

Corpo como um todo: dor no peito, rigidez, síncope, síndrome de abstinência, reação alérgica.

Distúrbios cardiovasculares: hipertensão, agravamento da hipertensão, hipotensão, edema

dependente.

Sistema nervoso central e periférico: ataxia, convulsões, hipertonia, enxaqueca, agravamento

da enxaqueca, contração involuntária dos músculos, parestesia, estupor, vertigem.

Sistema gastrintestinal: disfagia, melena, edema de língua.

Distúrbios auditivos e vestibulares: zumbido.

Distúrbios do ritmo e batimentos cardíacos: arritmia, palpitação, taquicardia.

Distúrbios do sistema hepático e biliar: função hepática anormal, aumento da TGP (ALT),

aumento da TGO (AST).

Distúrbios do metabolismo e nutricionais: perda de peso, hipoglicemia, aumento da fosfatase

alcalina, aumento de peso.

Distúrbios musculoesqueléticos: artralgia.

Distúrbios plaquetários, hemorrágicos e da coagulação: aumento do tempo de coagulação,

púrpura.

Distúrbios psiquiátricos: amnésia, despersonalização, depressão, abuso de drogas, labilidade

emocional, alucinação, impotência, pesadelos, pensamento anormal.

Distúrbios das células vermelhas sanguíneas: anemia.

Sistema respiratório: dispneia, broncoespasmo.

Distúrbios da pele e anexos: dermatite, erupção cutânea eritematosa.

Sistema urinário: albuminúria, distúrbios da micção, oliguria, retenção urinária.

Distúrbios da visão: visão anormal.

cloridrato de tramadol + paracetamol_BU 01_VPS 13

Distúrbios das células brancas e sistema retículo-endotelial: granulocitopenia e leucocitose.

Outros eventos adversos clinicamente significativos relatados previamente em estudos

clínicos ou em relatos pós-comercialização com cloridrato de tramadol.

Outros eventos adversos que foram relatados durante o tratamento com medicamentos a base de

tramadol e cuja relação de causalidade não foram bem determinadas incluem: vasodilatação,

hipotensão ortostática, isquemia do miocárdio, edema pulmonar, reações alérgicas (incluindo

anafilaxia, urticária, síndrome de Stevens-Johnson/síndrome da necrólise epidérmica tóxica),

disfunção cognitiva, dificuldade de concentração, depressão, tendência suicida, hepatite,

insuficiência hepática e sangramento gastrintestinal. Relatos de anormalidades em exames

laboratoriais incluiram elevação nos testes de creatinina e função hepática. Síndrome

serotoninérgica (cujos sintomas podem incluir alteração da situação mental, hiperreflexia, febre,

calafrios, tremor, agitação, diaforese, convulsões, coma) foi relatada quando o tramadol foi

utilizado concomitantemente com outros agentes serotoninérgicos como inibidores seletivos de

recaptação da serotonina e inibidores da MAO. A experiência pós-comercialização com o uso

de produtos que contenham tramadol incluiu raros relatos de“delirium”, miose, midríase,

transtornos da fala e, muito raramente, relatos de transtorno de movimento. A vigilância pós-

comercialização revelou raras alterações do efeito da varfarina, incluindo elevação dos tempos

de protrombina. Foram relatados muito raramento casos de hipoglicemia em pacientes fazendo

uso de tramadol. A maoria dos relatos foi em pacientes com fatores de risco de pré-disposição,

incluindo diabetes ou insuficiência renal, ou em pacientes idosos.

Outros eventos adversos clinicamente significativos previamente relatados em estudos

clínicos ou relatos pós-comercialização com paracetamol.

Reações alérgicas (erupção cutânea primária) ou relatos de hipersensibilidade secundária ao

paracetamol foram raros e geralmente controlados pela descontinuação do medicamento e,

quando necessário, tratamento sintomático. Houve vários relatos que sugerem que o

paracetamol pode produzir hipoprotrombinemia quando administrado com compostos com ação

semelhante à varfarina. Em outros estudos, o tempo da protrombina não foi alterado.

Foi verificado através do “Netherlands Pharmacovigilance Center Lareb”, consulta ao banco de

dados do CNMM – Centro Nacional de Monitorização de Medicamentos e Micromedex®

(Drugdex Evaluation), que há registro da reação adversa rubor associada ao uso da substância

tramadol.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a

Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal

Cuidado! Todas as informações contidas neste site têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.