Bula do Cloridrato de Venlafaxina para o Profissional

cloridrato de venlafaxina

Legrand Pharma Indústria Farmacêutica Ltda.

Cápsula de liberação prolongada

37,5 mg, 75 mg, 150 mg

“Medicamento genérico Lei n° 9.787, de 1999”

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

APRESENTAÇÕES:

Cartucho contendo 7, 14, 15, 28, 30, 60 e 90* cápsulas de liberação prolongada de 37,5 mg de venlafaxina.

Cartucho contendo 7, 14, 15, 28, 30, 60 e 90* cápsulas de liberação prolongada de 75 mg de venlafaxina.

Cartucho contendo 10, 14, 20, 28 e 30 cápsulas de liberação prolongada de 150 mg de venlafaxina.

*Embalagem hospitalar

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada cápsula de liberação prolongada de 37,5 mg contém:

cloridrato de venlafaxina*......................................................................................................................................................42,430 mg

excipiente** q.s.p .......................................................................................................................................................................... 1 cap

*equivalente a 37,5 mg de venlafaxina.

** esferas de açúcar, hiprolose, hipromelose, talco, etilcelulose, hidróxido de amônio, dibutil sebacato, ácido oléico, dióxido de

silício, álcool isopropílico e água purificada.

Composição:

Cada cápsula de liberação prolongada de 75 mg contém:

cloridrato de venlafaxina*......................................................................................................................................................84,860 mg

* equivalente a 75 mg de venlafaxina.

Cada cápsula de liberação prolongada de 150 mg contém:

cloridrato de venlafaxina*....................................................................................................................................................169,720 mg

* equivalente a 150 mg de venlafaxina.

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:

O cloridrato de venlafaxina está indicado para:

 Tratamento da depressão, incluindo depressão com ansiedade associada.

 Prevenção de recaída e recorrência da depressão.

 Tratamento de ansiedade ou transtorno de ansiedade generalizada (TAG), incluindo tratamento em longo prazo.

 Tratamento do transtorno de ansiedade social (TAS), também conhecido como fobia social.

 Tratamento do transtorno do pânico, com ou sem agorafobia, conforme definido no DSM-IV.

Depressão

A eficácia das cápsulas de venlafaxina de liberação prolongada para o tratamento da depressão, incluindo depressão associada com

ansiedade, foi estabelecida em dois estudos de curto prazo controlados por placebo.

As populações em ambos os ensaios consistiam em pacientes ambulatoriais atendendo aos critérios DSM III-R ou DSM-IV para

depressão maior.

O primeiro estudo comparou venlafaxina de liberação prolongada 75 a 150 mg/dia, venlafaxina de liberação imediata 75 a 150

mg/dia e placebo por 12 semanas. A venlafaxina de liberação prolongada mostrou vantagem significativa com relação ao placebo

iniciando na 2ª semana de tratamento na Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HAM-D) total e HAM-D Item Humor

Deprimido, na 3ª semana na Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS) total, e na 4ª semana na Escala

de Impressão Clínica Global (CGI) para Gravidade da Doença. Todas as vantagens foram mantidas até o final do tratamento. A

venlafaxina de liberação prolongada também mostrou vantagem significativa com relação à venlafaxina de liberação imediata na 8ª

e na 12ª semana nas escalas HAM-D total e CGI Gravidade da Doença e na 12ª semana para todas as variáveis de eficácia.

O segundo estudo comparou o tratamento com venlafaxina de liberação prolongada 75 a 225 mg/dia e placebo por até 8 semanas.

Melhora estatística mantida com relação ao placebo foi observada na 2ª semana para a escala CGI para Gravidade da Doença,

começando na 4ª semana para HAM-D total e MADRS total, e começando na 3ª semana para HAM-D Item Humor Deprimido.

Distúrbio de Ansiedade Generalizada

A eficácia das cápsulas de venlafaxina de liberação prolongada como tratamento para Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG)

foi estabelecida em dois estudos de dose fixa, curto prazo (8 semanas) e controlados por placebo, um estudo de dose fixa, longo

prazo (6 meses) e controlado por placebo e um estudo de dose flexível, longo prazo (6 meses) e controlado por placebo em pacientes

ambulatoriais que atendem aos critérios DSM-IV para TAG.

Um estudo de curto prazo que avaliou doses de 75, 150 e 225 mg/dia de venlafaxina de liberação prolongada e placebo mostrou que

a dose de 225 mg/dia apresentou mais efeito que o placebo no escore total da Escala de Avaliação de Ansiedade de Hamilton

(HAM-A), nos itens HAM-A de ansiedade e tensão e a escala CGI. Embora houvesse evidência de superioridade com relação ao

placebo para doses de 75 e 150 mg/dia, estas doses não foram consistentemente eficazes como a dose maior.

Um segundo estudo de curto prazo que avaliou doses de 75 e 150 mg/dia de venlafaxina de liberação prolongada e placebo mostrou

que ambas as doses foram mais eficazes que o placebo em alguns dos mesmos resultados, entretanto, a dose de 75 mg/dia foi

consistentemente mais eficaz que a dose de 150 mg/dia. Dois estudos de longo prazo (6 meses), um com doses de 37,5, 75 e 150

mg/dia de venlafaxina de liberação prolongada e outro avaliando doses de 75 a 225 mg/dia, mostraram que doses de 75 mg ou

superior foram mais eficazes que placebo na HAM-A total e nos itens de ansiedade e tensão, na escala CGI após tratamento de curto

prazo (8 semanas) e longo-prazo (6 meses).

Referências:

1 Feighner J, Entsuah A, McPherson M. Efficacy of once-daily venlafaxine extended release (XR) for symptoms of anxiety in

depressed outpatients. J Affect Disord. 1998;47:55-62.

2 Cunningham LA, for the Venlafaxine XR 208 Study Group. Once-daily venlafaxine extended release (XR) and venlafaxine

immediate release (IR) in outpatients with major depression. Ann Clin Psychiatry. 1997;9(3):157-64.

3 Thase ME, for the Venlafaxine XR 209 Study Group. Efficacy and tolerability of once-daily venlafaxine extended-release (XR) in

outpatients with major depression. J Clin Psychiatry. 1997;58(9):393-8.

4 Hamilton MA. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1960;23:56-62.

5 Montgomery SA, Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiatry. 1979;134:382-9.

6 Guy W. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology, Revised. DHEW Pub. No. (ADM) 76-338. Rockville, MD:

National Institutes of Mental Health, 1976;217-222.

7 Derivan A, Haskins T, Rudolph R, Pallay A, Aguiar L, for the Venlafaxine XR 210 Study Group. Double-blind, placebo-

controlled study of once daily venlafaxine XR in outpatients with generalized anxiety disorder (GAD). Proceedings of the American

Psychiatric Association Annual Meeting; June 1998;Toronto,Ontario.

8 Davidson J, DuPont R, Hedges D, Haskins T. Efficacy, safety, and tolerability of venlafaxine extended release and buspirone in

outpatients with generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 1999;60:528-535.

9 Jokela H, Karkkainen J, Pekkarinen H, et al. A double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-ranging study of venlafaxine

extended-release capsules in outpatients with general anxiety disorder: final report (Protocol 0600B2-378-EU). Wyeth-Ayerst

Laboratories GMR-31786, 1997.

10 Hackett D, Parks V, Salinas E, for the Venlafaxine XR 378 Study Group. A 6-month evaluation of 3 dose levels of venlafaxine

extended-release in non-depressed outpatients with generalized anxiety disorder. Proceeding from the Annual Meeting of the

Anxiety Disorders Association of America; March 26, 1999; San Diego, CA.

11 Cunningham LA, for the Venlafaxine XR 208 Study Group. Once-daily venlafaxine extended release (XR) and venlafaxine

immediate release (IR) in outpatients with major depression. Ann Clin Psychiatry 1997;9(3):157-64.

12 Haskins JT, Rudolph R, Aguiar L, Entsuah R, Salinas E, for the Venlafaxine XR 218 Study Group. Venlafaxine XR is an

efficacious short- and long-term treatment for generalized anxiety disorder. Proceedings from the Annual Meeting of the Anxiety

Disorders Association of America; March 26, 1999; San Diego, CA.

Descrição

Propriedades Farmacodinâmicas

A venlafaxina e a O-desmetilvenlafaxina (ODV), seu metabólito ativo, são inibidores potentes da recaptação neuronal de serotonina

e norepinefrina e inibidores fracos da recaptação da dopamina. Acredita-se que a atividade antidepressiva da venlafaxina esteja

relacionada à potencialização da atividade neurotransmissora no Sistema Nervoso Central (SNC). A venlafaxina e a ODV não tem

afinidade significante in vitro por receptores muscarínicos, histaminérgicos ou α1-adrenérgicos. A atividade nesses receptores pode

estar potencialmente relacionada com vários efeitos anticolinérgicos, sedativos e cardiovasculares observados com outros

medicamentos psicotrópicos.

Em modelos pré-clínicos com roedores, a venlafaxina demonstrou atividade preditiva de ações ansiolíticas e antidepressivas e

propriedades de aprimoramento cognitivo.

Farmacocinética

 Absorção

Após a administração de venlafaxina cápsulas de liberação controlada, as concentrações plasmáticas máximas de venlafaxina e

ODV foram alcançadas em 5,5 e 9 horas, respectivamente.

 Distribuição

As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio da venlafaxina e da ODV são atingidas em 3 dias de tratamento em dose

múltipla com venlafaxina de liberação imediata. Ambas apresentam cinética linear no intervalo de dose de 75 a 450 mg/dia após

administração a cada 8 horas. As respectivas taxas de ligação às proteínas plasmáticas humanas da venlafaxina e da ODV são de

aproximadamente 27% e 30%. Como essa ligação não depende das respectivas concentrações do fármaco até 2.215 e 500 ng/mL,

tanto a venlafaxina como a ODV apresentam baixo potencial de interações medicamentosas significantes que envolvem

deslocamento do fármaco das proteínas séricas. O volume de distribuição da venlafaxina no estado de equilíbrio é de 4,4 + 1,9 L/kg

após a administração intravenosa.

 Metabolismo

A venlafaxina sofre extenso metabolismo hepático. Estudos in vitro e in vivo indicam que a venlafaxina é biotransformada no seu

principal metabólito ativo, a ODV, pela isoenzima CYP2D6 do P450. Estudos in vitro e in vivo indicam que a venlafaxina é

metabolizada em um metabólito secundário, menos ativo, a N-desmetilvenlafaxina, pela CYP3A4. Embora a atividade relativa da

CYP2D6 possa ser diferente entre os pacientes, não há necessidade de modificação do esquema posológico da venlafaxina. A

exposição ao fármaco (AUC) e a variação nos níveis plasmáticos da venlafaxina e da ODV foram equivalentes após a administração

de doses diárias iguais em esquemas duas vezes ao dia ou três vezes ao dia de venlafaxina de liberação imediata.

 Eliminação

A venlafaxina e seus metabólitos são excretados principalmente pelos rins. Aproximadamente 87% da dose de venlafaxina é

recuperada na urina em até 48 horas como venlafaxina inalterada (5%), ODV não conjugada (29%), ODV conjugada (26%) ou

outros metabólitos secundários inativos (27%).

 Efeito dos Alimentos

Os alimentos não exercem efeito significante sobre a absorção da venlafaxina ou a formação da ODV.

 Pacientes com Insuficiência Hepática

Ocorre alteração significante da disposição farmacocinética da venlafaxina e da ODV em alguns pacientes com cirrose hepática

compensada (dano hepático moderado) após dose única oral de venlafaxina. Em pacientes com insuficiência hepática, os valores da

depuração plasmática média da venlafaxina e da ODV diminuem em aproximadamente 30% a 33%, e de meia-vida média de

eliminação aumentam, no mínimo, 2 vezes em comparação aos indivíduos normais.

Em um segundo estudo, a venlafaxina foi administrada por via oral e por via intravenosa a indivíduos normais (n = 21) e indivíduos

Child-Pugh A (n = 8) e Child-Pugh B (n = 11) (ou seja, indivíduos com insuficiência hepática leve e moderada, respectivamente). A

biodisponibilidade por via oral aproximadamente dobrou para os indivíduos com insuficiência hepática em comparação aos

indivíduos normais. Nos indivíduos com insuficiência hepática, a meia-vida de eliminação da venlafaxina oral foi aproximadamente

duas vezes maior e a depuração (clearance) da droga por via oral foi reduzida em mais da metade em comparação aos valores dos

indivíduos normais. Em indivíduos com insuficiência hepática que receberam a droga por via oral, a meia-vida de eliminação da

ODV foi prolongada em cerca de 40% ao passo que a depuração (clearance) da ODV foi semelhante à de indivíduos normais.

Observou-se um grau elevado de variabilidade interindividual.

 Pacientes com Insuficiência Renal

As meias-vidas de eliminação da venlafaxina e da ODV aumentam com o aumento do grau de comprometimento da função renal. A

meia-vida de eliminação aumentou aproximadamente 1,5 vezes em pacientes com insuficiência renal moderada e aproximadamente

2,5 e 3 vezes em pacientes com doença renal em estágio terminal.

 Efeitos de Idade e Sexo sobre a Farmacocinética

Uma análise de farmacocinética populacional com 404 pacientes tratados com venlafaxina de liberação imediata em dois estudos

com esquemas 2x/dia e 3x/dia demonstrou que os níveis plasmáticos mínimos de venlafaxina ou ODV, normalizados pela dose, não

foram alterados por diferenças de idade ou sexo.

Dados Pré-clínicos de Segurança

Carcinogênese

A venlafaxina foi administrada por gavagem a camundongos por 18 meses em doses de até 120 mg/kg por dia, 1,7 vezes a dose

humana máxima recomendada em uma relação mg/m2. A venlafaxina também foi administrada a ratos por gavagem por 24 meses

em doses de até 120 mg/kg por dia. Em ratos que receberam a dose de 120 mg/kg, as concentrações plasmáticas de venlafaxina na

necropsia eram 1 vez (ratos machos) e 6 vezes (ratos fêmeas) as concentrações plasmáticas de pacientes que receberam a dose

humana máxima recomendada. Os níveis plasmáticos de O-desmetilvenlafaxina foram inferiores em ratos quando comparados aos

pacientes que receberam a dose máxima recomendada.

Tumores não foram aumentados pelo tratamento com venlafaxina em camundongos ou ratos.

Mutagênese

A venlafaxina e ODV não foram mutagênicas no teste de Ames de mutação reversa com Salmonella ou teste de ovário de hamster

chinês/hipoxantina guanina fosforibosil transferase (HGPRT) de mutação genética de célula de mamíferos. A venlafaxina também

não foi mutagênica ou clastogênica no ensaio in vitro BALB/c-3T3 de transformação de célula de camundongo, no teste de troca

entre cromátides irmãs em células de ovários de hamster chinês, ou teste in vivo de aberração cromossômica em medula óssea

murídea. A ODV não foi clastogênica no ensaio in vitro de aberração cromossômica em células de ovários de hamster chinês, ou em

ensaio in vivo de aberração cromossômica em medula óssea murídea.

Prejuízo à Fertilidade

Os estudos de reprodução e fertilidade em ratos não mostraram nenhum efeito sobre- a fertilidade masculina ou feminina em doses

orais de até 8 vezes a dose humana máxima recomendada diariamente, em uma base de mg/kg, ou de até 2 vezes numa base de

mg/m2.

Observou-se redução da fertilidade em um estudo em que ratos machos e fêmeas foram expostos ao principal metabólito de

venlaflaxina (ODV). Esta exposição à ODV foi aproximadamente 2 a 3 vezes a da dose humana de 225 mg/dia de venlafaxina. A

relevância desta descoberta sobre humanos é desconhecida.

Teratogenicidade

A venlafaxina não causou malformações na prole de ratos ou coelhos quando administrada em doses até 11 vezes (ratos) ou 12

vezes (coelhos) a dose humana de 375 mg/dia de venlafaxina em uma base de mg/kg, ou 2,5 vezes (ratos) e 4 vezes (coelhos) a dose

humana de 375 mg/dia de venlafaxina, em uma relação mg/m2.

Hipersensibilidade a venlafaxina ou a qualquer componente da fórmula.

Uso concomitante da venlafaxina e de qualquer inibidor da monoaminoxidase (IMAO).

O tratamento com a venlafaxina não deve ser iniciado no período de, no mínimo, 14 dias após a descontinuação do tratamento com

um IMAO; um intervalo menor pode ser justificado se o IMAO for do tipo reversível (veja informação de prescrição de IMAO do

tipo reversível). A venlafaxina deve ser descontinuada por, no mínimo, 7 dias antes do início do tratamento com qualquer IMAO

(vide item 6. Interações Medicamentosas).

Este medicamento é contraindicado para uso por menores de 18 anos.

Suicídio / Pensamentos Suicidas ou Agravamento Clínico

Todos pacientes tratados com venlafaxina devem ser apropriadamente monitorados e atentamente observados quanto à piora clínica

e risco de suicídio. Os pacientes, seus familiares e cuidadores devem ser orientados a ficar alertas quanto ao aparecimento de

ansiedade, agitação, ataques de pânico, insônia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade, acatisia (agitação

psicomotora), hipomania, mania, outras alterações incomuns de comportamento, piora da depressão e ideação suicida,

principalmente no início do tratamento ou durante qualquer alteração de dose ou esquema posológico. O risco de tentativa de

suicídio deve ser considerado principalmente nos pacientes com depressão. Visando reduzir o risco de superdosagem, deve-se

fornecer a menor quantidade possível do medicamento, consistente com o bom manejo do paciente (vide item 9. Reações Adversas).

O suicídio é um risco conhecido de depressão e de outros distúrbios psiquiátricos, estes distúrbios por si só são fortes predisponentes

ao risco de suicídio. As análises associadas de estudos clínicos placebo-controlados de curta duração com medicamentos

antidepressivos (inibidores seletivos da recaptação de serotonina [ISRSS] e outros) mostraram que estes medicamentos aumentam o

risco de suicídio em crianças, adolescentes e jovens (entre 18 – 24 anos de idade) com depressão maior e outros distúrbios

psiquiátricos. Estudos de curta duração não demonstraram um crescimento no risco de suicídio com antidepressivos comparado com

placebo em adultos com mais de 24 anos de idade; houve uma redução no risco de suicídio com antidepressivos comparado com

placebo em adultos com 65 anos ou mais.

Fraturas ósseas

Estudos epidemiológicos mostraram um risco aumentado de fraturas ósseas em pacientes que utilizam inibidores da recaptação da

serotonina (IRS) incluindo venlafaxina. O mecanismo que leva a este risco não é inteiramente conhecido.

Uso em Crianças e Adolescentes

A eficácia em menores de 18 anos de idade não foi estabelecida.

Reações de síndrome neuroléptica maligna (SMN)

Como com outros agentes serotonérgicos, a síndrome serotoninérgica, uma condição potencialmente fatal ou reações como a

síndrome neuroléptica maligna (SMN), pode ocorrer com o tratamento com a venlafaxina, particularmente com o uso concomitante

de outros fármacos serotonérgicos incluindo SSRIs, SNRIs e triptanos, fentanila, dextrometorfano, tramadol, tapentadol,

meperidina, metadona e pentazocina, com drogas que prejudicam o metabolismo da serotonina incluindo IMAOs, por ex.: azul de

metileno, ou com antipsicóticos ou outros antagonistas da dopamina. Sintomas da síndrome serotonérgica podem incluir alterações

do estado mental (ex.: agitação, alucinações e coma), instabilidade autonômica (ex.: taquicardia, oscilação da pressão arterial e

hipertermia), aberrações neuromusculares (ex.: hiperreflexia, falta de coordenação) e/ou sintomas gastrointestinais (ex.: náusea,

vômito e diarreia). A síndrome serotoninérgica, em sua forma mais grave, pode assemelhar-se a SMN, que inclui hipertermia,

rigidez muscular, instabilidade autonômica com possíveis flutuações rápidas dos sinais vitais e alterações do estado mental (vide

item 6. Interações Medicamentosas).

Se o tratamento com venlafaxina concomitante a outros agentes que possam afetar o sistema neurotransmissor serotonérgico ou

dopaminérgico for autorizado pelo médico responsável, é aconselhada observação cuidadosa do paciente, particularmente no início

do tratamento ou aumento da dose.

O uso concomitante de venlafaxina com precursores da serotonina tais como suplementos contendo triptofano não é recomendado.

Midríase

Pode ocorrer midríase associada ao tratamento com a venlafaxina. Recomenda-se monitorização rigorosa dos pacientes com pressão

intraocular elevada ou com risco de glaucoma agudo de ângulo estreito (glaucoma de ângulo fechado).

Sistema Cardiovascular

A venlafaxina ainda não foi avaliada em pacientes com história recente de infarto do miocárdio ou doença cardíaca instável.

Portanto, deve ser utilizada com cautela nesses pacientes.

Há relatos de aumento da pressão arterial relacionado à dose em alguns pacientes tratados com a venlafaxina. Casos de pressão

arterial elevada requerendo tratamento imediato foram relatados na experiência pós-comercialização. Recomenda-se a determinação

da pressão arterial nos pacientes tratados com a venlafaxina. Hipertensão preexistente deve ser controlada antes do tratamento com

venlafaxina. Deve-se ter cautela em pacientes com condições subjacentes que possam ser comprometidas por aumentos da pressão

arterial.

Pode ocorrer aumento da frequência cardíaca, particularmente nas doses mais altas. Deve-se ter cautela em pacientes com doenças

subjacentes que podem ser comprometidas pelo aumento da frequência cardíaca.

Casos de prolongamento do intervalo QTc, torsade de pointes (TdP), taquicardia ventricular e morte súbita foram relatados durante

o uso pós-comercialização da venlafaxina. A maioria dos relatos ocorreu em associação com superdosagem ou em pacientes com

outros fatores de risco para prolongamento do intervalo QTc/torsade de pointes. Portanto, a venlafaxina deve ser usada com

precaução em pacientes com fatores de risco para prolongamento do intervalo QTc.

Convulsões

Podem ocorrer convulsões com o tratamento com a venlafaxina. Assim como ocorre com todos os antidepressivos, o tratamento

com a venlafaxina deve ser introduzido com cautela em pacientes com história de convulsões.

Mania/Hipomania

Pode ocorrer mania/hipomania em uma pequena parcela de pacientes com distúrbios de humor que receberam antidepressivos,

incluindo a venlafaxina. Assim como ocorre com outros antidepressivos, a venlafaxina deve ser usada com cautela em pacientes

com história pessoal ou familiar de transtorno bipolar.

Agressividade

Pode ocorrer agressividade em uma pequena proporção de pacientes que receberam antidepressivos, incluindo tratamento com a

venlafaxina, redução de dose ou descontinuação. Assim como os outros antidepressivos, a venlafaxina deve ser usada com cautela

em pacientes com história de agressividade.

Hiponatremia

Casos de hiponatremia e/ou síndrome da secreção inapropriada do hormônio anti-diurético (SIADH) podem ocorrer com a

venlafaxina, usualmente em pacientes com depleção de volume ou desidratados. Pacientes idosos, pacientes fazendo uso de

diuréticos e pacientes com depleção de volume, podem ter risco aumentado para esse evento.

Sangramento

Medicamentos que inibem a recaptação de serotonina podem ocasionar anormalidades na agregação plaquetária. Existem relatos de

anormalidades de sangramento com a venlafaxina, desde sangramento cutâneo e das membranas mucosas e hemorragia

gastrintestinal, inclusive com risco de morte. Como ocorre com outros inibidores da recaptação da serotonina (IRSs), deve-se ter

cuidado ao administrar a venlafaxina em pacientes predispostos a sangramentos, incluindo pacientes que fazem uso de

anticoagulantes e inibidores plaquetários.

Redução de Peso

A segurança e a eficácia da terapia com a venlafaxina em associação a agentes redutores de peso, incluindo a fentermina, ainda não

foram estabelecidas. Não se recomenda a administração concomitante do cloridrato de venlafaxina com agentes redutores de peso.

O cloridrato de venlafaxina não é indicado para redução de peso, nem em monoterapia nem em associação com outros produtos.

Colesterol Sérico

Observou-se aumento, clinicamente relevante, do colesterol sérico em 5,3% dos pacientes tratados com a venlafaxina e 0,0% nos

pacientes que receberam placebo, por no mínimo 3 meses, em estudos clínicos controlados por placebo. A determinação dos níveis

de colesterol sérico deve ser considerada durante o tratamento em longo prazo.

Descontinuação

Efeitos da descontinuação do medicamento são bem conhecidos com antidepressivos, portanto, recomenda-se que a dose de

qualquer das formulações da venlafaxina seja descontinuada gradativamente e que o paciente seja monitorado (vide item 8.

Posologia e Modo de usar).

Abuso e Dependência

Estudos clínicos não evidenciaram comportamento de busca por drogas (lícitas e ilícitas), desenvolvimento de tolerância, ou

elevação indevida de dose da venlafaxina durante o período de uso.

Estudos in vitro revelaram que a venlafaxina praticamente não tem afinidade com opiáceos, benzodiazepínicos, a fenciclidina (PCP)

ou receptores de ácido N-metil-D- aspártico (NMDA). Não foi demonstrado que a venlafaxina apresenta qualquer atividade

estimulante do sistema nervoso central (SNC) significativa em roedores. Em estudos de discriminação do medicamento com

primatas, a venlafaxina não mostrou nenhum risco significativo de abuso por efeitos estimulantes ou depressores. Em um estudo de

auto administração, macacos rhesus auto administraram a venlafaxina intravenosamente.

Gravidez

A segurança da venlafaxina durante a gravidez em humanos ainda não foi estabelecida. A venlafaxina deve ser administrada a

mulheres grávidas apenas se os benefícios esperados superarem os riscos possíveis. Se a venlafaxina for usada até o nascimento ou

um pouco antes do nascimento, os efeitos da descontinuação no recém-nascido devem ser considerados. Alguns neonatos expostos a

venlafaxina no final do terceiro trimestre da gestação desenvolveram complicações que requereram alimentação enteral, suporte

respiratório ou hospitalização prolongada. Essas complicações podem surgir imediatamente após o parto.

Quando a venlafaxina foi administrada por via oral em ratas prenhas ao longo de toda a gestação e lactação, houve diminuição no

peso dos filhotes, aumento no número de natimortos e aumento no número de mortes das crias durante os primeiros 5 dias da

lactação, quando a administração da dosagem foi iniciada durante a gravidez e continuou até o desmame. A causa da morte não é

conhecida. Estes efeitos ocorreram com doses 10 vezes (numa base mg/kg) ou 2,5 vezes (numa base mg/m2) a dose diária humana

de 375 mg de venlafaxina. A dose sem efeito sobre a mortalidade da prole de ratos foi 1,4 vezes a dose humana, em uma base

mg/kg, ou 0,25 vezes a dose humana, em uma base mg/m2.

O cloridrato de venlafaxina é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento

não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

A venlafaxina e a ODV são excretadas no leite materno; portanto, deve-se decidir entre amamentar ou descontinuar o uso de

venlafaxina.

Uso em Idosos

Não há recomendação específica para ajuste de dose da venlafaxina de acordo com a idade do paciente.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Em voluntários saudáveis, a venlafaxina não alterou o desempenho psicomotor, cognitivo ou comportamental complexo. No

entanto, qualquer psicofármaco pode comprometer o julgamento, o raciocínio e a capacidade motora. Portanto, os pacientes devem

ser alertados quanto aos efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas perigosas.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar

prejudicadas.

Atenção: Este medicamento contém corantes que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.

Álcool

A administração da venlafaxina em um esquema estável não intensificou os efeitos psicomotores e psicométricos induzidos pelo

etanol. No entanto, como com todos os medicamentos ativos no SNC, os pacientes devem ser aconselhados a evitar o consumo de

álcool durante o uso de venlafaxina.

cimetidina

No estado de equilíbrio, a cimetidina resultou na inibição do metabolismo de primeira passagem hepática da venlafaxina; no entanto

a cimetidina não teve nenhum efeito na farmacocinética da ODV. Está previsto que a atividade global da venlafaxina mais ODV

aumente apenas discretamente na maioria dos pacientes. Em idosos e em pacientes com disfunção hepática esta interação pode ser

mais acentuada.

diazepam

O diazepam não pareceu alterar a farmacocinética da venlafaxina ou da ODV . A venlafaxina também não apresentou nenhum efeito

sobre a farmacocinética e farmacodinâmica do diazepam ou de seu metabólito ativo (desmetildiazepam) nem alterou os efeitos

psicomotores e psicométricos induzidos pelo diazepam.

haloperidol

A venlafaxina administrada sob condições de estado de equilíbrio na dose de 150 mg/dia a 24 indivíduos saudáveis diminuiu a

depuração da dose oral total (Cl/F) de uma dose única de 2 mg de haloperidol em 42%, o que resultou em aumento de 70% da AUC

do haloperidol. Além disso, a Cmáx do haloperidol aumentou 88% quando administrado concomitantemente à venlafaxina, porém a

meia-vida (t1/2) de eliminação do haloperidol permaneceu inalterada. O mecanismo que explica esse achado é desconhecido.

lítio

Não houve alteração da farmacocinética do estado de equilíbrio da venlafaxina e ODV coadministrada com lítio. A venlafaxina não

teve efeito sobre a farmacocinética do lítio (vide sub item Medicamentos Ativos no SNC a seguir).

Medicamentos com alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas

A venlafaxina não apresenta alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas (27%); assim, a administração de venlafaxina a um paciente

que toma outro medicamento com alta taxa de ligação a proteínas não deve provocar aumento das concentrações livres do outro

medicamento.

cetoconazol

Um estudo farmacocinético com cetoconazol em metabolizadores rápidos (MR) e metabolizadores fracos (MF) do CYP2D6

resultou em concentrações plasmáticas mais elevadas tanto de venlafaxina quanto de ODV nos indivíduos, após a administração de

cetoconazol. A Cmáx da venlafaxina aumentou em 26% em indivíduos MR e 48% em indivíduos MF. Os valores de Cmáx para

ODV aumentaram em 14% e 29% em indivíduos MR e MF, respectivamente. AUC da venlafaxina aumentou em 21% em

indivíduos MR e 70% em indivíduos MF. Valores de AUC para ODV aumentaram em 23% e 33% em indivíduos MR e MF,

respectivamente (vide item 6. Interações Medicamentosas - Potencial de outras drogas afetarem a venlafaxina).

Medicamentos metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450

CYP2D6: Os estudos indicam que a venlafaxina é um inibidor relativamente fraco da CYP2D6. A venlafaxina não inibiu in vitro

CYP3A4, CYP1A2 e CYP2C9. Isto foi confirmado em estudos in vivo com os seguintes medicamentos: alprazolam (CYP3A4),

cafeína (CYP1A2), carbamazepina (CYP3A4), diazepam (CYP3A4 e CYP2C19) e tolbutamida (CYP2C9).

imipramina

A venlafaxina não alterou a farmacocinética da imipramina e da 2-OH-imipramina. No entanto, a AUC, a Cmáx e a Cmín da

desipramina aumentaram cerca de 35% na presença da venlafaxina. A AUC da 2-OH-desipramina aumentou2,5 vezes e 4,5 vezes. A

imipramina não alterou a farmacocinética da venlafaxina e da ODV. Isso deve ser considerado para pacientes tratados

concomitantemente com o imipramina e a venlafaxina.

metoprolol

A administração concomitante da venlafaxina (50 mg a cada 8 horas por 5 dias) e metoprolol (100 mg a cada 24 horas por 5 dias) a

voluntários saudáveis em um estudo de interação farmacocinética dos dois medicamentos resultou em aumento de 30%-40% das

concentrações plasmáticas do metoprolol sem alterar as concentrações plasmáticas do seu metabólito ativo, o alfa-

hidroximetoprolol. A venlafaxina pareceu diminuir o efeito redutor da pressão arterial do metoprolol nesse estudo em voluntários

saudáveis. A relevância clínica dessa observação em pacientes hipertensos é desconhecida. O metoprolol não alterou o perfil

farmacocinético da venlafaxina nem de seu metabólito ativo, a ODV. Deve-se ter cautela com a administração concomitante da

venlafaxina com o metoprolol.

risperidona

A venlafaxina aumentou aproximadamente 32% da AUC da risperidona, mas não alterou significantemente o perfil farmacocinético

da porção ativa total (risperidona mais 9-hidroxirisperidona). A significância clínica desta interação não é conhecida.

indinavir

Em um estudo de farmacocinética com indinavir, resultou em diminuição de 28% da da área sob a curva de concentração versus

tempo (AUC) e diminuição de 36% da Cmáx do indinavir. O indinavir não alterou a farmacocinética da venlafaxina e da ODV. É

desconhecida a significância clínica desse achado.

Inibidores da monoaminoxidase

Foram relatadas reações adversas graves, em pacientes que interromperam recentemente o tratamento com um inibidor da

monoaminoxidase (IMAO) e iniciaram o tratamento com a venlafaxina, ou que recentemente interromperam a terapia com a

venlafaxina antes do início do tratamento com um IMAO (vide item 4. Contraindicação). Essas reações incluíram: tremores,

mioclonia, diaforese, náuseas, vômitos, rubor, tontura, hipertermia com quadro semelhante à síndrome neuroléptica maligna,

convulsões e óbito.

Medicamentos ativos no SNC

O risco do uso da venlafaxina em associação a outros medicamentos ativos no SNC ainda não foi sistematicamente avaliado .

Consequentemente, recomenda-se cautela caso seja necessária a administração concomitante da venlafaxina e desses medicamentos.

Síndrome da serotonina

Como com outros agentes serotonérgicos, a síndrome da serotonina, uma condição potencialmente de risco de vida, pode ocorrer

durante o tratamento com a venlafaxina, particularmente com o uso concomitante de outros agentes que podem afetar o sistema

neurotransmissor serotonérgico como os triptanos, os ISRSs*, outros IRSNs**, o lítio, a sibutramina, fentanila e seus análogos,

tramadol, dextrometorfano, tapentadol, meperidina, metadona, pentazocina ou a erva de São João (Hypericum perforatum), com

medicamentos que comprometem o metabolismo da serotonina, como os IMAOs, incluindo a linezolida (um antibiótico que é um

IMAO não seletivo reversível) e azul de metileno; ou com precursores da serotonina, como suplementos de triptofano.

Se o tratamento concomitante da venlafaxina com um ISRS*, um IRSN** ou um agonista de receptor da 5-hidroxitriptamina

(triptano) for clinicamente justificado, recomenda-se observação cuidadosa do paciente, especialmente no início do tratamento e no

caso de aumento da dose.

O uso concomitante da venlafaxina com precursores da serotonina, como suplementos de triptofano, não é recomendado (vide item

5. Advertências e Precauções).

* ISRS = inibidor seletivo da recaptação de serotonina

** IRSN = inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina

Drogas que prolongam o intervalo QT

O risco de prolongamento do intervalo QTc e/ou de arritmias ventriculares (por exemplo, torsade de pointes) aumenta com o uso

concomitante de outros medicamentos que prolongam o intervalo QTc (por exemplo, alguns antipsicóticos e antibióticos) (vide item

Potencial de outras drogas afetarem a venlafaxina

As vias de metabolização da venlafaxina incluem CYP2D6 e CYP3A4. A venlafaxina é primariamente metabolizada no seu

metabólito ativo, ODV, pela enzima CYP2D6 do citocromo P450. CYP3A4 é a via secundária de metabolização quando comparada

com CYP2D6 no metabolismo da venlafaxina.

Inibidores de CYP2D6

O uso concomitante de inibidores de CYP2D6 e da venlafaxina pode reduzir a metabolização da venlafaxina a ODV, resultando em

aumento das concentrações plasmáticas da venlafaxina e decréscimo das concentrações plasmáticas de ODV. Como venlafaxina e

ODV são farmacologicamente ativos, não é necessário ajuste de dose quando a venlafaxina é coadministrada com inibidores da

CYP2D6.

Inibidores de CYP3A4

O uso concomitante de inibidores de CYP3A4 e da venlafaxina pode aumentar os níveis de venlafaxina e de ODV (vide item 6.

Interações Medicamentosas). Portanto, recomenda-se cautela se o tratamento de um paciente incluir um inibidor da CYP3A4 e a

venlafaxina concomitantemente.

Inibidores de CYP2D6 e CYP3A4

Não foi estudado o uso concomitante da venlafaxina com medicamento(s) que potencialmente inibe(m) tanto a CYP2D6 quanto a

CYP3A4, enzimas metabolizadoras primárias da venlafaxina. Entretanto, no uso concomitante se pode esperar um aumento das

concentrações plasmáticas de venlafaxina. Portanto, recomenda-se cautela se o tratamento de um paciente incluir qualquer agente

que produzam inibições simultâneas desses dois sistemas enzimáticos.

Terapia Eletroconvulsiva

Não há dados clínicos que estabeleçam o benefício da terapia eletroconvulsiva combinada ao tratamento com venlafaxina.

Interação com drogas de teste laboratoriais

Falso-positivos em urina nos testes de imunoensaio de fenciclidina (PCP) e anfetaminas têm sido relatados em pacientes que tomam

venlafaxina devido à falta de especificidade dos testes. Resultados falso-positivos podem ser esperados durante vários dias após

interrupção da terapêutica com a venlafaxina. Os testes confirmatórios, tais como cromatografia gasosa / espectrometria de massa,

vai distinguir a venlafaxina de PCP e anfetaminas.

Relatos Espontâneos Pós-comercialização de Interação Medicamentosa

Vide item 9. Reações Adversas - Relatos Pós-comercialização.

Conservar o medicamento em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

As cápsulas do cloridrato de venlafaxina 37,5 mg são de gelatina dura, na cor azul e branca, contendo pellets de cor branca a quase

branca.

As cápsulas do cloridrato de venlafaxina 75 mg são de gelatina dura, na cor branca, contendo pellets de cor branca a quase branca.

As cápsulas de cloridrato de venlafaxina 150 mg são de gelatina dura, de cor bege e laranja, contendo pellets de cor branca a quase

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia

Recomenda-se a administração de venlafaxina cápsulas de liberação controlada junto com alimentos, aproximadamente no mesmo

horário todos os dias. As cápsulas devem ser tomadas inteiras com algum líquido e não devem ser divididas, trituradas, mastigadas

ou dissolvidas, ou podem ser administradas cuidadosamente abrindo-se a cápsula e espalhando todo o conteúdo em uma colher de

purê de maçã. Esta mistura de medicamento/alimento deve ser engolida imediatamente sem mastigar, seguido de um copo de água

para assegurar a completa deglutição dos princípios ativos.

Depressão Maior

A dose inicial recomendada de cloridrato de venlafaxina é de 75 mg, administrada uma vez por dia (1x/dia). Os pacientes que não

respondem à dose inicial de 75 mg/dia podem beneficiar-se com o aumento da dose até, no máximo, 225 mg/dia.

Transtorno de Ansiedade Generalizada

Fobia Social

A dose inicial recomendada de cloridrato de venlafaxina é de 75 mg, administrada uma vez por dia (1x/dia). Não há evidências de

que doses maiores proporcionem algum benefício adicional.

Transtorno do Pânico

Recomenda-se que a dose de 37,5 mg/dia de cloridrato de venlafaxina seja usada por 7 dias. A dose deve ser aumentada para 75

mg/dia. Os pacientes que não respondem à dose inicial de 75 mg/dia podem beneficiar-se com o aumento da dose até, no máximo,

225 mg/dia.

Descontinuando a venlafaxina

Recomenda-se a redução gradativa da dose ao descontinuar o tratamento com cloridrato de venlafaxina (vide itens 5. Advertência

e Precauções e item 9. Reações Adversas). Em estudos clínicos com venlafaxina cápsulas de liberação controlada, o medicamento

foi descontinuado gradativamente reduzindo-se a dose diária até 75 mg a cada semana. O período necessário para a descontinuação

gradativa pode depender da dose, da duração do tratamento e de cada paciente individualmente.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

A dose diária total de cloridrato de venlafaxina deve ser reduzida em 25% a 50% nos pacientes com insuficiência renal com taxa

de filtração glomerular (TFG) de 10 a 70 mL/min.

A dose diária total de cloridrato de venlafaxina deve ser reduzida em até 50% nos pacientes em hemodiálise. Devido à

variabilidade individual no clearance nesses pacientes, doses individuais podem ser aconselhadas.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática

A dose diária total de cloridrato de venlafaxina deve ser reduzida em até 50% em pacientes com insuficiência hepática leve a

moderada. Em alguns pacientes, reduções maiores que 50% podem ser adequadas.

Devido à variabilidade individual no clearance, doses individuais podem ser aconselhadas.

Uso em Crianças e Adolescentes

Não há experiência suficiente com o uso de cloridrato de venlafaxina em pacientes com menos de 18 anos de idade (vide item 5.

Advertência e Precauções e item 9. Reações Adversas).

Uso em Idosos

Não há recomendação específica para ajuste da dose de cloridrato de venlafaxina de acordo com a idade do paciente.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

As reações adversas estão relacionadas de acordo com as categorias de frequência CIOMS (Council for International Organizations

of Medical Sciences):

Muito comum: > 10%

Comum: > 1% e < 10%

Incomum: > 0,1% e < 1%

Rara: > 0,01% e < 0,1%

Muito rara: < 0,01%

Frequência desconhecida: não pode ser estimada com base nos dados disponíveis

Classe do Sistema Corpóreo Reações Adversas

Corpo como um todo

Comum Astenia/fadiga, calafrios*

Incomum Angioedema,* reação de fotossensibilidade

Muito Rara Anafilaxia*

Cardiovascular

Comum Hipertensão, vasodilatação (principalmente ondas de calor/rubor),

palpitações*

Incomum Hipotensão*, hipotensão postural, síncope, taquicardia

Muito Rara Prolongamento do intervalo QT*, fibrilação ventricular, taquicardia

ventricular (incluindo torsade de pointes)*

Digestivo

Comum Redução do apetite, constipação, náusea, vômito

Incomum Bruxismo*, diarreia*

Muito Rara Pancreatite*

Hepatológio/ Linfático

Incomum Equimose, sangramento de membrana mucosa*, hemorragia

gastrintestinal*

Rara Tempo de sangramento aumentado*, trombocitopenia*

Muito Rara Discrasias sanguíneas* (incluindo agranulocitose*, anemia aplástica*,

neutropenia* e pancitopenia*)

Metabólico/ Nutricional

Comum Colesterol sérico aumentado (particularmente com administração

prolongada e possivelmente com doses mais altas), perda de peso

Incomum Prova de função hepática anormal*, hiponatremia*, ganho de peso

Rara Hepatite*, Síndrome da Secreção Inapropriada do Hormônio Anti-

Diurético (SIADH)*

Muito Rara Prolactina aumentada*

Musculoesquelético

Muito Rara Rabdomiólise*

Nervoso

Muito Comum Cefaleia*

Comum Sonhos anormais, diminuição da libido, tontura, boca seca, tônus

muscular aumentado, insônia, nervosismo, parestesia, sedação,

tremor, confusão*, despersonalização*

Incomum Apatia, alucinações, mioclonia, agitação*, coordenação e equilíbrio

prejudicados*

Rara Acatisia/inquietação psicomotora*, convulsão, reação maníaca,

síndrome neuroléptica maligna (NMS), síndrome da serotonina

Muito Rara Delírio*, reações extrapiramidais (incluindo distonia e discinesia)*,

discinesia tardia

Respiratório

Comum Bocejos

Incomum Dispneia*

Muito Rara Eosinofilia pulmonar*

Pele

Comum Sudorese (incluindo suores noturnos)

Incomum Erupção cutânea, alopecia*

Muito Rara Eritema multiforme*, Síndrome de Stevens-Johnson*, prurido*,

urticária*

Frequência não conhecida Necrólise epidérmica tóxica*

Sentidos especiais

Comum Anormalidade de acomodação visual, midríase, distúrbio visual

Incomum Paladar alterado, tinido*

Muito Rara Glaucoma de ângulo fechado*

Urogenital

Comum Ejaculação/orgasmo anormal (homens), anorgasmia, disfunção erétil,

micção prejudicada (principalmente hesitação), distúrbios menstruais

associados com aumento de sangramento ou aumento de sangramento

irregular* (p. ex.: menorragia, metrorragia), frequência urinária

aumentada*

Incomum Orgasmo anormal (mulheres), retenção urinária

Rara Incontinência urinária*

Lesões, Envenenamento e Complicações Processuais

Frequência não conhecida (não pode ser estimada de acordo com os

dados disponíveis)

fratura óssea

*Reações adversas identificadas durante o uso após aprovação.

Os seguintes sintomas foram relatados em associação com a repentina interrupção ou redução de dose ou retirada de tratamento:

hipomania, ansiedade, agitação, nervosismo, confusão, insônia ou outros distúrbios do sono, fadiga, sonolência, parestesia, tontura,

convulsão, vertigem, cefaleia, sintomas semelhantes à febre, tinido, coordenação e equilíbrio prejudicados, tremor, sudorese, boca

seca, anorexia, diarreia, náusea e vômito. Em estudos anteriores à comercialização, a maioria das reações à interrupção foi leve e

resolvida sem tratamento.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.