Bula do Dipirona Sódica para o Profissional

DIPIRONA MONO-HIDRATADA

Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A.

Solução oral

500mg/mL

dipirona mono-hidratada - Bula para o profissional de saúde 1

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÕES:

Solução Oral gotas 500mg/mL: Embalagens contendo 1 frasco de 10mL

Solução Oral gotas 500mg/mL: Embalagens contendo 1 frasco de 20mL

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 3 MESES

COMPOSIÇÃO

Cada mL da solução oral gotas contém:

dipirona mono-hidratada.......................................................................................................................500mg

veículo q.s.p .............................................................................................................................................1mL

(edetato dissódico, sorbitol, metabissulfito de sódio e água).

dipirona mono-hidratada - Bula para o profissional de saúde 2

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Este medicamento é indicado como analgésico e antipirético.

Pacientes pediátricos:

Estudo clínico comparativo, multinacional, randomizado, duplo-cego, comparou a eficácia antipirética de

dipirona, paracetamol e ibuprofeno em 628 crianças com febre, com idade entre 6 meses a 6 anos. Os três

fármacos foram eficazes em baixar a temperatura em 555 pacientes que completaram o estudo. Taxas de

normalização de temperatura no grupo dipirona e ibuprofeno (82% e 78%, respectivamente) foram

significativamente maiores do que no grupo paracetamol (68%, P = 0,004). Depois de 4 a 6 horas, a

temperatura média no grupo da dipirona foi significativamente menor que os demais grupos,

demonstrando maior normalização da temperatura com a dipirona (Wong et al, 2001).

Em outro estudo clínico aberto, não comparativo foi usada dipirona oral na dose de 10-15mg/kg cada 6-8

horas para avaliar a redução de temperatura em 93 pacientes pediátricos (3 meses a 12 anos) com febre

(>38,5ºC). Resposta boa ou satisfatória foi observada em 92% dos pacientes (Izhar T, 1999).

Pacientes adultos:

Em estudo clínico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, controlado por placebo, foi comparada

a eficácia analgésica de dipirona solução oral 500mg/mL (gotas), cetoprofeno formulação líquida (25mg

ou 50mg) e placebo em 108 pacientes com idade acima de 18 anos (26 a 28 pacientes por tratamento)

com dor pós episiotomia. Todos os tratamentos ativos foram significativamente superiores ao placebo

para várias medidas de analgesia, incluindo 4-horas e 6-hora SPID e pontuações TOTPAR. A avaliação

global foi considerada como "bom" ou "excelente" por mais de 75% dos pacientes nos grupos de

tratamento ativo comparado com 7,4% dos pacientes no grupo placebo (Olson et al, 1999).

Propriedades farmacodinâmicas

A dipirona é um derivado pirazolônico não narcótico com efeitos analgésico, antipirético e espasmolítico.

A dipirona é uma pró-droga cuja metabolização gera a formação de vários metabólitos entre os quais há 2

com propriedades analgésicas: 4-metil-aminoantipirna (4-MAA) e o 4-aminoantipirina (4-AA).

Como a inibição da ciclooxigenase (COX-1, COX-2 ou ambas) não é suficiente para explicar este efeito

antinociceptivo, outros mecanismos alternativos foram propostos, tais como: inibição de síntese de

prostaglandinas preferencialmente no sistema nervoso central, dessensibilizacão dos nociceptores

periféricos envolvendo atividade via óxido nítrico-GMPc no nociceptor, uma possível variante de COX-1

do sistema nervoso central seria o alvo específico e, mais recentemente, a proposta de que a dipirona

inibiria uma outra isoforma da ciclooxigenase, a COX-3.

Os efeitos analgésico e antipirético podem ser esperados em 30 a 60 minutos após a administração e

geralmente duram cerca de 4 horas.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética da dipirona e de seus metabólitos não está completamente elucidada, mas as seguintes

informações podem ser fornecidas:

Após administração oral, a dipirona é completamente hidrolisada em sua porção ativa, 4-N-

metilaminoantipirina (MAA). A biodisponibilidade absoluta da MAA é de aproximadamente 90%, sendo

um pouco maior após administração oral quando comparada à administração intravenosa. A

farmacocinética da MAA não se altera em qualquer extensão quando a dipirona é administrada

concomitantemente a alimentos.

Principalmente a MAA, mas também a 4-aminoantipirina (AA), contribuem para o efeito clínico. Os

valores de AUC para AA constituem aproximadamente 25% do valor de AUC para MAA. Os metabólitos

4-N-acetilaminoantipirina (AAA) e 4-N-formilaminoantipirina (FAA) parecem não apresentar efeito

clínico. São observadas farmacocinéticas não-lineares para todos os metabólitos. São necessários estudos

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adicionais antes que se chegue a uma conclusão sobre o significado clínico destes resultados. O acúmulo

de metabólitos apresenta pequena relevância clínica em tratamentos de curto prazo.

O grau de ligação às proteínas plasmáticas é de 58% para MAA, 48% para AA, 18% para FAA e 14%

para AAA.

Após administração intravenosa, a meia-vida plasmática é de aproximadamente 14 minutos para a

dipirona. Aproximadamente 96% e 6% da dose radiomarcada administrada por via intravenosa foram

excretadas na urina e fezes, respectivamente. Foram identificados 85% dos metabólitos que são

excretados na urina, quando da administração oral de dose única, obtendo-se 3% ± 1% para MAA, 6% ±

3% para AA, 26% ± 8% para AAA e 23% ± 4% para FAA. Após administração oral de dose única de 1g

de dipirona, o clearance renal foi de 5mL ± 2mL/min para MAA, 38mL ± 13mL/min para AA, 61mL ±

8mL/min para AAA, e 49mL ± 5mL/min para FAA. As meias-vidas plasmáticas correspondentes foram

de 2,7 ± 0,5 horas para MAA, 3,7 ± 1,3 horas para AA, 9,5 ± 1,5 horas para AAA, e 11,2 ± 1,5 horas para

FAA.

Em pacientes idosos, a exposição (AUC) aumenta 2 a 3 vezes. Em pacientes com cirrose hepática, após

administração oral de dose única, a meia-vida de MAA e FAA aumentou 3 vezes (10 horas), enquanto

para AA e AAA este aumento não foi tão marcante.

Os pacientes com insuficiência renal não foram extensivamente estudados até o momento. Os dados

disponíveis indicam que a eliminação de alguns metabólitos (AAA e FAA) é reduzida.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade aguda:

As doses mínimas letais de dipirona em camundongos e ratos são: aproximadamente 4000mg/kg de peso

corporal por via oral, aproximadamente 2300mg de dipirona por kg de peso corporal ou 400mg de MAA

por kg de peso corporal por via intravenosa.

Os sinais de intoxicação foram sedação taquipneia e convulsões pré-morte.

Toxicidade crônica:

As injeções intravenosas de dipirona em ratos (peso corporal 150mg/kg por dia) e cães (50mg/kg de peso

corporal por dia) durante um período de 4 semanas foram toleradas. Foram realizados estudos de

toxicidade oral crônica ao longo de um período de 6 meses em ratos e cães: doses diárias de até 300mg de

peso corporal/kg em ratos e até 100mg/kg de peso corporal de peso em cães não causaram sinais de

intoxicação. Doses mais elevadas em ambas espécies causaram alterações químicas do soro e

hemossiderose no fígado e baço, também foram detectados sinais de anemia e toxicidade da medula

óssea.

Mutagenicidade:

Estão descritos na literatura tanto resultados positivos bem como negativos. No entanto, estudos in vitro e

in vivo com material específico grau Hoechst não deu indicação de um potencial mutagênico.

Carcinogenicidade:

Em estudos em ratos e camundongos NMRI em tempo de vida, a dipirona não mostrou efeitos

cancerígenos.

Toxicidade reprodutiva:

Estudos em ratos e coelhos não indicam potencial teratogênico.

A dipirona não deve ser administrada a pacientes:

- com hipersensibilidade à dipirona ou a qualquer um dos componentes da formulação ou a outras

pirazolonas (ex. fenazona, propifenazona) ou a pirazolidinas (ex. fenilbutazona, oxifembutazona)

incluindo, por exemplo, experiência prévia de agranulocitose com uma destas substâncias;

- com função da medula óssea prejudicada (ex. após tratamento citostático) ou doenças do sistema

hematopoiético;

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- que tenham desenvolvido broncoespasmo ou outras reações anafilactoides (isto é urticária, rinite,

angioedema) com analgésicos tais como salicilatos, paracetamol, diclofenaco, ibuprofeno, indometacina,

naproxeno;

- com porfiria hepática aguda intermitente (risco de indução de crises de porfiria);

- com deficiência congênita da glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD) (risco de hemólise);

- gravidez e lactação (vide Advertências e Precauções – Gravidez e Lactação).

Este medicamento é contraindicado para menores de 3 meses de idade ou pesando menos de 5kg.

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas

sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de

suspeita de gravidez.

ADVERTÊNCIAS

Agranulocitose induzida por dipirona é uma casualidade de origem imunoalérgica, durável por pelo

menos 1 semana. Embora essa reação seja muito rara, pode ser grave que implique em risco para a vida,

podendo ser fatal. Não é dose dependente e pode ocorrer em qualquer momento durante o tratamento.

Todos os pacientes devem ser advertidos a interromper o uso da medicação e consultar seu médico

imediatamente se alguns dos seguintes sinais ou sintomas, possivelmente relacionados a neutropenia,

ocorrerem: febre, calafrios, dor de garganta, ulceração na cavidade oral. Em caso de ocorrência de

neutropenia (menos de 1500 neutrófilos/mm3

) o tratamento deve ser imediatamente descontinuado e a

contagem sanguínea completa deve ser urgentemente controlada e monitorada até retornar aos níveis

normais.

Pancitopenia: em caso de pancitopenia o tratamento deve ser imediatamente descontinuado e uma

completa monitorização sanguínea deve ser realizada até normalização dos valores. Todos os pacientes

devem ser aconselhados a procurar atendimento médico imediato se desenvolverem sinais e sintomas

sugestivos de discrasias do sangue (mal estar geral p. ex., infecção, febre persistente, hematomas,

sangramento, palidez) durante o uso de medicamentos contendo dipirona.

Choque anafilático: essa reação ocorre principalmente em pacientes sensíveis. Portanto, a dipirona deve

ser usada com cautela em pacientes que apresentem alergia atópica ou asma (vide Contraindicações).

Reações cutâneas graves: reações cutâneas com risco de vida, como síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e

Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) têm sido relatadas com o uso de dipirona. Se desenvolverem sinais

ou sintomas de SSJ ou NET (tais como exantema progressivo muitas vezes com bolhas ou lesões da

mucosa), o tratamento com a dipirona deve ser descontinuado imediatamente e não deve ser retomado. Os

pacientes devem ser avisados dos sinais e sintomas e acompanhados de perto para reações de pele,

particularmente nas primeiras semanas de tratamento.

PRECAUÇÕES

Reações anafiláticas/anafilactoides

Em particular, os seguintes pacientes apresentam risco especial para possíveis reações anafiláticas graves

relacionadas à dipirona (vide Contraindicações):

- pacientes com asma brônquica, particularmente aqueles com rinossinusite poliposa concomitante;

- pacientes com urticária crônica;

- pacientes com intolerância ao álcool, por exemplo, pacientes que reagem até mesmo a pequenas

quantidades de bebidas alcoólicas, apresentando sintomas como espirros, lacrimejamento e rubor

pronunciado da face. A intolerância ao álcool pode ser indicativa da síndrome de asma analgésica prévia

não diagnosticada;

- pacientes com intolerância a corantes (ex. tartrazina) ou a conservantes (ex benzoatos).

Antes da administração de dipirona, os pacientes devem ser questionados especificamente. Em pacientes

que estão sob risco potencial para reações anafiláticas, a dipirona só deve ser administrada após cuidadosa

avaliação dos possíveis riscos em relação aos benefícios esperados. Se a dipirona for administrada em tais

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circunstâncias, é requerido que seja realizado sob supervisão médica e em locais onde recursos para

tratamento de emergência estejam disponíveis.

Reações hipotensivas isoladas

A administração de dipirona pode causar reações hipotensivas isoladas (vide Reações Adversas). Essas

reações são possivelmente dose-dependentes e ocorrem com maior probabilidade após administração

parenteral.

Para evitar as reações hipotensivas graves desse tipo:

- reverter a hemodinâmica em pacientes com hipotensão pré-existente, em pacientes com redução dos

fluidos corpóreos ou desidratação, ou com instabilidade circulatória ou insuficiência circulatória

incipiente;

- deve-se ter cautela em pacientes com febre alta.

Nestes pacientes, a dipirona deve ser utilizada com extrema cautela e a administração de dipirona em tais

circunstâncias deve ser realizada sob cuidadosa supervisão médica. Podem ser necessárias medidas

preventivas (como estabilização da circulação) para reduzir o risco de reação hipotensiva.

A dipirona só deve ser utilizada sob cuidadoso monitoramento hemodinâmico em pacientes nos quais a

diminuição da pressão sanguínea deve ser evitada, tais como pacientes com doença cardíaca coronariana

grave ou estenose dos vasos sanguíneos que irrigam o cérebro.

Em pacientes com insuficiência renal ou hepática, recomenda-se que o uso de altas doses de dipirona seja

evitado, uma vez que a taxa de eliminação é reduzida nestes pacientes.

Gravidez e lactação

A dipirona atravessa a barreira placentária. Não existem evidências de que o medicamento seja prejudicial

ao feto: a dipirona não apresentou efeitos teratogênicos em ratos e coelhos, e fetotoxicidade foi observada

apenas com doses elevadas que foram maternalmente tóxicas. Entretanto, não existem dados clínicos

suficientes sobre o uso de dipirona durante a gravidez.

Recomenda-se não utilizar dipirona durante os primeiros 3 meses da gravidez. O uso de dipirona durante

o segundo trimestre da gravidez só deve ocorrer após cuidadosa avaliação do potencial risco/benefício

pelo médico.

A dipirona não deve ser utilizada durante os 3 últimos meses da gravidez, uma vez que, embora a

dipirona seja uma fraca inibidora da síntese de prostaglandinas, a possibilidade de fechamento prematuro

do ducto arterial e de complicações perinatais devido ao prejuízo da agregação plaquetária da mãe e do

recém-nascido não pode ser excluída.

Os metabólitos da dipirona são excretados no leite materno. A lactação deve ser evitada durante e por até

48 horas após a administração de dipirona.

Populações especiais

Pacientes idosos: deve-se considerar a possibilidade das funções hepática e renal estarem prejudicadas.

Crianças: menores de 3 meses de idade ou pesando menos de 5kg não devem ser tratadas com dipirona.

É recomendada supervisão médica quando se administra dipirona a crianças pequenas.

Outros grupos de risco: vide Contraindicações e Advertências.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Para as doses recomendadas, nenhum efeito adverso na habilidade de se concentrar e reagir é conhecido.

Entretanto, pelo menos com doses elevadas, deve-se levar em consideração que as habilidades para se

concentrar e reagir podem estar prejudicadas, constituindo risco em situações onde estas habilidades são

de importância especial (por exemplo, operar carros ou máquinas), especialmente quando álcool foi

consumido.

Sensibilidade cruzada

Pacientes que apresentam reações anafilactoides à dipirona podem apresentar um risco especial para

reações semelhantes a outros analgésicos não narcóticos.

dipirona mono-hidratada - Bula para o profissional de saúde 6

Pacientes que apresentam reações anafiláticas ou outras imunologicamente-mediadas, ou seja, reações

alérgicas (ex. agranulocitose) à dipirona podem apresentar um risco especial para reações semelhantes a

Medicamento-medicamento: a dipirona pode causar redução dos níveis plasmáticos de ciclosporina. As

concentrações da ciclosporina devem, portanto, ser monitoradas quando a dipirona é administrada

concomitantemente.

A administração concomitante da dipirona com metotrexato pode aumentar a hematotoxicidade do

metotrexato particularmente em pacientes idosos. Portanto, esta combinação deve ser evitada.

Medicamento-alimentos: não há dados disponíveis até o momento sobre a interação entre alimentos e

dipirona.

Medicamento-exames laboratoriais: não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de

dipirona em exames laboratoriais.

A dipirona deve ser mantida em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Solução límpida, de cor amarela odor característico e sabor amargo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MODO DE USAR

- dipirona mono-hidratada gotas – frasco:

Figura 1: Coloque o frasco na posição vertical

com a tampa para o lado de cima, gire-a até

romper o lacre.

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Figura 2: Vire o frasco com o conta-gotas para o

lado de baixo e pressione levemente com os dedos

no meio do frasco para iniciar o gotejamento.

POSOLOGIA

A princípio, a dose e a via de administração escolhidas dependem do efeito analgésico desejado e das

condições do paciente. Em muitos casos, a administração oral ou retal é suficiente para obter analgesia

satisfatória.

Quando for necessário um efeito analgésico de início rápido ou quando a administração por via oral ou

retal for contraindicada, recomenda-se a administração por via intravenosa ou intramuscular.

O tratamento pode ser interrompido a qualquer instante sem provocar danos ao paciente, inerentes à

retirada da medicação.

Cada 1mL = 20 gotas (quando o frasco for mantido na posição vertical para gotejar a quantidade

pretendida de gotas conforme indicado em “Modo de usar”).

Adultos e adolescentes acima de 15 anos: 20 a 40 gotas em administração única ou até o máximo de 40

gotas 4 vezes ao dia.

As crianças devem receber dipirona gotas conforme seu peso seguindo a orientação deste esquema:

Peso

(média de idade)

Dose Solução oral (em mL)*

5 a 8kg (3 a 11 meses) Dose única 2 a 5 gotas

Dose máxima diária 20 (4 tomadas x 5 gotas)

9 a 15kg (1 a 3 anos) Dose única 3 a 10 gotas

Dose máxima diária 40 (4 tomadas x 10 gotas)

16 a 23kg (4 a 6 anos) Dose única 5 a 15 gotas

Dose máxima diária 60 (4 tomadas x 15 gotas)

24 a 30kg (7 a 9 anos) Dose única 8 a 20 gotas

Dose máxima diária 80 (4 tomadas x 20 gotas)

31 a 45kg (10 a 12 anos) Dose única 10 a 30 gotas

Dose máxima diária 120 (4 tomadas x 30 gotas)

46 a 53kg (13 a 14 anos) Dose única 15 a 35 gotas

Dose máxima diária 140 (4 tomadas x 35 gotas)

Crianças menores de 3 meses de idade ou pesando menos de 5kg não devem ser tratadas com dipirona.

Se o efeito de uma única dose for insuficiente ou após o efeito analgésico ter diminuído, a dose pode ser

repetida respeitando-se a posologia e a dose máxima diária, conforme descrito em posologia.

Não há estudos dos efeitos de dipirona mono-hidratada gotas administrada por vias não recomendadas.

Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente

por via oral.

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Populações especiais

Em pacientes com insuficiência renal ou hepática, recomenda-se que o uso de altas doses de dipirona

seja evitado, uma vez que a taxa de eliminação é reduzida nestes pacientes. Entretanto, para tratamento no

curto prazo não é necessária redução da dose. Não existe experiência com o uso de dipirona em longo

prazo em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Em pacientes idosos e pacientes debilitados deve-se considerar a possibilidade das funções hepática e

renal estarem prejudicadas.

As frequências das reações adversas estão listadas a seguir de acordo com a seguinte convenção:

Reação muito comum (> 1/10)

Reação comum (> 1/100 e < 1/10)

Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100)

Reação rara (> 1/10.000 e < 1/1.000)

Reação muito rara (< 1/10.000)

Distúrbios do sistema imunológico

A dipirona pode causar choque anafilático, reações anafiláticas/anafilactoides que podem se tornar graves

com risco à vida e, em alguns casos, serem fatais. Estas reações podem ocorrer mesmo após a dipirona ter

sido utilizada previamente em muitas ocasiões sem complicações.

Estas reações medicamentosas podem desenvolver-se imediatamente após a administração de dipirona ou

horas mais tarde; contudo, a tendência normal é que estes eventos ocorram na primeira hora após a

administração.

Normalmente, reações anafiláticas/anafilactoides leves manifestam-se na forma de sintomas cutâneos ou

nas mucosas (tais como: prurido, ardor, rubor, urticária, edema), dispneia e, menos frequentemente,

doenças/ queixas gastrintestinais.

Estas reações leves podem progredir para formas graves com urticária generalizada, angioedema grave

(até mesmo envolvendo a laringe), broncoespasmo grave, arritmias cardíacas, queda da pressão sanguínea

(algumas vezes precedida por aumento da pressão sanguínea) e choque circulatório.

Em pacientes com síndrome da asma analgésica, reações de intolerância aparecem tipicamente na forma

de ataques asmáticos.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Além das manifestações de mucosas e cutâneas de reações anafiláticas/anafilactoides mencionadas acima,

podem ocorrer ocasionalmente erupções medicamentosas fixas; raramente exantema, e, em casos

isolados, síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica grave, envolvendo erupção cutânea na pele e

mucosas) ou síndrome de Lyell ou Necrólise Epidérmica Tóxica (síndrome bolhosa rara e grave,

caracterizada clinicamente por necrose em grandes áreas da epiderme. Confere ao paciente aspecto de

grande queimadura) (vide Advertências). Deve-se interromper imediatamente o uso de medicamentos

suspeitos.

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Anemia aplástica, agranulocitose e pancitopenia, incluindo casos fatais, leucopenia e trombocitopenia.

Estas reações são consideradas imunológicas por natureza. Elas podem ocorrer mesmo após a dipirona ter

sido utilizada previamente em muitas ocasiões, sem complicações.

Os sinais típicos de agranulocitose incluem lesões inflamatórias na mucosa (ex. orofaríngea, anorretal,

genital), inflamação na garganta, febre (mesmo inesperadamente persistente ou recorrente). Entretanto,

em pacientes recebendo terapia com antibiótico, os sinais típicos de agranulocitose podem ser mínimos. A

taxa de sedimentação eritrocitária é extensivamente aumentada, enquanto que o aumento de nódulos

linfáticos é tipicamente leve ou ausente.

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Os sinais típicos de trombocitopenia incluem uma maior tendência para sangramento e aparecimento de

petéquias na pele e membranas mucosas.

Distúrbios vasculares

Reações hipotensivas isoladas

Podem ocorrer ocasionalmente após a administração, reações hipotensivas transitórias isoladas

(possivelmente por mediação farmacológica e não acompanhadas por outros sinais de reações

anafiláticas/anafilactoides); em casos raros, estas reações apresentam-se sob a forma de queda crítica da

pressão sanguínea.

Distúrbios renais e urinários

Em casos muito raros, especialmente em pacientes com histórico de doença renal, pode ocorrer piora

aguda da função renal (insuficiência renal aguda), em alguns casos com oligúria, anúria ou proteinúria.

Em casos isolados, pode ocorrer nefrite intersticial aguda.

Uma coloração avermelhada pode ser observada algumas vezes na urina. Isso pode ocorrer devido à

presença do metabólito ácido rubazônico, em baixas concentrações.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.