Bula do Diosmin para o Profissional

Diosmin

Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.

comprimido revestido

450 mg + 50 mg

Diosmin_VPS 01

MODELO DE BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE

Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009

I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

DIOSMIN

(diosmina + hesperidina)

APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos 450 mg + 50 mg: embalagem com 10, 30 ou 60 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de Diosmin contém:

Fração flavonóica purificada, sob forma micronizada de:

diosmina.............................................................................................................................................................450 mg

flavonoides expressos em hesperidina ................................................................................................................50 mg

Excipientes: crospovidona, dióxido de silício, dióxido de titânio, estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio,

manitol, Opadry II, povidona, corante azul FDC 2 laca e corante vermelho Ponceau 4R laca.

II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

DIOSMIN é destinado ao tratamento das manifestações da Doença Venosa Crônica, funcional e orgânica dos

membros inferiores, tais como: varizes e varicosidades, edema e sensação de peso nas pernas, estados pré-

ulcerosos, úlceras varicosas e úlceras de estase. DIOSMIN é indicado no tratamento dos sintomas funcionais

relacionados à insuficiência venosa do plexo hemorroidário.

A eficácia e segurança de DIOSMIN foi avaliada em estudo de fase III, comparativo, randomizado, aberto,

paralelo, envolvendo pacientes do sexo feminino, menopausadas, ou do sexo masculino, todos portadores de

varizes de membros inferiores e de dor característica de insuficiência venosa crônica, também podendo ser

portadores de edema de membros inferiores de origem venosa, com critérios que devem satisfazer a classificação

CEAP de doença venosa C2 (varizes de membros inferiores) ou C3 (edema de origem venosa).

O estudo foi randomizado de forma aberta para comparação em um dos 3 grupos de estudo: Grupo A: pacientes

neste grupo receberam tratamento com formulação comercial de diosmina e hesperidina na dose de 1 comprimido

tomado 2 vezes ao dia, por um total de 14 dias; Grupo B: pacientes neste grupo receberam tratamento com

DIOSMIN na dose de 1 comprimido tomado 2 vezes ao dia, por um total de 14 dias e Grupo C: pacientes neste

grupo receberam tratamento com Diosmin 1 g sachê (metade com sabor laranja/limão e metade com sabor

abacaxi), na dose de 1 sachê ao dia, por um total de 14 dias.

Os voluntários foram submetidos a uma visita de seleção e os incluídos, após 1 semana, foram então

acompanhados por 2 semanas. Portanto, a duração total para o voluntário no estudo foi de 3 semanas.

Todos os pacientes foram submetidos à observação clínica nas visitas V-1, V0 e V1 (14 dias). Nessas 3 visitas

foram realizados exames físicos completos e a circunferência das pernas dos pacientes foi medida em uma

plataforma, da qual se projeta verticalmente uma régua graduada em centímetros, identificando-se pontos na perna

a distâncias padronizadas da superfície plantar do paciente. Neste estudo, a circunferência da perna foi medida a

15 e a 35 centímetros da superfície plantar.

A dor referida pelo paciente foi avaliada através da Escala Visual Analógica em uma régua diagramada e

milimetrada de 0 a 100 mm, sendo este último valor a intensidade considerada máxima.

Resultados: a amostra de estudo ficou formada por 94 pacientes randomizados e que foram expostos aos

medicamentos do estudo. Os 94 pacientes foram distribuídos nos 3 grupos de estudo: 31 no Grupo A, 31 no Grupo

B e 32 no Grupo C. Dos 32 pacientes do Grupo C, 16 receberam sachês com sabor laranja/limão e 16 com sabor

abacaxi.

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Na análise de eficácia foram considerados os resultados das avaliações da pior perna de cada paciente. A pior

perna foi selecionada segundo os seguintes critérios:

 Perna com maior classificação CEAP,

 No caso de mesma classificação nas duas pernas, a perna com maior pontuação na Escala Visual Analógica em

V0,

 No caso de mesma classificação nas duas pernas e mesma pontuação na Escala Visual Analógica em V0,

qualquer uma delas (os pacientes que se encaixaram nesse caso tinham mesma pontuação de EVA nas duas pernas

em ambas as visitas).

Os resultados abaixo se referem às variações observadas na pior perna dos pacientes (tabela1).

Tabela 1 – Escala Visual Analógica ao longo do estudo segundo o grupo de tratamento

Escala Visual Analógica

Grupo

A (n = 27) B (n = 24) C (n = 28)

V0 – média (dp) 72,1 (16,8) 74,4 (22,2) 63,6 (17,7)

V1 – média (dp) 29,9 (22,3) 27,4 (23,2) 26,9 (24,5)

Efeito de Tempo p < 0,001

Diferença entre V1 e V0

média (dp) -42,2 (23,4) -47,0 (29,4) -36,6 (22,1)

mediana -45,0 -43,5 -32,5

Efeito de Grupo (V1 – V0) p

Diferenças entre Grupos

média (ep) IC95%

A x B 1,000 4,8 (7,4) [-10,1; 19,7]

A x C 1,000 -5,6 (6,1) [-17,9; 6,7]

B x C 0,420 -10,3 (7,2) [-24,7; 4,0]

Avaliação da dor pela EVA na pior perna: foi encontrada variação estatisticamente significante entre as avaliações

de V0 e V1 nos 3 grupos de estudo (p < 0,001), com reduções significantes nas pontuações.

Quanto à comparação entre os grupos em relação à média de redução na EVA avaliada na pior perna, não foi

encontrada diferença estatisticamente significante entre os grupos A e B (p = 1,000); A e C (p = 1,000) e B e C (p

= 0,420).

Avaliação do edema pela medida da circunferência da pior perna na altura de 15 cm: foi encontrada variação

estatisticamente significante entre as avaliações de V0 e V1 nos grupos A e B (p = 0,001 e p = 0,004

respectivamente), com reduções significantes nas medidas.

No Grupo C a variação encontrada não se mostrou estatisticamente significante (p = 0,070).

Quanto à comparação entre os grupos em relação à média de redução na medida da circunferência da pior perna na

altura de 15 cm, não foi encontrada diferença estatisticamente significante entre os grupos A e B (p = 0,309); A e

C (p = 0,125) e B e C (p = 0,604).

Avaliação do edema pela medida da circunferência da pior perna na altura de 35 cm: foi encontrada variação

estatisticamente significante entre as avaliações de V0 e V1 nos 3 grupos de estudo (p = 0,001, p = 0,007 e p =

0,001 respectivamente para os Grupos A, B e C), com reduções significantes nas medidas (tabela 2).

altura de 35 cm, não foi encontrada diferença estatisticamente significante entre os grupos A e B (p = 0,665); A e

C (p = 0,898) e B e C (p = 0,593).

Tabela 2 – Medida de Circunferência da Perna na Altura de 35 cm ao longo do estudo segundo o grupo de

tratamento

Circunferência da Perna - Altura

de 35cm

V0 – média (dp) 36,4 (4,0) 36,2 (3,9) 35,7 (3,7)

V1 – média (dp) 35,8 (4,0) 35,7 (3,9) 35,0 (3,9)

Efeito de Tempo p = 0,001 p = 0,007 p = 0,001

média (dp) -0,63 (0,79) -0,54 (0,88) -0,68 (0,86)

mediana -1,0 -0,5 -1,0

Efeito de Grupo (V1 – V0) p Diferenças entre Grupos

A x B 0,665 -0,09 (0,23) [-0,56; 0,38]

A x C 0,898 0,05 (0,22) [-0,40; 0,50]

B x C 0,593 0,14 (0,24) [-0,35; 0,62]

Conclusões: Na avaliação da dor pela EVA na pior perna foi encontrada variação estatisticamente significante

entre as avaliações de V0 e V1 nos 3 grupos de estudo (p < 0,001), com reduções significantes nas pontuações.

Portanto, demonstrando claramente uma melhora com os três tratamentos instituídos. Por outro lado, à

comparação entre os grupos quanto à média de redução na EVA avaliada na pior perna, não apresentaram

diferenças estatisticamente significantes, comprovando uma ação terapêutica semelhante entre as três formas de

tratamento. O mesmo ocorreu quando foram comparadas as medidas de circunferência da perna nas alturas 15 e 35

cm. Houve uma melhora nos três grupos de tratamento e sem diferenças entre os três.

Em relação à segurança dos tratamentos instituídos nos três grupos, não foram observadas diferenças

estatisticamente significantes quanto à ocorrência de eventos adversos na avaliação posterior ao início do

tratamento. Não ocorreram durante o estudo eventos adversos sérios.

Quanto à avaliação clínica ao longo do estudo, não houve diferenças estatisticamente significantes para os três

grupos, o mesmo ocorreu quando comparados entre si. Também não ocorreram alterações significantes ao longo

do estudo em relação aos resultados laboratoriais para todos os grupos.

REf: Strefezza EF: Estudo comparativo das formulações diosmina/hesperidina comprimidos e sachet no

tratamento da dor e edema dos membros inferiores da doença venosa crônica. Revista Brasileira de Medicina

67(2), 2010

Outros resultados de estudos clínicos realizados utilizando a Fração Flavonóide Purificada Micronizada

(FFPM):

Doença Venosa Crônica (DVC) - Estudos randomizados, duplo-cego com 2 meses de duração foram realizados

para avaliar a eficácia da fração de flavonóide purificada micronizada (FFPM) 500 mg. Os resultados obtidos

foram comparados com placebo ou com diosmina na dose de 900 mg/dia.

Os critérios de seleção ou exclusão de pacientes variaram excessivamente em cada estudo. A eficácia do

medicamento foi avaliada por meio da alteração de sintomas clínicos nas pernas, tornozelo e circunferências da

panturrilha e/ou parâmetros pletismográficos.

Em dois estudos clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo, em 36 ou 150 pacientes que

apresentavam DVC, a FFPM 500 mg administrada duas vezes ao dia, durante dois meses, reduziu de modo

significativo a circunferência do tornozelo ou da panturrilha. Os resultados também indicaram melhora

significativa de muito dos sintomas da IVC (sensação de peso ou inchaço) e dos parâmetros plestimográficos. Na

quarta semana de tratamento com FFPM, a circunferência média do tornozelo foi reduzida, a partir dos valores

basais em 2,2 e 4,6 mm. Na oitava semana, a redução foi de 4,1 e 7,1 mm (p<0,001 versus placebo para ambos os

desfechos).

As medições médias da panturrilha também foram reduzidas de modo significativo a partir dos valores basais,

após a administração da FFPM, em comparação com o placebo. Entre o início e o final do tratamento de 2 meses

com FFPM, houve correlação significativa entre as melhoras na pontuação de sintomas de sensação de edema e de

redução da circunferência do tornozelo. A FFPM diminuiu de modo significativo a capacitância em 50 mmHg, a

distensão venosa em 40, 50 e 60 mmHg, o tempo total de esvaziamento venoso e o esvaziamento dos 50% finais

(considerada a fase ativa do fluxo venoso), em comparação com o placebo (p<0,001 para todos).

Em outro estudo 308 pacientes foram randomizados em três grupos diferentes. Os pacientes de um dos grupos

foram tratados com FFPM 500 mg pela manhã; um segundo grupo recebeu FFPM 500 mg à noite e um terceiro

grupo recebeu FFPM 500 mg duas vezes ao dia. Os resultados mostraram que não houve diferença significativa

entre os três grupos. Porém, observou-se que os pacientes tratados com dois comprimidos de FFPM 500 mg

apresentaram maior redução das medições médias da panturrilha (p=0,025 versus outros grupos de tratamento).

Dois comprimidos de FFPM 500 mg ao dia mantiveram sua eficácia no tratamento crônico de pacientes que

apresentavam sintomas de IVC, de acordo com dois estudos clínicos abertos, multicêntricos de 6 ou 12 meses de

duração.

Úlceras Venosas - A eficácia de FFPM na aceleração da cicatrização de úlceras venosas foi avaliada em um estudo

clínico duplo-cego, controlado por placebo, de 2 meses de duração (n=105) e em um estudo aberto de 6 meses de

duração (n=140). Nesses estudos clínicos randomizados, multicêntricos, 2 comprimidos de FFPM 500 mg ao dia

foram adicionados ao tratamento padrão para úlceras venosas. Os resultados foram posteriormente comparados aos

efeitos obtidos com o uso apenas do tratamento padrão de úlceras venosas (terapia compressiva e tratamento

local).

A adição de 2 comprimidos de FFPM 500 mg ao dia no tratamento padrão de úlceras venosas, acelerou a

cicatrização completa. As úlceras venosas da perna diminuíram 10 cm de diâmetro em 19% mais pacientes do que

o tratamento padrão isolado, no estudo clínico duplo-cego de 2 meses de duração (32 versus 13%; p=0,028) e no

outro estudo clínico aberto de 6 meses de duração (46,5 versus 27,5%; p<0,05).

Na análise de subgrupo por tamanho de úlcera, no estudo clínico de 6 meses de duração, as úlceras de 3 e 6 cm de

diâmetro foram totalmente cicatrizadas, em proporção significativamente maior nos pacientes tratados com FFPM

adicionado ao tratamento padrão (n=35), em comparação com pacientes que receberam o tratamento padrão

isolado (n=25) (60 versus 32%; p<0,05). As úlceras < 3 cm de diâmetro foram completamente cicatrizadas em

71% dos pacientes tratados com FFPM, em comparação com 50% dos pacientes no grupo controle. As úlceras > 6

cm de diâmetro foram totalmente cicatrizadas em 9% dos pacientes tratados com FFPM e 13,3% nos tratados no

grupo controle.

Na doença hemorroidária: Em estudo clínico com 66 pacientes portadores de hemorróidas de grau 1-4, a utilização

da diosmina purificada na dose de 450 mg duas vezes ao dia mostrou redução de 79% na intensidade da dor e 67%

na redução de sangramento ao final da primeira semana de tratamento, com resultados superiores após a segunda

semana de utilização.

A utilização da fração micronizada de diosmina 90% e hesperidina 10 % também mostrou-se eficaz no tratamento

da doença hemorroidária em estudo aberto com 50 mulheres com doença hemorroidária aguda tratadas por oito

semanas em média antes do parto e por 4 semanas após o mesmo. Alívio sintomático foi obtido em 66% dos casos

(IC 95%, 79,1-52,9) após o quarto dia de utilização além de associar-se em 53,6% com menor incidência de

recorrência (95% IC 70-37.1, P < 0.001) no período pré-natal, não sendo observadas associações com

complicações maternas ou fetais.

Cicatrização de úlceras venosas: Em metanálise de estudos avaliando a utilização oral da FFPM como terapia

associada à compressão e cuidados locais comparada ao tratamento convencional (terapia compressiva e cuidados

locais, sem uso de medicação) em pacientes com úlceras em membros inferiores, totalizando 723 pacientes

classificados como CEAP 6, tendo como objetivo verificar a cicatrização das lesões num período de 6 meses, os

resultados mostraram-se favoráveis à utilização da medicação em conjunto com os métodos não farmacológicos.

Na análise dos pacientes, os subgrupos foram divididos tanto com base na extensão da úlcera, como na sua

duração e tempo de evolução da doença.

Nos 616 pacientes em que houve seguimento por 6 meses, a cicatrização das úlceras ocorreu em 61,3% dos

pacientes que receberam a FFPM associada ao tratamento convencional comparada a 47,7% no grupo controle,

com a análise combinada indicando uma redução de risco relativo de 32% (IC 3-70%) em favor da terapêutica

farmacológica.

A sub-análise dos resultados, dada à heterogeneidade dos casos, demonstrou que a avaliação intermediária após 2

meses mostrou uma chance de cicatrização 44% melhor (IC 7-94%) no estudo avaliado em comparação aos outros

estudos, não havendo diferenças estatisticamente significantes na análise de seguimento após 4 meses.

Em relação ao tempo para cicatrização, a utilização da FFPM foi associada à redução significativa no prazo para

cicatrização (16 versus 21 semanas. P=0,0034), com forte tendência estatística sendo observada após 8 semanas.

Em relação às características das lesões, as úlceras com 5-10 cm2

(n=1460) mostraram-se com maior possibilidade

de cicatrização com a utilização de FFMP (RRR 40%, IC 6-87%, p=0,019), não sendo observados efeitos

significativos da medicação nos casos com úlceras maiores de 10 cm2

ou menores que 5 cm2

.

Em relação ao tempo de evolução das ulcerações, foi observada uma maior cicatrização (44%, IC 6-97%) nos

casos com evolução entre 6 e 12 meses (9 n= 136).

Os resultados dessa metanálise sugerem que a utilização da FFMP em associação com a terapêutica compressiva e

com os cuidados locais em lesões com extensão entre 5-10 cm2

e presentes entre 6-12 meses proporciona

benefícios adicionais para a melhor evolução e cicatrização das lesões

FFPM e evolução pós-operatória: Em estudo que avaliou pacientes com veias varicosas submetidos à cirurgia

(flebectomia) unilateral, 200 pacientes foram tratados com 1000 mg/dia de diosmina micronizada por 2 semanas

antes e 30 dias após o procedimento e o grupo controle (n=45) não recebeu medicação tanto no pré como no pós-

operatório.

Foram avaliadas a severidade da dor através de Escala Visual Analógica (0-10), a área de hemorragia subcutânea

pela ressecção na região femoral da veia safena magna (escala de 0-12) e a sensação de peso e fadiga avaliados

após 7,14 e 30 dias após o procedimento.

Os sintomas subjetivos e área de hemorragia subcutânea mostraram-se significativamente menores no grupo

tratado com diosmina após 7 dias com tendência semelhante observada para a sensação de peso e fadiga das

pernas, evidenciando melhor tolerabilidade à posição ortostática e ao exercício no pós-operatório.

Não houve diferenças esatatisticamente significativas no período de seguimento, sobre os índices de qualidade de

vida avalaiados.

A utilização de diosmina sob forma micronizada no pré e pós operatório de flebectomia auxiliou na redução da dor

e reduziu a formação de hematomas subcutãneos, além de aumentar a tolerabiliodade ao exercício no pós-

operatório precoce.

Alterações Microangiopáticas do Dibetes Mellitus: Foi administrado FFPM, 6 comprimidos por dia, divididos em

duas doses (3 comprimidos após o almoço e mais 3 comprimidos após o jantar), durante 28 dias, em 18 pacientes

diabéticos. A FFPM diminui a viscosidade do sangue e a agregação das hemácias. Portanto, o tratamento com este

composto pode induzir, devido a esses efeitos observados, à redução da resistência do fluxo sanguíneo e à redução

da estase resultante da isquemia.

Um ano depois outro estudo foi realizado para avaliar os parâmetros da viscometria, agregametria e filtrometria.

Dez pacientes diabéticos tratados com insulina foram selecionados para participar do estudo. Cada paciente

recebeu diariamente 4 comprimidos de FFPM, divididos em duas doses, por 30 dias. Os principais resultados

obtidos foram: uma melhor desagregação das hemácias e diminuição da agregação eritrocitária, mas nenhuma

alteração na deformação das hemácias foi encontrada.

Em estudo posterior, foi avaliada a permeabilidade capilar de portadores de diabetes com albumina marcada. Os

pacientes tomaram 2 comprimidos por dia durante 1 mês, sendo a medicação bem tolerada por todos. Os testes

apresentaram os seguintes resultados: a retenção de albumina marcada estava anormal (aproximadamente 8%) no

início do estudo e se normalizou com o tratamento. Após o encerramento do tratamento, numa terceira avaliação, o

resultado foi anormal novamente. O mesmo resultado foi obtido na avaliação da flutuação linfática. Portanto, os

resultados indicam que pacientes diabéticos com microangiopatia e aumento de permeabilidade capilar podem ser

tratados com a FFPM.

Um estudo duplo-cego foi realizado com 30 a 42 dias de duração, comparando a FFPM com placebo. Os

parâmetros avaliados foram à retenção de albumina e o índice LF/HF, um indicativo da função linfática através do

clearence de proteína intersticial. No final do tratamento, o grupo que recebeu a medicação apresentou uma

significativa redução da retenção de albumina, sendo que 65% tiveram resultados normalizados, comparando com

25% dos pacientes do grupo placebo. O índice LF/HF se normalizou em 55% dos pacientes tratados. Mais uma

vez o estudo mostra que FFPM é capaz de melhorar e até normalizar a filtração capilar da albumina em diabéticos.

Diana G; Catanzaro M; Ferrara A; Ferrari P Activity of purified diosmin in the treatment of hemorrhoids Clin

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As ações da FFPM se dão de forma múltipla e em diferentes níveis, englobando tanto as alterações circulatórias

como as alterações celulares, microcirculatórias e endoteliais. As principais ações da FFPM podem ser destacadas

nas suas diferentes vias de atuação:

a) Sistema Venoso: A combinação da elevação da pressão venosa, distorção valvular e irregularidades da parede

venosa com estase e esvaziamento inadequado das veias são caracerísticas anatomo-funcionais da DVC, sendo o

refluxo o mecanismo básico pelo qual é mantida tanto a elevação da pressão venosa como a estase observada na

microcirculação. A progressão dessa seqüência de eventos leva à redução do shear stress, liberação de fatores

inflamatórios e disfunção endotelial. Diversos estudos clínicos realizados com a FFPM demonstraram seus efeitos

na redução da distensibilidade venosa e na capacitância venosa, além de aumentar o tônus venoso pelo

Diosmin_VPS 02

prolongamento da atividade da noradrenalina parietal, contribuindo para reduzir o refluxo e reduzir o

desencadeamento das reações inflamatórias subseqüentes.

b) Efeitos hemorreológicos: Entre os principais efeitos hemorreológicos da FFPM, destacam-se a redução da

hipoxemia venosa, o aumento da velocidade do fluxo sanguíneo e a redução do empilhamento celular e da

agregação dos glóbulos vermelhos com diminuição da hiperviscosidade. Em conseqüência, ocorre a melhora da

oxigenação tecidual, redução da deposição de fibrina ao redor da microcirculação e redução do acúmulo de

leucócitos no endotélio capilar.

c) Ações sobre a microcirculação: na microcirculação, a FFPM reduz a hipermeabilidade capilar e a filtração

capilar anormalmente elevada, aumentando a capacitância e melhorando a hiperatividade capilar.

d) Sistema linfático: no sistema linfático, estudos com a FFPM demonstraram sua ação no aumento da

contratilidade e na melhora da drenagem do sistema linfático, além de reduzir a concentração protéica tecidual e

pressão intralinfática. A redução da pressão linfática proporciona o aumento do número de capilares linfáticos

funcionantes.

e) Resposta inflamatória: a interação dos leucócitos com o endotélio é um dos fatores mais importantes para o

desencadeamento das reações inflamatórias que acompanham a DVC, com estudos prévios tendo demonstrado a

redução da ativação leucocitária na fase de reperfusão após isquemia. A FFPM atua na inibição da síntese de

prostaglandinas e de radicais livres, inibindo a ativação, empilhamento e migração leucocitários. .A diminuição da

ativação leucocitária também é associada à menor ativação plaquetária e do Sistema Complemento e à redução da

injúria endotelial, tendo sido comprovada em modelos animais a redução da liberação do CD62L e a redução dos

níveis leucocitários de moléculas solúveis de adesão intercelular (ICAM-1) e vascular (VCAM-1) e a diminuição

do nível plasmático do fator de crescimento endotelial (VEGF).

f) Ação antioxidativa: estudos preliminares realizados em modelos animais já haviam demonstrado a inibição da

adesão leucocitária induzida por oxidação no processo de isquemia-reperfusão de maneira similar a agentes anti-

oxidantes de ação comprovada, como o alfa-tocoferol. Em estudo com modelo animal utilizando diosmina-

hesperidina em ratos tratados com tioacetamida por 30 dias, observou-se efeito não significante de aumento na

concentração hepática de ferro e zinco com decréscimo na concentração de cobre, com redução da capacidade

oxidativa e da atividade da Superóxido Dismutase hepática H2O2-OCl(-)-mieloperoxidase.

Resumo das propriedades farmacocinéticas

Absorção e distribuição

A diosmina é rapidamente transformada pela flora intestinal após a administração oral e é absorvida sob sua forma

aglicona, a diosmetina. Aproximadamente metade de uma dose oral de 500 mg de FFPM marcada foi absorvida no

período de 48 horas de administração. Estudos avaliando a absorção de partículas micronizadas de diosmina

mostram significativo aumento na absorção em relação à diosmina não micronizada (57,9% VS 32,7% durante o

período de 0-168 horas). A diosmetina tem rápido período de distribuição seguida por um período de eliminação

lenta. O tempo para atingir a concentração plasmática máxima de diosmetina é de 1 hora e a concentração

plasmática começa a declinar após 2 horas, sendo a droga ainda detectável após 48 horas. O volume médio de

distribuição é de 62L indicando uma extensa captação tecidual.

Metabolismo e Eliminação

A diosmetina é rápida e extensivamente degradada em ácidos fenólicos ou derivados conjugados glicínicos, os

quais são eliminados na urina. O metabólito predominante é o ácido 3-hidroxifenilpropiônico o qual é eliminado

em sua maioria na forma conjugada. Outros metabólitos encontrados em pequenas proporções são o ácido 3-

hidroxi-4-metoxibenzóico, o ácido 3-metoxi-4-hidroxifenilacético e o ácido 3,4-diidroxibenzóico. Possíveis

metabólitos não identificados podem ter ação farmacológica ativa.

A eliminação da forma micronizada de diosmina é relativamente rápida com cerca de 34% da dose administrada

sendo excretada pela urina e fezes nas primeiras 24 horas e 86% dentro das primeiras 48 horas. As formas não

metabolizadas de diosmina e diosmetina não são excretadas na urina e a excreção cumulativa da dose na urina e

fezes é de 100% (109 +/-23% 0-168 horas). Aproximadamente metade da dose é eliminada pelas fezes como

diosmina e diosmetina não modificados.

DIOSMIN é contraindicado em pacientes que apresentem hipersensibilidade a quaisquer dos componentes de sua

fórmula.

Não se dispõe, até o momento, de dados sobre o uso de Diosmin em portadores de insuficiência hepática ou renal.

Crise Hemorroidária Aguda:

A administração de Diosmin para o tratamento sintomático de crise hemorroidária aguda não substitui o

tratamento específico e seu uso deve ser feito por um curto tempo. Caso os sintomas não regridam rapidamente ou

se agravem, o tratamento deve ser revisto.

Diosmin não deve ser utilizado em crianças e adolescentes (com idade inferior a 18 anos).

Embora os estudos realizados em animais de laboratório não tenham demonstrado toxicidade em relação às

funções de reprodução, não há avaliação em humanos, portanto, o uso do produto em gestantes e lactantes deverá

ser cauteloso, considerando risco/benefício.

As substâncias ativas de Diosmin foram avaliadas, através de estudos clínicos, em pacientes grávidas no último

trimestre de gestação e com quadro de crise hemorroidária, sendo consideradas eficazes e seguras nesta fase

gestacional.

Lactação:

Em razão da ausência de dados extensos sobre a passagem deste medicamento para o leite materno, a

amamentação não é recomendada durante o tratamento.

Efeito na capacidade dirigir e operar máquinas:

Apesar de não haverem estudos específicos avaliando o efeito da fração de flavonóides sobre a habilidade de

dirigir e operar máquinas, baseando no mecanismo de ação e perfil de segurança, este medicamento não tem

influência ou tem influência insignificante sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Categoria de risco na gravidez: B.

Este medicamento não deve utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-

Não há descrição na literatura de interações medicamentosas com as substâncias ativas do produto Diosmin.

Não há referências a restrições de uso do produto junto com alimentos.

Não há informação sobre alterações de exames laboratoriais pelas substâncias ativas do produto Diosmin.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30º C). Proteger da luz e umidade. Desde que respeitados os

cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 36 meses a contar da data de sua

fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Diosmin é um comprimido revestido oblongo liso de revestimento rosa e núcleo bege.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

A via de administração de Diosmin é oral.

A posologia usual é de 2 comprimidos revestidos ao dia: um pela manhã e outro a noite, de preferência durante as

refeições.

Nas crises hemorroidárias, a dose deve ser aumentada para 2 comprimidos, 3 vezes ao dia, por 4 dias, seguido de 2

comprimidos, 2 vezes ao dia, por 3 dias.

O uso de Diosmin por via de administração não recomendada pode acarretar riscos de reações desagradáveis e

falta de efeito clínico.

- Efeitos Dermatológicos

Eczema e pitiríase rósea têm sido reportados após administração oral da diosmina, sem freqüência conhecida.

Esses efeitos regridem completamente após descontinuação da diosmina.

- Efeitos Gastrintestinais:

Reações comuns (> 1% e < 10%) tais como náusea, dor abdominal, dispepsia e diarréia foram verificadas.

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Casos sem freqüência conhecida de vômito e dor epigástrica têm sido reportados após administração oral da

diosmina.

- Efeitos Musculoesqueléticos:

Reações comuns (> 1% e < 10%) como mialgia foram reportadas.

- Efeitos Neurológicos:

Reações comuns (> 1% e < 10%) tais como cefaléia, insônia e sonolência foram verificadas.

Sintomas como tontura, vertigem, ansiedade e fadiga têm sido reportados (sem freqüência conhecida) seguindo

dose terapêutica oral da diosmina.

Em estudo clínico comparativo realizado com Diosmin e duas formulações de diosmina e hesperidina

(comprimidos de 500 mg para uso duas vezes ao dia e sachê 1000 mg uma vez ao dia), não houveram diferenças

estatisticamente significantes para os três grupos, o mesmo ocorreu quando comparados entre si. Também não

ocorreram alterações significantes ao longo do estudo em relação aos resultados laboratoriais para todos os grupos.

Foi relatada a ocorrência de dor esquelética em 1 caso (3,2%) e outros eventos adversos provavelmente não

relacionados á medicação como resfriado e infecção de trato urinário com frequência semelhante.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual

ou Municipal.