Bula do Cloridrato de Ziprasidona produzido pelo laboratorio Ems S/a
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
cloridrato de ziprasidona monoidratado
EMS S/A
Cápsulas
40 mg e 80 mg
cloridrato de ziprasidona monoidratado cápsula - profissional
I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
“medicamento genérico Lei n° 9.787, de 1999”
Forma farmacêutica e apresentações:
O cloridrato de ziprasidona monoidratado 40 mg ou 80 mg em embalagens contendo 10, 20, 30, 50 ou 100* cápsulas.
*Embalagem Hospitalar
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO ORAL
USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS DE IDADE
Composição:
Cada cápsula de cloridrato de ziprasidona monoidratado 40 mg contém:
cloridrato de ziprasidona monoidratado (equivalente a 40mg de ziprasidona) ........................... 43,533 mg
excipiente* q.s.p. ........................................................................................................................... 1 cápsula
*excipientes: lactose monoidratada, amido de milho pré-gelatinizado, óleo de rícino hidrogenado etoxilado, dióxido de silício,
estearilfumarato de sódio, água, corante azul nº 1, corante vermelho nº 40, dióxido de titânio, gelatina.
Cada cápsula de cloridrato de ziprasidona monoidratado 80 mg contém:
cloridrato de ziprasidona monoidratado (equivalente a 80mg de ziprasidona) ........................... 87,065 mg
II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
O cloridrato de ziprasidona monoidratado é indicado para o tratamento da esquizofrenia, transtornos esquizoafetivo e
esquizofreniforme, estados de agitação psicótica e mania bipolar aguda, para manutenção da melhora clínica e prevenção de
recidivas durante a continuação da terapia e tratamento de manutenção em pacientes com transtorno bipolar, em adultos.
O cloridrato de ziprasidona monoidratado também é indicado para o tratamento de manutenção, em associação com lítio ou ácido
valproico, em pacientes com transtorno bipolar tipo I.
Esquizofrenia
A eficácia de ziprasidona oral no tratamento da esquizofrenia foi avaliada em 5 estudos placebo -controlados, 4 ensaios de curto
prazo (4 e 6 semanas) e um ensaio de longo prazo (52 semanas). Todos os ensaios foram em pacientes hospitalizados, sendo que a
maioria atendeu aos critérios DSM III-R para esquizofrenia. Cada estudo incluiu 2 a 3 doses fixas de ziprasidona, bem como
placebo. Quatro dos 5 ensaios foram capazes de mostrar diferença entre ziprasidona e placebo; um estudo de curto prazo não.
Apesar de um braço de dose fixa única de haloperidol ter sido incluído como tratamento comparativo em um dos três ensaios de
curto prazo, este único estudo não foi adequado para fornecer uma comparação confiável e válida entre ziprasidona e haloperidol.
Vários instrumentos foram utilizados para avaliar sinais e sintomas psiquiátricos nestes estudos. A Escala Breve de Classificação
Psiquiátrica (BPRS – Brief Psychiatric Rating Scale) e a Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS – Positive and Negative
Syndrome Scale) são questionários de múltiplos itens de psicopatologia geral usados para avaliar os efeitos do tratamento
medicamentoso na esquizofrenia. O bloco de psicose do BPRS (desorganização conceitual, comportamento alucinatório,
desconfiança e conteúdo de pensamentos incomum) é considerado um subconjunto especialmente útil para avaliar pacientes
esquizofrênicos ativamente psicóticos. Uma segunda avaliação amplamente utilizada, a Impressão Global Clínica (CGI – Clinical
Global Impression), reflete a impressão de um observador experimentado, totalmente familiarizado com as manifestações de
esquizofrenia, sobre o estado clínico geral do paciente. Além disto, a Escala para Avaliar Sintomas Negativos (SANS – Scale for
Assessing Negative Symptoms) foi empregada para avaliar sintomas negativos em um ensaio.
Os resultados dos ensaios de ziprasidona oral em esquizofrenia são os seguintes:
(1) Em um ensaio de 4 semanas, placebo-controlado (n=139) comparando 2 doses fixas de ziprasidona (20 e 60 mg duas vezes ao
dia) com placebo, somente a dose de 60 mg duas vezes ao dia foi superior ao placebo no escore total BPRS e no escore de gravidade
de CGI. Este grupo de dose maior não foi superior ao placebo no bloco de psicose do BPRS ou no SANS.
(2) Em um ensaio de 6 semanas, placebo-controlado (n=302) comparando 2 doses fixas de ziprasidona (40 mg e 80 mg duas vezes
ao dia) com placebo, ambos os grupos de dose foram superiores ao placebo no escore total de BPRS, no bloco de psicose de BPRS,
no escore de gravidade de CGI e nos escores total e de subescala negativa de PANSS. Apesar da dose de 80 mg duas vezes ao dia
ter tido um efeito numericamente maior do que 40 mg duas vezes ao dia, a diferença não foi estatisticamente significativa.
(3) Em um ensaio de 6 semanas, placebo-controlado (n=419) comparando 3 doses fixas de ziprasidona (20, 60 e 100 mg duas vezes
ao dia) com placebo, todos os três grupos de dose foram superiores ao placebo no escore total PANSS, o escore total BPRS, no
bloco de psicose de BPRS e escore de gravidade CGI. Somente o grupo de dose de 100 mg duas vezes ao dia foi superior ao placebo
no escore da subescala negativa de PANSS. Não houve uma evidência clara para uma relação dose-resposta na faixa de 20 mg duas
vezes ao dia a 100 mg duas vezes ao dia. (4) Em um ensaio de 4 semanas, placebo-controlado (n=200) comparando 3 doses fixas de
ziprasidona (5, 20 e 40 mg duas vezes ao dia), nenhum dos grupos de dose foi estatisticamente superior ao placebo em nenhum
desfecho de interesse.
(5) Foi conduzido um estudo em pacientes esquizofrênicos internados, sintomaticamente estáveis, crônicos (n=294) randomizados
para 3 doses fixas de ziprasidona (20, 40 ou 80 mg duas vezes ao dia) ou placebo e acompanhados por 52 semanas. Os pacientes
foram observados para “recaída psicótica iminente”, definida como escore de melhora de CGI de ≥ 6 (muito pior ou muito muito
pior) e/ou escores ≥ 6 (moderadamente grave) nos itens de hostilidade ou não cooperatividade do PANSS em dois dias
consecutivos. A ziprasidona foi significativamente superior a placebo no tempo até a recaída e na frequência de recaídas, sem
nenhuma diferença significativa entre os diferentes grupos de dose.
Há dados insuficientes para examinar subconjuntos populacionais baseados em idade e raça. O exame de subconjuntos
populacionais baseado no sexo não revelou qualquer responsividade diferencial.
Mania Bipolar
A eficácia da ziprasidona 40 – 80 mg, a cada 12 horas, foi estabelecida em 2 estudos duplo-cego, placebo -controlado de 3 semanas,
com pacientes selecionados de acordo com o critério do DSM-IV para distúrbio bipolar tipo I, que tinham apresentado recentemente
um episódio de mania aguda ou episódio misto com ou sem características psicóticas. Os resultados demonstraram que a ziprasidona
foi significativamente mais efetiva que o placebo no tratamento destes pacientes. A ziprasidona foi estatisticamente superior ao
placebo conforme determinado através da alteração média a partir da linha de base até o endpoint (21º dia ou outro dia no caso de
descontinuação antecipada) na Escala de Classificação de Mania (Mania Rating Scale – MRS) e grau de gravidade (CGI Severity
Score – CGI-S).
No primeiro estudo, uma melhora estatisticamente significativa foi evidente no grupo da ziprasidona do 2º (MRS) e 4º dia (CGI-S) e
foi mantida de forma contínua até o 21º dia. No segundo estudo foi evidente uma melhora estatisticamente significativa em ambas
às escalas desde o 2º dia e mantida até o 21º dia.
O tratamento de mania com ziprasidona por mais de 3 semanas e o uso profilático em distúrbios bipolares, não foi avaliado
sistematicamente em estudos clínicos controlados. Entretanto, os efeitos em longo prazo da terapia com ziprasidona foram avaliados
em um estudo aberto de extensão, de 52 semanas, após ensaio duplo-cego controlado por 3 semanas. A extensão do estudo incluiu
127 pacientes que completaram a fase inicial de 3 semanas. Estes pacientes foram tratados por ≤ 52 semanas; a dose
média de ziprasidona em um ano foi de 123 mg/dia e o tempo médio de tratamento foi 105 dias. Quarenta e oito pacientes
completaram a fase de extensão. A eficácia foi medida através das mudanças nas Escalas de Classificação de Mania (Mania Rating
Scale – MRS) e grau de gravidade (CGI Severity Score – CGIS).
Os pacientes foram avaliados nas semanas 1, 2, 4, 12, 28 e 52. Reduções significativas nas escalas MRS e CGI-S foram observadas
desde o terceiro dia da fase de extensão até a 52ª semana.
Tratamento de Manutenção em Pacientes com Transtorno Bipolar
A eficácia de ziprasidona no tratamento de manutenção do Transtorno Bipolar tipo I foi estabelecida em um estudo clínico placebo-
controlado de 6 meses em pacientes que atendiam o critério DSM-IV para Transtorno Bipolar tipo I. O estudo incluiu pacientes cujo
episódio mais recente era maníaco ou misto, com ou sem características psicóticas. Na fase aberta do estudo, era requerido que os
pacientes estivessem estáveis com o uso de ziprasidona mais lítio ou ácido valpróico por pelo menos 8 semanas para serem
randomizados. Na fase randomizada, duplo-cego de 6 meses, pacientes continuaram o tratamento com lítio ou ácido valproico e
foram randomizados para receberem ziprasidona (administrado 2 vezes/dia totalizando 80 a 160 mg/dia) ou placebo. Geralmente na
fase de manutenção, pacientes continuaram com a mesma dose na qual eles estavam estabilizados durante a fase de estabilização. O
endpoint primário neste estudo foi no momento da recorrência de um episódio de humor (episódios maníaco, misto ou depressivo).
Um episódio de humor foi definido como início de medicação ou hospitalização para um episódio de humor: resultado MRS ≥18 ou
resultado MADRS ≥18 em 2 avaliações consecutivas não mais do que 10 dias; ou descontinuação do estudo devido a um episódio
de humor. Um total de 584 indivíduos foram tratados em um período aberto de estabilização. Num período de randomização duplo-
cego, 127 indivíduos foram tratados com ziprasidona e 112 indivíduos foram tratados com placebo. A ziprasidona foi superior ao
placebo no aumento do tempo de recorrência de um episódio de humor.
Propriedades Farmacodinâmicas
Estudos de Ligação aos Receptores
A ziprasidona possui alta afinidade pelos receptores de dopamina tipo 2 (D2) e afinidade substancialmente maior pelos receptores de
serotonina tipo 2A (5HT2A). A ziprasidona também interage com os receptores de serotonina 5HT2C, 5HT1D e 5HT1A, sendo que a
afinidade por estes receptores é igual ou maior à sua afinidade pelo receptor D2. A ziprasidona possui afinidade moderada pelos
transportadores neuronais de serotonina e de norepinefrina e pelos receptores histamínicos H1 e receptores alfa1. O antagonismo a
estes receptores foi associado à sonolência e hipotensão ortostática, respectivamente. A ziprasidona apresenta afinidade desprezível
pelos receptores muscarínicos M1. O antagonismo a esse receptor foi associado a prejuízo de memória.
Estudos Funcionais dos Receptores
Estudos pré-clínicos adicionais foram realizados para identificar efeitos agonistas ou antagonistas em receptores nos quais a
ziprasidona se liga com afinidade de grau alto a moderado. A ziprasidona demonstrou ser antagonista tanto dos receptores de
serotonina do tipo 2A (5HT2A) como dos receptores de dopamina do tipo 2 (D2). Sugere-se que a atividade antipsicótica seja
mediada, em parte, por meio desta combinação de atividades antagonistas.
A ziprasidona também é um antagonista potente dos receptores 5HT2C e 5HT1D, um agonista potente do receptor 5HT1A e inibe a
recaptação neuronal de norepinefrina e serotonina. As propriedades de recaptação neuronal e serotoninérgica da ziprasidona estão
associadas à atividade antidepressiva. Além disso, a afinidade ao receptor 5HT1A foi associada aos efeitos ansiolíticos. O bloqueio
potente ao receptor 5HT2C foi associado à atividade antipsicótica.
Estudos de Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) em Humanos
Após 12 horas da administração de 40 mg de ziprasidona, o bloqueio do receptor 5HT2A foi maior que 80% e do receptor D2 foi
maior que 50%, utilizando a tomografia de emissão de pósitrons (PET).
Informações Adicionais Provenientes de Estudos Clínicos
Em um estudo comparativo duplo-cego foram avaliados parâmetros metabólicos incluindo peso, níveis plasmáticos em jejum de
colesterol total, triglicérides, insulina e índices de resistência periférica à insulina. Em pacientes recebendo ziprasidona, nenhuma
alteração significativa em relação ao pré-tratamento foi observada em qualquer um desses parâmetros.
Resultados de um Estudo Extenso de Segurança Pós-Comercialização
Um estudo randomizado observacional pós-aprovação com 18.239 pacientes em acompanhamento por 1 ano foi conduzido para
determinar se o efeito da ziprasidona no intervalo QTc é associado a um aumento do risco de mortalidade (excluído suicídio) em
pacientes com esquizofrenia. Este estudo, conduzido em centros de prática clínica, não demonstrou diferenças na taxa de
mortalidade entre os tratamentos com ziprasidona e olanzapina.
Propriedades Farmacocinéticas
Após a administração oral de doses múltiplas de ziprasidona com alimentos, o pico de concentração sérica ocorreu, tipicamente, 6 a
8 horas após a dose. A ziprasidona apresenta cinética linear ao longo do intervalo de dose terapêutica de 40 a 80 mg, a cada 12
horas, no estado pós-prandial. A biodisponibilidade absoluta de uma dose de 20 mg é de 60% neste estado. A absorção de
ziprasidona é reduzida em até 50% quando a ziprasidona é administrada em jejum. Em um estudo de doses múltiplas, a ziprasidona
em suspensão oral demonstrou-se bioequivalente a ziprasidona em cápsulas no estado de equilíbrio. Em um estudo de administração
de dose única, a bioequivalência foi demonstrada em relação à AUC. Uma Cmáx discretamente menor foi alcançada com a
suspensão oral em relação à cápsula.
A administração de ziprasidona a cada 12 horas geralmente atinge o estado de equilíbrio dentro de 3 dias.
As exposições sistêmicas no estado de equilíbrio estão relacionadas à dose.
No estado de equilíbrio, a meia-vida média de eliminação da ziprasidona é de aproximadamente 6,6 horas após administração oral.
O clearance sistêmico médio da ziprasidona administrada intravenosamente é de 7,5 mL/min/kg e o volume de distribuição é de
aproximadamente 1,5 L/kg. A ziprasidona está amplamente ligada às proteínas plasmáticas (> 99%) e sua ligação parece ser
independente da concentração.
A ziprasidona é extensamente metabolizada após administração oral; apenas uma pequena quantidade é excretada na urina (< 1%)
ou nas fezes (< 4%) como fármaco inalterado. A ziprasidona é depurada principalmente por três vias metabólicas, levando à
formação de quatro metabólitos circulantes principais: sulfóxido de benzisotiazol piperazina (BITP), sulfona de BITP, sulfóxido de
ziprasidona e S-metildiidroziprasidona.
Aproximadamente 20% da dose é excretada na urina, com aproximadamente 66% sendo eliminada nas fezes. A ziprasidona
inalterada representa cerca de 44% do total de substâncias séricas relacionadas ao fármaco.
A ziprasidona é basicamente metabolizada por duas vias: redução e metilação para gerar a S-metildiidroziprasidona que é
responsável por aproximadamente dois terços do metabolismo, e o metabolismo oxidativo responsável pelo outro terço. Estudos in
vitro utilizando frações de tecido hepático humano indicam que a S-metil-diidroziprasidona é gerada em duas etapas. Esses estudos
indicam que a primeira etapa é mediada basicamente pela redução química pela glutationa, bem como pela redução enzimática por
aldeído-oxidase. A segunda etapa é a metilação mediada pela tiol metiltransferase. Estudos in vitro indicam que a CYP3A4 é o
principal isoenzima do CYP 450 catalisadora do metabolismo oxidativo de ziprasidona.
A ziprasidona, a S-metil-diidroziprasidona e o sulfóxido de ziprasidona, quando testados in vitro, compartilham propriedades que
podem ser preditivas de um efeito de prolongamento do intervalo QTc. A S-metil-diidroziprasidona é eliminada principalmente por
excreção fecal e por metabolismo catalisado pelo CYP3A4. O sulfóxido é eliminado por excreção renal e por metabolismo
secundário catalisado pelo CYP3A4.
Em um estudo de fase I, o cetoconazol (400 mg/dia), um inibidor da CYP3A4, aumentou as concentrações séricas da ziprasidona em
< 40%. A concentração sérica da S-metil-diidroziprasidona, no Tmáx esperado de ziprasidona, foi aumentada em 55% durante
tratamento com cetoconazol. Não foi observado prolongamento adicional do intervalo QTc.
Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética da ziprasidona em indivíduos jovens e idosos,
homens ou mulheres, após administração oral.
A avaliação farmacocinética das concentrações séricas de ziprasidona em pacientes tratados por via oral não revelou qualquer
diferença farmacocinética significativa entre fumantes e não fumantes.
Não foram observadas diferenças acentuadas na farmacocinética da ziprasidona oral em pacientes com insuficiência renal de grau
moderado a grave, quando comparado a indivíduos com função renal normal.
Não se sabe se as concentrações séricas dos metabólitos aumentaram nesses pacientes.
Na insuficiência hepática de grau leve a moderado (classe A ou B de Child-Pugh), as concentrações séricas de ziprasidona após a
administração oral foram 30% mais altas e a meia-vida terminal foi prolongada em cerca de 2 horas em relação aos indivíduos
hígidos.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Dados de segurança pré-clínicos de ziprasidona, baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, genotóxicas e de
potencial carcinogênico, não revelaram risco especial para humanos. A ziprasidona não apresentou evidências de teratogenicidade
em estudos reprodutivos em ratos e coelhos.
Efeitos adversos sobre a fertilidade, um aumento do número de filhotes natimortos, diminuição do peso dos filhotes e atraso no
desenvolvimento funcional foram observados em doses que causaram toxicidade materna, como sedação e diminuição no ganho de
peso corpóreo. Aumento da mortalidade perinatal e atraso no desenvolvimento funcional dos animais ocorreram quando
concentrações plasmáticas maternas foram extrapoladas para serem similares às concentrações máximas em humanos nas doses
terapêuticas.
O cloridrato de ziprasidona monoidratado é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida à ziprasidona ou a
qualquer componente da fórmula.
O cloridrato de ziprasidona monoidratado também é contraindicado a pacientes com prolongamento conhecido do intervalo QT,
incluindo síndrome congênita do QT longo, a pacientes com infarto recente do miocárdio, insuficiência cardíaca descompensada ou
arritmias cardíacas em tratamento com fármacos antiarrítmicos das classes IA e III (vide item 5 - Advertências e Precauções).
Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.
Intervalo QT
A ziprasidona causa prolongamento no intervalo QT de grau leve a moderado.
Na base de dados dos estudos clínicos realizados no período pré-comercialização para a formulação oral, a incidência de
prolongamento do intervalo QTc para um valor acima de 500 ms foi de 3 casos em um total de 3266 (0,1%) pacientes tratados com
ziprasidona e 1 caso em um total de 538 (0,2%) pacientes recebendo placebo.
Alguns fármacos, incluindo antiarrítmicos das classes IA e III que prolongam o intervalo QT para um valor maior que 500 ms,
foram associados à ocorrência rara de torsade de pointes, uma arritmia com risco de morte (vide item 4 - Contraindicações).
Existem raros casos de torsade de pointes em pacientes com múltiplos fatores de risco na experiência pós
-comercialização com cloridrato de ziprasidona monoidratado. Uma relação causal com a ziprasidona ainda não foi estabelecida.
O cloridrato de ziprasidona monoidratado deve ser utilizado com cautela em pacientes com os seguintes fatores de risco, para
torsade de pointes:
• bradicardia;
• desequilíbrio hidroeletrolítico;
• uso concomitante com outros fármacos que prolongam o intervalo QT.
Se sintomas cardíacos sugestivos de arritmias forem observados ou relatados durante o tratamento, deve ser feita uma avaliação
cardiológica apropriada. Se o intervalo QTc encontrado for maior que 500 ms, é recomendado que o tratamento seja interrompido
(vide item 4 - Contraindicações).
Tromboembolismo Venoso
Foram descritos casos de tromboembolismo venoso (TEV) associados a drogas antipsicóticas. Como os pacientes tratados com
antipsicóticos, geralmente, adquirem fatores de risco para TEV, todos devem ser identificados antes e durante o tratamento com
ziprasidona e medidas preventivas tomadas.
Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM)
A Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM), um quadro clínico potencialmente fatal, foi relatada em associação a fármacos
antipsicóticos, incluindo a ziprasidona. As manifestações são: hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de
instabilidade autonômica (pulso ou pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese e disritmia cardíaca). Sinais adicionais podem
incluir níveis elevados de creatinofosfoquinase, mioglobinúria associada a rabdomiólise e insuficiência renal aguda. Se um paciente
manifestar sinais e sintomas sugestivos de SNM, ou se apresentar febre alta inexplicada sem manifestações clínicas adicionais de
SNM, todos os fármacos antipsicóticos devem ser descontinuados.
Reações Adversas Cutâneas Graves
Reação a medicamentos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) foi relatada com a exposição à ziprasidona. DRESS
consiste de uma combinação de três ou mais das seguintes reações: reação cutânea (tais como rash ou dermatite esfoliativa),
eosinofilia, febre, linfadenopatia e uma ou mais complicações sistêmicas, tais como hepatite, nefrite, pneumonite, miocardite e
pericardite.
Outras reações adversas cutâneas graves, tais como a síndrome de Stevens-Johnson, foram relatadas com a exposição à ziprasidona.
Reações adversas cutâneas graves são às vezes fatais. Descontinuar o uso de ziprasidona se reações adversas cutâneas graves
ocorrerem.
Discinesia Tardia
Assim como ocorre com outros antipsicóticos, existe um potencial da ziprasidona causar discinesia tardia e outras síndromes
extrapiramidais tardias após tratamento prolongado. Se aparecerem sinais e sintomas de discinesia tardia, deve-se considerar a
redução da dose ou a descontinuação de cloridrato de ziprasidona monoidratado.
Convulsões
Assim como ocorre com outros antipsicóticos, recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com histórico de convulsões.
Fármacos Ativos no SNC/Álcool
Considerando os efeitos primários da ziprasidona no SNC, deve-se ter cautela quando esta for administrada em associação a outros
fármacos de ação central, incluindo álcool e fármacos que agem nos sistemas dopaminérgicos e serotoninérgicos.
Aumento da Mortalidade em Pacientes Idosos com Psicose Relacionada à Demência
Dados sobre pacientes idosos com psicose relacionada à demência demonstraram risco aumentado de morte, quando tratados com
medicamentos antipsicóticos, em comparação aos pacientes tratados com placebo. Os dados de estudos com ziprasidona no
tratamento de pacientes idosos com demência são insuficientes para concluir se existe ou não um risco aumentado de morte com
ziprasidona vs. placebo nesta população de pacientes. A ziprasidona não está aprovada para o tratamento de pacientes idosos
demenciados e com psicose relacionada.
Priapismo
Casos de priapismo têm sido relatados com o uso de antipsicóticos, incluindo a ziprasidona. Esta reação adversa, assim como
acontece com outras drogas psicotrópicas, não parece ser dose-dependente e nem ter correlação com a duração do tratamento.
Hiperprolactinemia
Tal como acontece com outras drogas que bloqueiam os receptores de dopamina tipo 2 (D2), a ziprasidona pode elevar os níveis de
prolactina. Distúrbios, tais como galactorreia, amenorreia, ginecomastia e impotência têm sido relatados com a elevação de
prolactina induzida por medicamentos.
Hiperprolactinemia prolongada quando associada ao hipogonadismo pode levar à diminuição da mineralização e densidade óssea.
Uso durante a Gravidez e Lactação
Estudos de toxicidade na reprodução realizados com ziprasidona oral não demonstraram efeitos adversos no processo reprodutivo,
além daqueles secundários à toxicidade materna resultante de um efeito farmacológico exacerbado, em doses iguais ou maiores que
17,5 vezes a dose máxima recomendada para humanos. Não houve evidências de teratogenicidade com as doses estudadas (vide
item 3. Características Farmacológicas - Dados de Segurança Pré-Clínicos).
Uso durante a Gravidez
Não foram conduzidos estudos em mulheres grávidas. Mulheres com potencial de engravidar que estejam recebendo cloridrato de
ziprasidona monoidratado devem ser aconselhadas a utilizar um método contraceptivo adequado. Recém-nascidos expostos a
medicamentos antipsicóticos durante o terceiro trimestre de gravidez correm o risco de apresentar sintomas extrapiramidais e/ou de
abstinência após o parto. Há relatos de agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, dificuldade respiratória e distúrbio
alimentar nestes recém -nascidos.
A ziprasidona deve ser utilizada durante a gravidez somente se o benefício potencial para a mãe superar o potencial de risco para o
feto (vide item 3. Características Farmacológicas - Dados de Segurança Pré-Clínicos).
O cloridrato de ziprasidona monoidratado é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto,
este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião -dentista.
Uso durante a Lactação
Não se sabe se a ziprasidona é excretada no leite materno. As pacientes devem ser advertidas a não amamentar se estiverem em
tratamento com cloridrato de ziprasidona monoidratado.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e de Operar Máquinas
Assim como ocorre com outros fármacos psicoativos, cloridrato de ziprasidona monoidratado pode causar sonolência.
Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar
Fármacos Antiarrítmicos das Classes IA e III – vide item 4. Contraindicações e item 5. Advertências e Precauções – Intervalo
QT.
Uso Concomitante com Outros Fármacos que Prolongam o Intervalo QT – vide item 5. Advertências e Precauções – Intervalo
Fármacos Ativos no SNC/ Álcool – vide item 5. Advertências e Precauções - Fármacos Ativos no SNC/Álcool.
Efeito de cloridrato de ziprasidona monoidratado sobre Outros Fármacos
A ziprasidona não demonstrou efeito inibitório sobre CYP1A2, CYP2C9 ou CYP2C19, quando testada em microssomos hepáticos
humanos. A concentração de ziprasidona requerida para inibir os citocromos CYP2D6 e CYP3A4, in vitro, é no mínimo 1000 vezes
maior que a concentração livre que pode ser esperada in vivo. É improvável que a ziprasidona cause interações medicamentosas
clinicamente importantes mediadas por estas enzimas.
- dextrometorfano – de acordo com os resultados obtidos in vitro, um estudo em voluntários sadios demonstrou que a ziprasidona
não alterou o metabolismo do dextrometorfano, mediado pelo CYP2D6, para seu principal metabólito, o dextrorfano.
- contraceptivos orais – a administração de ziprasidona não resulta em alteração significativa na farmacocinética de estrógenos
(etinilestradiol, um substrato do CYP3A4) ou progesterona.
- lítio – a coadministração de ziprasidona não teve efeito na farmacocinética do lítio.
- ligação às proteínas – a ziprasidona se liga extensivamente às proteínas plasmáticas. A ligação da ziprasidona às proteínas
plasmáticas, in vitro, não foi alterada pela varfarina ou propranolol (2 fármacos que são altamente ligados às proteínas), e a
ziprasidona também não alterou a ligação destes fármacos no plasma humano. Desta maneira, o potencial de um fármaco interagir
com a ziprasidona devido ao deslocamento é improvável.
Efeitos de Outros Fármacos sobre cloridrato de ziprasidona monoidratado.
A ziprasidona é metabolizada pela enzima aldeído-oxidase e em menor extensão pela CYP3A4. Não há indutores ou inibidores
conhecidos para esta enzima que sejam clinicamente relevantes.
O cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A4, na dose de 400 mg ao dia, produziu um aumento de aproximadamente 35% na
exposição da ziprasidona (AUC e Cmáx). Estas alterações produzidas pelo cetoconazol parecem não ter relevância clínica. Dados in
vitro indicam que a ziprasidona é um substrato da glicoproteína P (P-gp). A relevância in vivo é desconhecida. A coadministração
com indutores de CYP-3A4 e P-gp, como a carbamazepina, rifampicina e erva de são joão, pode levar à redução das concentrações
de ziprasidona.
A carbamazepina, um indutor da CYP3A4, na dose de 200 mg a cada 12 horas, produziu uma diminuição de 36% na exposição da
ziprasidona. Estas alterações produzidas pela carbamazepina parecem não ter relevância clínica.
A cimetidina, um inibidor não específico da CYP, não afetou significativamente a farmacocinética da ziprasidona.
Doses múltiplas de antiácido à base de alumínio ou magnésio não alteraram a farmacocinética da ziprasidona.
A avaliação farmacocinética das concentrações séricas de ziprasidona em estudos clínicos não revelou qualquer evidência de
interações clinicamente significativas com a benzatropina, propranolol ou lorazepam.
Conservar em lugar seco. Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15ºC e 30ºC). Proteger da luz.
Prazo de validade do medicamento: 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Características do produto:
O cloridrato de ziprasidona monoidratado 40mg e 80mg: cápsula de gelatina dura na cor azul no corpo e azul na tampa, contendo
granulado na cor rosa.
O cloridrato de ziprasidona monoidratado é apresentado na forma de cápsulas para uso oral.
Uso em Adultos
Esquizofrenia e Mania Bipolar
A dose inicial recomendada é de 40 mg a cada 12 horas, administrada com alimentos (vide item 3 – Características Farmacológicas -
Propriedades Farmacocinéticas). A dose diária pode ser subsequentemente ajustada com base na resposta clínica individual até uma
dose máxima de 80 mg a cada 12 horas. Se houver indicação clínica, a dose máxima recomendada pode ser alcançada no 3º
(terceiro) dia de tratamento.
Tratamento de Manutenção (em associação com lítio ou ácido valproico)
A eficácia do tratamento de manutenção do transtorno bipolar foi demonstrada com cloridrato de ziprasidona monoidratado
(administrado 2 vezes por dia dentro da faixa de 40-80 mg com alimento) combinado com lítio ou ácido valproico. Geralmente, na
fase de manutenção, pacientes continuaram com a mesma dose na qual eles foram estabilizados durante a fase de titulação inicial do
tratamento (vide item 2. Resultados de Eficácia).
Os pacientes devem ser reavaliados periodicamente para determinar a necessidade de tratamento de manutenção.
Uso em Crianças
A segurança e eficácia em indivíduos menores de 18 anos não foram estabelecidas.
Uso em Idosos
Geralmente não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos (65 anos ou mais).
Uso na Insuficiência Renal
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal.
Uso na Insuficiência Hepática
Em pacientes com insuficiência hepática de grau leve a moderado, doses menores devem ser consideradas. Uma vez que não há
experiência clínica em pacientes com insuficiência hepática grave, cloridrato de ziprasidona monoidratado deve ser utilizado com
cautela neste grupo (vide item 3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas).
Uso em Fumantes
Não é necessário ajuste de dose em pacientes fumantes.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Dose Omitida
Caso o paciente esqueça-se de tomar cloridrato de ziprasidona monoidratado no horário estabelecido, deve tomá-lo assim que
lembrar.
Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e tomar a próxima. Neste
caso, o paciente não deve tomar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento de dose pode comprometer a
eficácia do tratamento.