Bula do Coversyl para o Profissional

Bula Profissional de Saúde

Coversyl®

4mg

Laboratórios Servier do Brasil

Comprimidos

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

COVERSYL®®®®

perindopril 4mg

APRESENTAÇÕES:

Embalagem contendo 30 comprimidos de 4mg.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido de COVERSYL®

(perindopril) 4mg contém:

perindopril, sal de terc-butilamina........................................................... 4,00 mg.

correspondente a 3,338 mg de perindopril

excipientes q.s.p ......................................................................................... 1 comprimido.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, dióxido de silício, estearato de magnésio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:

COVERSYL®

8mg é indicado no tratamento da hipertensão arterial, no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva,

na prevenção da recorrência do acidente vascular cerebral em associação com a indapamida em pacientes com doença

cerebrovascular e na redução do risco de eventos cardiovasculares em pacientes portadores de doença arterial coronariana

estável.

- Hipertensão:

O perindopril é ativo em todos os estágios da hipertensão: leve, moderada ou grave. Uma redução nas pressões arteriais

sistólica e diastólica é observada tanto no paciente em posição supina quanto ortostática.

O perindopril reduz a resistência vascular periférica, levando a uma redução na pressão arterial. Como consequência, o

fluxo sanguíneo periférico aumenta, sem nenhum efeito na frequência cardíaca.

Geralmente ocorre o aumento no fluxo sanguíneo renal, enquanto a Taxa de Filtração Glomerular (TFG) permanece

inalterada.

A atividade anti-hipertensiva é máxima entre a 4ª e 6ª hora após a administração de uma dose única e é mantida por no

mínimo 24 horas: os efeitos no vale são aproximadamente 87-100% dos efeitos no pico.

A diminuição da pressão arterial ocorre rapidamente. Em pacientes que respondem ao tratamento, a normalização da

pressão arterial é alcançada dentro de 1 mês de tratamento e é mantida sem ocorrência de taquifilaxia.

A interrupção do tratamento não causa efeito rebote.

O perindopril reduz a hipertrofia ventricular esquerda.

Em humanos, o perindopril demonstrou propriedades vasodilatadoras, promovendo aumento da elasticidade das artérias

de grande calibre e redução da relação média-luz das artérias de pequeno calibre.

Quando necessário, a combinação com um diurético tiazídico resulta em um efeito sinérgico aditivo. Esta associação de

um inibidor da ECA com um tiazídico também pode diminuir o risco de hipocalemia induzida pelo tratamento diurético.

- Insuficiência cardíaca:

O perindopril reduz o trabalho cardíaco por uma diminuição na pré e pós carga.

Estudos realizados em pacientes com insuficiência cardíaca demonstraram:

- diminuição das pressões de enchimento ventricular esquerda e direita,

- redução da resistência vascular periférica total,

- aumento do débito cardíaco e melhoria do índice cardíaco.

Em estudos comparativos, a primeira administração de 2mg de perindopril em pacientes com insuficiência cardíaca leve a

moderada não foi associada a qualquer redução significativa da pressão arterial em comparação com o placebo.

Referência Bibliográfica: Lechat P, Garnham SP, Desché P, Bounhoure JP. Efficacy and acceptability of perindopril in

mild to moderate chronic congestive heart failure. Am Heart J 1993;126(3Pt2):798-806;

Study of perindopril in chronic congestive heart rate- a six month multicenter double-blind study of perindopril versus

placebo;

- Doença cerebrovascular:

Um estudo multicêntrico, internacional, duplo cego, randomizado e controlado com placebo (PROGRESS) avaliou o

impacto de um esquema terapêutico de 4 anos (perindopril, sozinho ou em combinação com o diurético indapamida)

sobre o risco de recorrência do AVC (acidente vascular cerebral) em pacientes com história de doença cerebrovascular.

O desfecho primário foi AVC.

Após um período de “run in” inicial com COVERSYL®

2mg durante duas semanas uma vez ao dia, 4mg foram

administrados por mais duas semanas, quando necessário, a dose poderia ser ampliada para até 8mg. Em seguida, 6105

pacientes foram randomizados para placebo (n=3054) ou COVERSYL®

sozinho ou associado a indapamida (n=3051).

Indapamida foi associada exceto quando o paciente tinha uma indicação formal ou contra-indicação para o uso de

diurético.

Estes tratamentos eram prescritos em adição às terapias convencionais já em uso para tratamento do AVC e/ou

hipertensão ou qualquer outra patologia associada.

Todos os pacientes randomizados tinham uma história pregressa de doença cerebrovascular (AVC ou Ataque Isquêmico

Transitório) nos últimos 5 anos. Não havia critério para inclusão baseado em cifras tensionais: 2916 pacientes eram

hipertensos e 3189 eram normotensos.

Após uma média de acompanhamento de 3,9 anos, houve uma redução da pressão arterial (sistólica e diastólica) em

média de 9,0/4,0 mmHg e uma redução significativa de 28% (95% CI [17;38], p<0.0001) no risco de recorrência do AVC

(tanto isquêmico quanto hemorrágico) foi observada no grupo de pacientes tratados em comparação com o grupo placebo

(10,1% vs 13,8%).

Além disso, ainda foram observadas reduções significativas no risco de:

- AVC fatal ou incapacitante (4,0% vs 5,9% correspondendo a 33% de redução de risco);

- Eventos cardiovasculares totais, definidos como morte vascular, infarto do miocárdio não fatal e AVC não fatal (15,0%

vs 19,8% correspondendo a 26% de redução de risco);

- Demência relacionada ao AVC (1,4% vs 2,1% correspondendo a uma redução de risco de 34%) e declínio cognitivo

severo relacionado ao AVC (1,6% vs 2,8% correspondendo a 45% de redução de risco).

Estes benefícios terapêuticos foram observados independente do fato do paciente ser hipertenso ou não, independente da

idade, sexo, subtipo do AVC ou presença de diabetes.

Os resultados do PROGRESS demonstram que esta terapia por cinco anos resultaria em se evitar um AVC para cada 23

pacientes tratados e um evento cardiovascular maior a cada 18 pacientes tratados.

Referências Bibliográficas: PROGRESS Collaborative Group. Effects of a perindopril-based blood pressure lowering

regimen on cardiac outcomes among patients with cerebrovascular disease. European Heart Journal 2003; 24: 475-484.

Doença arterial coronariana estável:

O estudo EUROPA foi um estudo multicêntrico, internacional, randomizado, duplo cego e controlado por placebo que

teve uma duração de 4 anos.

Doze mil duzentos e dezoito (12218) pacientes com idade superior a 18 anos foram randomizados para perindopril 8mg

(n=6110) ou placebo (n=6108).

A população em estudo apresentava evidências de doença arterial coronariana sem sinais clínicos de insuficiência

cardíaca. De um modo geral, 90% dos pacientes tiveram um infarto prévio do miocárdio e/ou uma revascularização

coronariana prévia. A maioria dos pacientes recebeu a medicação em estudo além da terapêutica convencional incluindo

inibidores plaquetários, agentes hipolipemiantes e betabloqueadores.

O principal critério de eficácia foi composto por mortalidade cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e/ou parada

cardíaca com reanimação bem sucedida. O tratamento com perindopril 8mg uma vez por dia resultou em uma

significativa redução absoluta no desfecho primário de 1,9% (redução do risco relativo (RRR) de 20%, 95%IC [9,4; 28,6]

–p<0,001).

Em pacientes com história de infarto do miocárdio e/ou revascularização, foi observada uma redução absoluta de 2,2%

correspondente a uma RRR de 22,4% (95%IC [12,0; 31,6] – p<0,001) no desfecho primário em comparação com o

placebo.

Referências bibliográficas: Fox KM et al. – Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients

with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study);

The Lancet 362 (9386): 782-788, 2003.

Propriedades Farmacodinâmicas:

Grupo farmacoterapêutico

Inibidores da ECA.

Mecanismo de ação

O perindopril é um inibidor da enzima que converte a angiotensina I em angiotensina II (Enzima Conversora de

Angiotensina - ECA). A enzima de conversão, ou quinase, é uma exopeptidase que permite a conversão da angiotensina I

no vasoconstritor angiotensina II, assim como causa a degradação do vasodilatador bradicinina em um heptapeptídeo

inativo. A inibição da ECA resulta na redução da angiotensina II no plasma, que leva ao aumento da atividade da renina

plasmática (pela inibição do feedback negativo de liberação da renina) e à redução da secreção de aldosterona. Uma vez

que a ECA inativa a bradicinina, a inibição da ECA também resulta em um aumento da atividade dos sistemas calicreína-

cinina circulantes e locais (e consequentemente também ativando o sistema prostaglandina). É possível que este

mecanismo contribua para ação hipotensora dos inibidores da ECA e seja parcialmente responsável por alguns dos seus

efeitos adversos (como por exemplo, a tosse).

O perindopril age por intermédio de seu metabólito ativo, o perindoprilato. Os outros metabólitos não demostraram

nenhuma inibição da atividade da ECA in vitro.

Propriedades Farmacocinéticas:

Absorção

Após administração oral, a absorção do perindopril é rápida e o pico de concentração é atingido em 1 hora. A meia-vida

plasmática do perindopril é de 1 hora.

Perindopril é uma pró-droga. Vinte e sete por cento (27%) da dose de perindopril administrado, chega a circulação

sanguínea como perindoprilato, metabólito ativo. Além do perindoprilato ativo, o perindopril produz cinco metabólitos,

todos inativos.

O pico de concentração plasmática do perindoprilato é atingido em 3 a 4 horas.

A ingestão de alimentos reduz a conversão em perindoprilato, consequentemente a sua biodisponibilidade, desse modo, o

perindopril sal de terc-butilamina deve ser administrado por via oral, em dose única diária pela manhã, antes da refeição.

Foi demonstrado uma relação linear entre a dose de perindopril e sua exposição plasmática.

Distribuição

O volume de distribuição é aproximadamente de 0,2 l/Kg para o perindoprilato livre. A ligação do perindoprilato as

proteínas plasmáticas é de 20%, principalmente à enzima conversora da angiotensina, mas é dependente da concentração.

Eliminação

Perindoprilato é eliminado na urina e a meia-vida terminal da fração livre é cerca de 17 horas, resultando em um estado de

equilíbrio em 4 dias.

População especial

A eliminação do perindoprilato é reduzida em pacientes idosos, e também nos pacientes com insuficiência cardíaca ou

renal. O ajuste da dosagem na insuficiência renal é desejável dependendo do grau da insuficiência (clearance de

creatinina) No caso de insuficiência renal deve-se fazer uma adaptação da posologia, em função do grau de insuficiência

(depuração da creatinina).

O clearance de diálise do perindoprilato é de 70ml/min.

Os parâmetros cinéticos do perindopril são modificados em pacientes com cirrose: o clearance hepático do perindopril é

reduzido à metade. No entanto, a quantidade de perindoprilato formado não é reduzida e por essa razão não há

necessidade de se fazer um ajuste na dosagem (ver itens 5 e 8).

- Dados de segurança pré-clínicos:

Em estudos de toxicidade crônica oral (ratos e macacos), o órgão atingido foi o rim, com danos reversíveis.

Em estudos in vitro e in vivo não foi observada mutagenicidade,

Os estudos toxicológicos sobre a reprodução (camundongos, ratos, coelhos e macacos) não demonstraram sinais de

embriotoxiciade ou teratogenicidade. Contudo, os inibidores da ECA, enquanto classe, tem demonstrado provocar efeitos

adversos no desenvolvimento fetal tardio, resultando em morte fetal e efeitos congênitos em roedores e coelhos: foram

observadas lesões renais e um aumento na mortalidade peri e pós-natal. A fertilidade não foi prejudicada em ratos tanto

em machos quanto fêmeas.

Não foi observada carcinogenicidade em estudos a longo prazo em camundongos e ratos.

COVERSYL®

8mg não deve ser administrado nos seguintes casos:

- hipersensibilidade a substancia ativa, a qualquer componente da fórmula listado no item composição ou a qualquer outro

inibidor da ECA,

- história de angioedema associada a terapia prévia com inibidor da ECA,

- angiodema hereditário ou idiopático,

- durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver item 5),

-uso concomitante com alisquireno em pacientes com diabetes mellitus ou insuficiência renal (TFG< 60ml/min/1.73m2

).

(ver itens 5 e 6).

Categoria D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe

imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Atenção: Este medicamento contém açúcar (lactose), portanto deve ser usado com cautela em portadores de

Diabetes.

Doença arterial coronariana estável

Se durante o primeiro mês de tratamento com perindopril ocorrer episódio de angina pectoris instável (grave ou não),

deve ser feita uma avaliação cuidadosa do risco/benefício, antes de continuar com o tratamento.

Hipotensão

Os inibidores da ECA podem causar queda da pressão arterial. Observa-se, raramente, hipotensão sintomática em

pacientes com hipertensão não complicada e sua ocorrência é mais provável em pacientes com depleção de volume, por

exemplo por terapia diurética, dieta com restrição de sal, diálise, diarreia ou vômitos, ou com hipertensão grave renina-

dependente (ver itens 6 e 9). Em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática, com ou sem insuficiência renal

associada, foi observada hipotensão sintomática. A ocorrência deste efeito é mais provável em pacientes com

insuficiência cardíaca mais grave, que se reflete na utilização de doses elevadas de diuréticos de alça, hiponatremia ou

insuficiência renal funcional. Nos pacientes em risco elevado de hipotensão sintomática, o início da terapia e o ajuste

posológico devem ser rigorosamente monitorados (ver itens 8 e 9). As mesmas considerações aplicam-se aos pacientes

com isquemia cardíaca ou doença cerebrovascular, nos quais uma queda excessiva da pressão arterial pode resultar em um

infarto do miocárdio ou um acidente cerebrovascular.

Se ocorrer hipotensão, o paciente deve ser deitado de costas e, se necessário, deve receber por via intravenosa uma

infusão de solução de cloreto de sódio 9mg/ml (0,9%). Uma resposta hipotensora transitória não é uma contraindicação

para doses futuras, que podem ser administradas sem dificuldade logo que a pressão arterial tenha aumentado após

expansão do volume.

Em alguns pacientes com insuficiência cardíaca congestiva com pressão arterial normal ou baixa, pode ocorrer uma

redução adicional da pressão arterial com COVERSYL®

8mg. Este efeito é previsível e não é, normalmente, motivo para

interromper o tratamento. Se a hipotensão se tornar sintomática, pode ser necessária a redução da dose ou a interrupção do

tratamento com COVERSYL®

8mg.

Estenose da aorta e da válvula mitral/cardiomiopatia hipertrófica

Como com outros inibidores da ECA, COVERSYL®

8mg deve ser administrado com precaução em pacientes com

estenose da válvula mitral e obstrução no fluxo do ventrículo esquerdo tal como estenose da aorta ou cardiomiopatia

hipertrófica.

Insuficiência renal

Em casos de insuficiência renal (clearance da creatinina <60ml/min) a dose inicial de perindopril deve ser ajustada de

acordo com o clearance da creatinina do paciente (ver item 8), e em seguida em função da resposta do paciente ao

tratamento. O monitoramento periódico do potássio e da creatinina faz parte da prática médica normal nestes pacientes

(ver item 9).

Em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática, a hipotensão seguida do início da terapêutica com inibidores da

ECA pode levar mais adiante a danos na função renal. Tem sido reportado, nesta situação, insuficiência renal aguda

normalmente reversível.

Em alguns pacientes com estenose bilateral da artéria renal ou estenose da artéria em rim único, tratados com inibidores

da ECA, foram observados aumentos da ureia sanguínea e creatinina sérica, normalmente reversíveis com a

descontinuação do tratamento. Este efeito é mais provável em pacientes com insuficiência renal. Se estiver também

presente uma hipertensão renovascular, existe um risco aumentado de hipotensão grave e insuficiência renal. Nestes

pacientes, o tratamento deve ser iniciado sob rigorosa supervisão médica com doses baixas e cuidadosa titulação das

doses. Uma vez que o tratamento com diuréticos pode contribuir para os efeitos acima mencionados, estes devem ser

descontinuados e a função renal deve ser monitorada durante as primeiras semanas de tratamento com COVERSYL®

8mg. Alguns pacientes hipertensos, sem aparente doença vascular renal preexistente desenvolveram aumentos da ureia

sanguínea e da creatinina sérica, normalmente menores e transitórios, especialmente quando COVERSYL®

8mg foi

administrado concomitantemente com um diurético. A ocorrência deste efeito é mais provável em pacientes com

insuficiência renal preexistente. Pode ser necessária a redução da dosagem e/ou a descontinuação do diurético e/ou do

COVERSYL®

Pacientes em hemodiálise

Foram reportadas reações do tipo anafilática em pacientes dialisados com membranas de alto fluxo e tratados

concomitantemente com um inibidor da ECA. Nestes pacientes deve-se considerar o uso de um tipo diferente de

membrana de diálise ou uma diferente classe de agente anti-hipertensivo.

Transplante renal

Não existe experiência da administração de COVERSYL®

8mg em pacientes que realizaram recentemente um transplante

renal.

Hipersensibilidade/Angioedema

Raros casos de angioedema da face, extremidades, lábios, língua, glote e/ou laringe (ver item 9) foram relatados em

pacientes tratados com inibidores da ECA, incluindo perindopril. Isto pode acontecer em qualquer ocasião do tratamento.

Nesses casos, o tratamento com COVERSYL®

8mg deve ser interrompido imediatamente e o paciente deve ser

monitorado até o desaparecimento dos sintomas. Edemas envolvendo somente a face e lábios geralmente não necessitam

de tratamento, embora os anti-histamínicos sejam utilizados para aliviar os sintomas.

Angioedema associado com edema da laringe pode ser fatal. Nos casos de edema da língua, glote e/ou laringe que podem

ocasionar obstrução das vias aéreas, deve-se administrar rapidamente um tratamento de emergência, que pode incluir a

administração de adrenalina e/ou a manutenção da ventilação das vias aéreas do paciente. O paciente deve permanecer

sob supervisão médica rigorosa até a completa resolução dos sintomas.

Pacientes com histórico de angiodema não associado à terapia com um inibidor da ECA podem ter um risco aumentado

de angiodema quando tratados com um inibidor da ECA (ver item 4).

Raramente, foram reportados casos de angioedema intestinal em pacientes tratados com inibidores da ECA. Estes

pacientes apresentam dor abdominal (com ou sem náuseas ou vômitos); em alguns casos não houve qualquer angioedema

da face prévio e os níveis da esterase C-1eram normais. O angioedema foi diagnosticado por procedimentos como

tomografia computadorizada abdominal, ou ultrassonografia ou durante a cirurgia e os sintomas desapareceram após a

interrupção do inibidor da ECA. O angioedema intestinal deve ser incluído no diagnóstico diferencial de pacientes que

tomem inibidores da ECA e apresentem dor abdominal.

Reações anafiláticas durante aférese de lipoproteínas de baixa densidade (LDL)

Raramente, foram reportados casos de pacientes que sofreram reações do tipo anafilática, com risco de vida, ao receberem

inibidores da ECA durante a aférese de lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrano. Estas reações foram

evitadas com a interrupção temporária da terapia com o inibidor da ECA antes de cada aférese.

Reações anafiláticas durante dessensibilização

Pacientes que receberam inibidores da ECA durante tratamentos de dessensibilização (ex: com veneno de himenópteros)

sofreram reações do tipo anafilática. Nos mesmos pacientes, estas reações foram evitadas quando os inibidores da ECA

foram interrompidos temporariamente, no entanto reapareceram após a retomada inadvertida da medicação.

.

Insuficiência hepática

Raramente, os inibidores da ECA têm sido associados a uma síndrome que começa com icterícia colestática e progride

para necrose hepática fulminante e (por vezes) morte. O mecanismo desta síndrome não está esclarecido. Os pacientes

medicados com inibidores da ECA que desenvolvam icterícia ou elevação acentuada das enzimas hepáticas devem

descontinuar o tratamento com o inibidor da ECA e fazer acompanhamento médico apropriado (ver item 9).

Neutropenia / Agranulocitose/ Trombocitopenia/Anemia

Neutropenia/agranulocitose, trombocitopenia e anemia foram relatados em pacientes tratados com inibidores da ECA. Em

pacientes com função renal normal e sem outros fatores de risco, a neutropenia ocorre raramente. O perindopril deve ser

usado com extremo cautela nos pacientes portadores de doenças vasculares do colágeno, terapia imunossupressora,

tratamento com alopurinol ou procainamida ou com uma combinação destes fatores de risco, especialmente em caso de

disfunção renal preexistente. Alguns destes pacientes desenvolveram infecções graves, que em poucos casos não

responderam à terapia antibiótica intensiva. Se o perindopril for usado nestes pacientes, recomenda-se o monitoramento

periódico do hemograma (contagem das células sanguíneas da série branca) e que os pacientes sejam instruídos a reportar

qualquer sinal de infecção (ex: dores de garganta, febre).

Raça

Os inibidores da ECA apresentam maior incidência de angioedema em pacientes negros do que em pacientes de outras

raças. Assim como os outros inibidores da ECA, o perindopril pode ser menos efetivo na redução da pressão arterial em

indivíduos negros do que em pacientes de outras raças, possivelmente devido a uma maior prevalência de níveis baixos de

renina na população de hipertensos negros.

Tosse

Tosse foi relatada em pacientes que fizeram uso de inibidores da ECA. A tosse é caracterizada por ser não produtiva,

persistente e por desaparecer após a descontinuação da terapia. A tosse induzida por um inibidor da ECA deve ser

considerada como parte do diagnóstico diferencial da tosse.

Cirurgia/Anestesia

Em pacientes que serão submetidos a cirurgia de grande porte ou durante anestesia com agentes hipotensores,, o

8mg pode bloquear a formação de angiotensina II secundária à liberação compensatória de renina. O

tratamento deve ser interrompido um dia antes da cirurgia. Se ocorrer hipotensão e esta for considerada como causa deste

mecanismo, pode ser corrigida por expansão de volume.

Hipercalemia

Foi observado em alguns pacientes tratados com inibidores da ECA, incluindo perindopril, elevações do potássio sérico.

Os fatores de risco para desenvolver hipercalemia incluem insuficiência renal, piora da função renal, idade (>70 anos),

diabetes mellitus, eventos intercorrentes, em particular desidratação, descompensação cardíaca aguda, acidose metabólica

e uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (ex: espironolactona, eplerenona, triantereno ou amilorida),

suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio; ou pacientes tomando simultaneamente outros

medicamentos associados ao aumento do potássio sérico (ex: heparina). O uso de suplementos de potássio, diuréticos

poupadores de potássio, ou substitutos do sal contendo potássio, particularmente em pacientes com disfunção renal pode

provocar um aumento significativo do potássio sérico. A hipercalemia pode causar graves arritmias, por vezes fatais. Se o

uso concomitante dos medicamentos acima mencionados for considerado apropriado, estes devem ser usados com

precaução e com um monitoramento frequente do potássio sérico (ver item 6).

Pacientes diabéticos

Em pacientes diabéticos tratados com antidiabéticos orais ou insulina, o controle da glicemia deve ser rigorosamente

monitorado durante o primeiro mês de tratamento com um inibidor da ECA (ver item 6).

Lítio

A combinação de lítio e perindopril geralmente não é recomendada (ver item 6).

Diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio.

A combinação de perindopril com diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal

contendo potássio geralmente não é recomendado (ver item 6).

Bloqueio Duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona

Hipotensão, síncope, acidente vascular cerebral, hipercalemia e alterações na função renal (incluindo insuficiência renal

aguda) foram reportadas em indivíduos susceptíveis, especialmente se combinados com medicamentos que afetam este

sistema. O duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona através da combinação de inibidores da enzima

conversora da angiotensina (IECA) com bloqueador do receptor da angiotensina II (BRA) ou alisquireno, portanto não é

recomendado.

Combinação com alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes mellitus ou disfunção renal

(TFG<60ml/min/1.73m2

) (ver itens 4 e 6).

Excipientes

Devido a presença de lactose, pacientes com problemas hereditários de intolerância à galactose, má-absorção de glicose-

galactose, ou deficiência de Lapp lactase não devem tomar este medicamento.

Atenção: Este medicamento contém açúcar (lactose), portanto deve ser usado com cautela em portadores de

Diabetes.

Fertilidade, Gravidez e Lactação

Gravidez

Os IECA não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser que a manutenção do tratamento com IECA seja

considerado essencial, nas pacientes que planejam engravidar, a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-

hipertensivas alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a

gravidez, o tratamento com IECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica

alternativa (ver item 4).

A administração de IECA não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez. A administração de IECA está

contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver item 4).

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos IECAS durante o primeiro

trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. A exposição ao

IECA durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal

em humanos (diminuição da função renal, oligodramnia, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal

(insuficiência renal, hipotensão, hipercalemia) (ver item 3). No caso da exposição ao IECA ter ocorrido a partir do

segundo trimestre de gravidez, recomenda-se o monitoramento com ultrassonografia da função renal e do crânio. Recém-

nascidos cujas mães estiveram expostas a IECA devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar

hipotensão (ver itens 4 e 5).

Lactação

Não existem informações disponíveis sobre o uso de COVERSYL®

8mg durante a amamentação. Desta forma, o uso de

8mg não é recomendado em mulheres que estejam amamentando e tratamentos alternativos com um

melhor perfil de segurança estabelecido durante a amamentação são preferíveis, especialmente em recém-nascidos ou

prematuros.

Fertilidade

Não houve efeito sobre o desempenho reprodutivo ou fertilidade.

Categoria D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe

imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos na capacidade de condução de veículos e uso de máquinas

8mg não tem influência direta na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas, mas em alguns pacientes

podem aparecer reações individuais relacionadas com a diminuição da pressão arterial, especialmente no início do

tratamento ou em associação com outro anti-hipertensivo. Assim, a capacidade de conduzir ou operar máquinas pode ser

Medicamentos que induzem hipercalemia:

Alguns medicamentos ou classes terapêuticas podem aumentar a ocorrência de hipercalemia: alisquireno. sais de potássio,

diuréticos poupadores de potássio, inibidores da ECA, antagonistas receptores de angiotensina II, AINES, heparina,

agentes imunossupressores como ciclosporina ou tacrolimus, trimetoprim,. A combinação desses medicamentos aumenta

o risco de hipercalemia.

Associações contraindicadas (ver item 4):

- Alisquireno:

Em diabéticos ou pacientes com disfunção renal, há risco de hipercalemia, piora da função renal e aumento da morbidade

e mortalidade cardiovascular.

Associações não recomendadas (ver item 5):

- Alisquireno: em outros pacientes que não os diabéticos ou com disfunção renal, há risco de hipercalemia, piora da

função renal e aumento da morbidade e mortalidade cardiovascular.

- Associação de inibidor ECA com bloqueador do receptor de angiotensina:

Foi reportado na literatura que pacientes com doença aterosclerótica estabelecida, insuficiência cardíaca ou com diabetes

com lesão de órgão final, a combinação de um inibidor da ECA com bloqueador do receptor de angiotensina está

associada com uma maior frequência de hipotensão, síncope, hipercalemia, piora na função renal (incluindo insuficiência

renal aguda) quando comparado ao uso de um único agente do sistema renina-angiotensina-aldosterona. O bloqueio duplo

(ex: combinação de um inibidor da ECA com um antagonista receptor da angiotensina II) deve ser limitado a casos

identificados individualmente, com um monitoramento rigoroso da função renal, níveis de potássio e pressão arterial.

-Estramustina: risco de aumento de efeitos adversos como edema angioneurótico (angioedema).

- Diuréticos poupadores de potássio (triantereno, amilorida) e sais de potássio:

Hipercalemia (potencialmente fatal), especialmente em conjunto com disfunção renal (efeitos hipercalêmicos aditivos). A

combinação do perindopril com os medicamentos mencionados acima não é recomendada (ver item 5).

Se o uso concomitante é no entanto indicado, eles devem ser usados com precaução e com frequente monitoramento do

potássio sérico. Para uso da espironolactona na insuficiência cardíaca, veja abaixo.

- Lítio

Aumentos reversíveis das concentrações séricas de lítio e toxicidade foram relatados durante a administração

concomitante de lítio com inibidores da ECA. O uso de perindopril com lítio não é recomendado, contudo se esta

associação for necessária, um monitoramento cuidadoso dos níveis séricos de lítio deve ser realizado (ver item 5).

Associações que exigem precauções de uso:

- Agentes antidiabéticos (insulinas, agentes hipoglicemiantes orais):

Estudos epidemiológicos sugerem que a administração concomitante de inibidores da ECA e antidiabéticos (insulinas,

agentes hipoglicemiantes orais) pode aumentar o efeito hipoglicemiante com risco de hipoglicemia. A ocorrência deste

efeito é mais provável durante as primeiras semanas de tratamento combinado e em pacientes com disfunção renal.

- Baclofeno:

Aumenta os efeitos anti-hipertensivos. Monitorar a pressão arterial e adaptar a dosagem do agente anti-hipertensivo se

necessário.

- Diuréticos não poupadores de potássio:

Em pacientes que utilizam diuréticos, e especialmente nos que tem depleção de volume e/ou sal, pode ocorrer uma

redução excessiva da pressão arterial após o início da terapia com um inibidor da ECA. A possibilidade de efeitos

hipotensores pode ser reduzida pela descontinuação do diurético, pelo o aumento do volume ou ingestão de sal antes do

início da terapia que deve ser iniciada com doses baixas e aumento progressivo do perindopril.

Na hipertensão arterial, quando a terapia prévia com diurético possa ter causado depleção de sal/volume, ou o diurético

deve ser interrompido antes de se iniciar com o inibidor de ECA, neste caso, um diurético não poupador de potássio, pode

ser posteriormente reintroduzido ou o inibidor de ECA deve ser iniciado com uma dose baixa e aumentado

progressivamente. Na insuficiência cardíaca congestiva tratada com diurético, o inibidor ECA deve ser iniciado com uma

dosagem muito baixa, possivelmente após a redução da dosagem do diurético não poupador de potássio associado.

Em todos os casos, a função renal (níveis de creatinina) deve ser monitorada durante as primeiras semanas de tratamento

com inibidor da ECA.

- Diuréticos poupadores de potássio: (eplerenona, espironolactona)

Com eplerenona ou espironolactona em doses diárias entre 12,5mg a 50mg e com doses baixas de inibidores da ECA:

No tratamento de insuficiência cardíaca classe II - IV (NYHA) com fração de ejeção menor que 40% e tratamento prévio

com uma associação de inibidor da ECA e diurético de alça, risco de hipercalemia, potencialmente fatal, especialmente

em caso de não observância das recomendações da prescrição para esta combinação.

Antes de iniciar a combinação, deve-se verificar a ausência de hipercalemia e disfunção renal. Um rigoroso

monitoramento do calemia e creatinemia é recomendado no primeiro mês do tratamento uma vez por semana inicialmente

e, mensalmente por conseguinte.

- Anti-inflamatório não esteroidal (AINEs) incluindo aspirina > 3 g por dia:

Quando inibidores da ECA são administrados simultaneamente com os anti-inflamatórios não esteroidais (ex: ácido

acetilsalicílico em regimes posológicos anti-inflamatórios, inibidores da COX-2 e AINES não seletivos) pode ocorrer uma

atenuação do efeito anti-hipertensivo. O uso concomitante de AINE e os inibidores da ECA pode levar a um aumento do

risco de piora da função renal, incluindo a possibilidade de insuficiência renal aguda, e um aumento nos níveis de potássio

sérico, especialmente em pacientes com prejuízo da função renal pré-existente. Esta combinação deve ser administrada

com cautela, especialmente nos idosos. Os pacientes devem ser hidratados adequadamente e deve-se monitorar a função

renal depois de iniciar a terapia concomitante e então periodicamente.

Associações que devem ser avaliadas cuidadosamente:

- Agentes anti-hipertensivos e vasodilatadores

O uso concomitante destes medicamentos pode aumentar o efeito hipotensor do perindopril. A utilização concomitante de

nitroglicerina e outros nitratos, ou outros vasodilatadores pode reduzir ainda mais a pressão arterial.

- Gliptinas (linagliptina, saxagliptina, sitagliptina,vildagliptina):

Aumento do risco de angioedema devido diminuição da atividade da dipeptil peptidase IV (DPP-IV) pela gliptina, em

pacientes em uso concomitante com inibidor da ECA.

- Antidepressivos tricíclicos/antipsicóticos/anestésicos

O uso concomitante de alguns medicamentos anestésicos, antidepressivos tricíclicos e antipsicóticos com inibidores

da ECA pode provocar uma redução adicional da pressão arterial (ver item 5).

- Simpaticomiméticos

Os simpaticomiméticos podem reduzir os efeitos anti-hipertensivos dos inibidores da ECA.

- Ouro

Foram reportadas, raramente, reações nitritóides (sintomas que incluem rubor facial, náuseas, vômitos e hipotensão) em

pacientes com terapia concomitante de ouro injetável (aurotiomalato de sódio) e inibidor da ECA, incluindo perindopril.

COVERSYL®

8mg deve ser guardado na sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido

da luz e umidade. Nestas condições, este medicamento possui prazo de validade de 24 (vinte e quatro) meses, a partir da

data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

CARACTERÍSTICAS FÍSICAS E ORGANOLÉPTICAS

8mg é apresentado sob a forma de comprimidos redondos de cor verde, biconvexos, sem revestimento,

gravados com em uma das faces e na outra face.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

USO ORAL.

COVERSYL®

8mg deve ser administrado sempre em uma dose única diária pela manhã, antes da refeição.

A dose deve ser individualizada de acordo com o perfil do paciente (ver item 5) e a resposta da pressão arterial.

Hipertensão Arterial Essencial:

- Na ausência de depleção pré-existente de água e sódio ou falência renal (isto é, condições abaixo das normais):

A dose efetiva é de 4mg por dia em uma tomada única pela manhã. Dependendo da resposta ao tratamento, a dosagem

deve ser gradualmente ajustada em intervalos de 3 a 4 semanas, até uma dose única máxima de 8mg por dia.

Se necessário, um diurético não-poupador de potássio pode ser administrado concomitantemente para conseguir uma

redução adicional da pressão sanguínea.

- Na hipertensão arterial previamente tratada com outros diuréticos:

• se possível, interromper o diurético 3 dias antes da introdução do COVERSYL®

e reiniciá-lo em seguida, se necessário;

• se o diurético não puder ser descontinuado, iniciar com doses de 2mg (equivalente a metade de um comprimido

4 mg) e depois ajustar de acordo com a resposta da pressão arterial obtida.

Recomenda-se monitorar a função renal e o potássio sérico antes do tratamento e após 15 dias de tratamento.

- Na hipertensão renovascular:

Recomenda-se iniciar o tratamento com a dosagem de 2mg por dia, que em seguida pode ser ajustada de acordo com a

resposta da pressão arterial do paciente. Os níveis sanguíneos de creatinina e potássio devem ser monitorados para revelar

a possibilidade de início de falência renal funcional.

- Em idosos (ver item 5):

O tratamento deve ser iniciado com a dose de 2mg ao dia , (equivalente a metade de um comprimido COVERSYL®

4 mg)

e se necessário, aumentar progressivamente para 4mg após 1 mês de tratamento e então para 8mg se necessário,

dependendo da função renal (ver tabela abaixo).

Populações Especiais:

Pacientes com insuficiência renal

A dosagem nos pacientes com insuficiência renal deve ser baseada no clearance da creatinina, conforme descrito na tabela

abaixo.

Tabela 1: Ajuste de dosagem em pacientes com disfunção renal:

Clearance de creatinina (ml/min) Dose recomendada

Clcr ≥ 60* 4mg por dia

30 < Clcr < 60* 2mg por dia

15 < Clcr < 30* 2mg em dias alternados

Pacientes hemodializados**

Clcr < 15 2 mg no dia da diálise

*Nestes pacientes, a prática médica normal compreende um controle periódico dos níveis sanguíneos de potássio e

creatinina, por exemplo, a cada 2 meses durante períodos estabilizados terapeuticamente.

Nesses casos, o diurético a ser usado em combinação deve ser um diurético de alça.

** O clearance da diálise do perindoprilato é 70ml/min. Para pacientes em hemodiálise, a dose deve ser administrada após

a diálise.

Pacientes com disfunção hepática

Nenhum ajuste de dosagem é necessário em pacientes com insuficiência hepática (ver itens 3 e 5).

População Pediátrica

A eficácia e segurança do uso em crianças e adolescentes (idade menor que 18 anos) não foi estabelecida. Portanto, o uso

em crianças e adolescentes não é recomendado.

Insuficiência Cardíaca Congestiva

A dose inicial recomendada é de 2mg ao dia (equivalente a metade de um comprimido COVERSYL®

4 mg), durante a

primeira semana, elevando-se a seguir para a dose de manutenção ideal de 4mg ao dia, observando-se a tolerância

hemodinâmica, sempre em uma tomada única diária, preferencialmente pela manhã.

Prevenção da Recorrência do Acidente Vascular Cerebral

- em pacientes com história de doença cerebrovascular, COVERSYL®

deve ser introduzido em uma dose inicial de 2mg ao

dia, durante duas semanas. Em seguida, a dose deve ser aumentada para 4mg ao dia, durante outras duas semanas e então

associado à indapamida.

- o tratamento deve ser iniciado a qualquer momento após o evento inicial (AVC ou Ataque Isquêmico Transitório), de

duas semanas até vários anos.

Redução do Risco de Eventos Cardiovasculares em Pacientes portadores de Doença Arterial Coronariana Estável

A posologia preconizada para redução de eventos cardiovasculares em pacientes portadores de DAC estável é de um

comprimido de 8 mg em tomada única diária. O tratamento deve ser iniciado a qualquer momento após o evento

coronário inicial, podendo ser mantido até vários anos.

-Sumário do perfil de segurança

O perfil de segurança do perindopril é consistente com o perfil de segurança dos inibidores da ECA.

As reações adversas mais frequente reportadas em estudos clínicos e observadas com perindopril são: tontura, cefaleia,

parestesia, vertigem, distúrbios visuais, zumbido, hipotensão, tosse, dispneia, dor abdominal, constipação, diarreia,

disgeusia, dispepsia, náusea, vômito, prurido, erupção, câimbras e astenia.

- Tabulação das reações adversas

As seguintes reações adversas foram observadas durante ensaios clínicos e/ou utilização pós-comercialização com o

perindopril e classificados de acordo com a seguinte frequência:

Muito comum (>1/10); comum (>1/100, <1/10), incomum (>1/1000, <1/100); rara (>1/10000, <1/1000); muito rara

(<1/10000); desconhecidos (não podem ser avaliados com os dados disponíveis).

Classe de Sistemas de Orgãos Reações Adversas Frequência

Alterações no sistema

sanguíneo linfático

Eosinofilia Incomum*

Agranulocitose ou pancitopenia Muito rara

Diminuição da hemoglobina e hematócrito Muito rara

Leucopenia/neutropenia Muito rara

Anemia hemolítica em pacientes com deficiência

congênita da G-6PDH (ver item 5)

Muito rara

Trombocitopenia Muito rara

Alterações metabólicas e

Nutricionais

Hipoglicemia (ver itens 5 e 6) Incomum*

Hipercalemia reversível com descontinuação (ver item 5) Incomum*

Hiponatremia Incomum*

Alterações psiquiátricas Alterações de humor Incomum

Alterações no sono Incomum

Alterações do sistema nervoso

Tontura Comum

Cefaleia Comum

Parestesia Comum

Vertigem Comum

Sonolência

Incomum*

Síncope Incomum*

Confusão Muito rara

Alterações visuais Distúrbios visuais

Comum

Alterações no ouvido e

labirinto

Zumbido Comum

Alterações cardíacas

Palpitações Incomum*

Taquicardia Incomum*

Angina pectoris (ver item 5)

Arritmia Muito rara

Infarto do miocárdio, possivelmente secundário a

hipotensão excessiva em pacientes de alto risco (ver item

5)

Alterações vasculares

Hipotensão (e efeitos relacionados à hipotensão) Comum

Vasculite Incomum*

Acidente vascular cerebral, possivelmente secundário a

Alterações respiratórias,

torácica e no mediastino

Tosse Comum

Dispneia Comum

Broncoespasmo Incomum

Pneumonia eosinófilica Muito rara

Rinite Muito rara

Alterações gastrointestinais

Dor abdominal Comum

Constipação Comum

Diarréia Comum

Disgeusia Comum

Dispepsia Comum

Náusea Comum

Vômito Comum

Boca seca Incomum

Pacreatite Muito rara

Alterações hepato-biliares Hepatite citolítica ou colestática (ver item 5)

Prurido Comum

Erupção Comum

Urticária (ver item 5)

Incomum

Alterações da pele e tecido

subcutâneo

Angiodema de face, extremidades, lábios, membranas

mucosas, língua, glote e/ou laringe (ver item 5)

Reações de fotossensibilidade Incomum*

Penfigóide Incomum*

Hiperidrose Incomum

Eritema multiforme Muito rara

Alterações do tecido conjuntivo

e músculo esquelético

Câimbras musculares

Artralgia Incomum*

Mialgia Incomum*

Alterações renais e urinárias

Insuficiência renal Incomum

Insuficiência renal aguda Muito rara

Alterações do sistema

reprodutivo e mama

Disfunção erétil

Alterações Gerais e no local de

administração

Astenia Comum

Dor no peito Incomum*

Mal-estar Incomum*

Edema periférico Incomum*

Pirexia Incomum*

Investigações

Aumento da ureia no sangue Incomum*

Aumento da creatinina no sangue Incomum*

Aumento da bilirrubina no sangue Raro

Aumento das enzimas hepáticas Raro

Lesões, envenenamento e

complicações em

procedimentos

Queda Incomum*

*Frequência calculada a partir de estudos clínicos para eventos adversos detectados de relatos espontâneos.

Ensaios clínicos

Durante o período randomizado do estudo EUROPA, apenas os eventos adversos graves foram coletados. Poucos

pacientes apresentaram eventos adversos graves: 16 (0,3%) dos 6122 pacientes tratados com perindopril e 12 (0,2%) dos

6107 pacientes tratados com placebo. Nos pacientes tratados com perindopril, foi observada hipotensão em 6 pacientes,

angiodema em 3 pacientes e parada cardíaca súbita em 1 paciente. Foram excluídos mais pacientes devido a tosse,

hipotensão ou outra intolerância no grupo tratado com perindopril 6,0% (n=336) versus grupo tratado com placebo 2,1%

(n=129).

Notificação de suspeita de reações adversas

Notificar suspeitas de reações adversas após autorização do medicamento é importante. Isso permite a continuação do

monitoramento do balanço risco/benefício do produto.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.