Bula do Ekson produzido pelo laboratorio Aché Laboratórios Farmacêuticos S.a.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
EKSON
(levodopa + cloridrato de benserazida)
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Comprimidos
200 mg + 50 mg
Ekson_200+50 mg_BU 02_VPS
BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE
Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009
levodopa + cloridrato de benserazida
USO ORAL
USO ADULTO A PARTIR DE 25 ANOS
FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES
Comprimidos 200/50 mg: frasco com 10, 30 ou 60 comprimidos.
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido de Ekson 250 mg contém:
levodopa................................................................200 mg
cloridrato de benserazida.......................................57 mg (equivalente a 50 mg de benserazida)
Excipientes: manitol, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, crospovidona, povidona, dióxido
de silício, docusato de sódio, estearato de magnésio e óxido de ferro vermelho.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Ekson é uma associação das substâncias levodopa e cloridrato de benserazida, indicado para o tratamento de pacientes
com doença de Parkinson.
A levodopa é o tratamento estabelecido para todos os estágios da doença de Parkinson, promovendo melhora
significativa dos sintomas motores e da qualidade de vida dos pacientes.
Este medicamento é uma associação de duas substâncias (levodopa e benserazida), na proporção de 4:1, uma relação
que foi demonstrada ideal em ensaios clínicos e confirmada por experiências subsequentes.
Levodopa + benserazida foi introduzido em 1970 para compensar a depleção da dopamina no estriado como observado
na doença de Parkinson. Um número considerável de estudos clínicos foi conduzido nesses anos para apenas confirmar
e estabelecer a combinação levodopa + cloridrato de benserazida como um tratamento de referência da doença, embora
um número de terapias adjuvantes tenha sido introduzido desde então. Uma revisão recente de Cochrane coletou
resultados de 29 estudos totalizando mais de 5.200 pacientes incluídos nos estudos com levodopa, sendo a maioria deles
se referindo ao levodopa + cloridrato de benserazida.
Nos últimos anos, Katzenschlager et al. conduziram um estudo clínico multicêntrico, comparativo de 3 braços, aberto
pragmático, no grupo de Pesquisa da Doença de Parkinson no Reino Unido. Entre 1985 e 1990, 782 pacientes foram
randomizados para levodopa/inibidor da descarboxilase, levodopa/inibidor da descarboxilase mais selegilina, ou
bromocriptina. O desfecho final foi mortalidade, incapacidade e complicações motoras. A qualidade de vida relacionada
a saúde e função mental foram também avaliadas.
A duração média do acompanhamento na avaliação final foi 14 anos em 166 (21%) dos pacientes sobreviventes que
puderam ser contatados. Após ajustes para as características basais, as pontuações de incapacidade foram melhores no
grupo com levodopa que no grupo da bromocriptina (Webster: 16,6 vs 19,8; p = 0,03; Northwestern University
Disability: 34,3 vs 30,0, p = 0,05). Função física (diferença 20,8; IC 95% 10,0, 31,6; p < 0,001) e pontuação física
resumida (diferença 5,2; IC 95% 0,7, 9,7; p = 0,03) nos 36 itens da pesquisa de qualidade de vida em saúde, avaliada
pelo formulário resumido, foi também superior para levodopa. Diferenças nas taxas de mortalidade, prevalência de
discinesias, flutuações motoras e demência não foram significativamente diferentes entre os grupos.
Os autores concluíram que o tratamento inicial com o agonista dopaminérgico, bromocriptina, não reduz a mortalidade
ou a incapacidade motora e a redução inicial da frequência das complicações motoras não foi sustentada ao longo do
tempo. Eles não encontraram evidências de benefício em longo prazo e de efeitos modificadores da doença clinicamente
relevantes com o tratamento inicial com agonista dopaminérgico e concluíram que a associação de levodopa à
benserazida permanece como o tratamento de primeira escolha para a Doença de Parkinson.
Referências bibliográficas
1. Agid Y. Levodopa:is toxicity a myth? Neurology 1999, 50:858-63.
2. Parkinson Study Group. JAMA 2000; 284:231
3. Gourdreau J., Ahlskog JE. Symptomatic Treatment of Parkinson´s Disease:Levodopa. Pág 713-28. In Parkinson´s Disease. Ebadi
M e Pfeiffer RF eds., CRC Press, Estados Unidos, 2005.
4. Fahn, Oakes, Shoulson et al and The Parkinson Study Group. Levodopa and the progression of Parkinson’s disease. N Engl J Med
2004; 351: 2498-2508.
Ekson_200+50 mg_BU 02_VPS
5. Stowe RL, Ives NJ, Clarke C et al. Dopamine agonist therapy in early Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2008; (2):
CD006564
6. Katzenschlager R, Head J, Schrag A et al. Fourteen-year final report of the randomized PDRG-UK trial comparing three initial
treatments in PD. Neurology. 2008; 71 (7): 474-80
Propriedades Farmacodinâmicas
A dopamina, que age como neurotransmissor no cérebro, não está presente em quantidades suficientes nos gânglios da
base, em pacientes parkinsonianos. A levodopa ou L-dopa (3,4-diidroxi L-fenilalanina) é um intermediário na
biossíntese da dopamina. A levodopa (precursora da dopamina) é usada como uma pró-droga para aumentar os níveis
de dopamina, visto que ela pode atravessar a barreira hematoencefálica, enquanto que a dopamina não consegue. Uma
vez dentro do Sistema Nervosos Central (SNC), a levodopa é metabolizada em dopamina pela L-aminoácido aromático
descarboxilase.
Após sua administração, a levodopa é rapidamente descarboxilada à dopamina, tanto em tecidos extracerebrais como
cerebrais. Deste modo, a maior parte da levodopa administrada não fica disponível aos gânglios da base e a dopamina
produzida perifericamente frequentemente causa efeitos adversos. É, portanto, particularmente desejável inibir a
descarboxilação extracerebral da levodopa. Isso pode ser obtido com a administração simultânea de levodopa e
benserazida, um inibidor da descarboxilase periférica.
O tempo médio estimado para o início da ação terapêutica de Ekson é de aproximadamente 25 minutos, quando o
medicamento for ingerido em jejum.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
A levodopa é absorvida principalmente na região superior do intestino delgado e a absorção é independente do local.
Concentrações plasmáticas máximas são atingidas aproximadamente uma hora após a ingestão de Ekson.
A concentração plasmática máxima (Cmáx) e a extensão de absorção (área sob a curva) da levodopa aumentam
proporcionalmente com a dose (50 - 200 mg de levodopa).
A ingestão de alimentos reduz a velocidade e a extensão de absorção da levodopa. A concentração plasmática máxima é
30% menor e demora mais para ser atingida, quando os comprimidos de levodopa + cloridrato de benserazida são
administrados após uma refeição padrão. A extensão de absorção de levodopa é reduzida em 15%.
Distribuição
A levodopa atravessa a barreira hematoencefálica por um sistema de transporte saturável. Não se liga às proteínas
plasmáticas e seu volume de distribuição é de 57 litros. A área sob a curva de levodopa no líquor é 12% do plasma.
Ao contrário da levodopa, a benserazida em doses terapêuticas não atravessa a barreira hematoencefálica e concentra-se
principalmente em rins, pulmões, intestino delgado e fígado.
Biotransformação
A levodopa é biotransformada por duas vias metabólicas principais (descarboxilação e O-metilação) e duas vias
acessórias (transaminação e oxidação).A descarboxilase de aminoácidos aromáticos converte a levodopa em dopamina.
Os principais produtos finais desta via são o ácido homovanílico e o ácido dihidroxifenilacético.
A catecol-O-metiltransferase metila a levodopa, transformando-a em 3-O-metildopa. Este principal metabólito
plasmático tem uma meia-vida de eliminação de 15 horas e se acumula em pacientes que recebem doses terapêuticas
dos comprimidos de levodopa + cloridrato de benserazida.
A redução da descarboxilação periférica da levodopa, quando administrada em associação à benserazida, se reflete em
níveis plasmáticos mais elevados de levodopa e 3-O-metildopa e níveis mais baixos de catecolaminas (dopamina e
noradrenalina) e ácidos fenolcarboxílicos (ácido homovanílico, ácido dihidroxifenilacético).
A benserazida é hidroxilada a trihidroxibenzilhidrazina na mucosa intestinal e no fígado. Este metabólito é um potente
inibidor da descarboxilase de aminoácidos aromáticos.
Eliminação
Na presença de levodopa-descarboxilase perifericamente inibida, a meia-vida de eliminação da levodopa é de
aproximadamente 1,5 horas. A meia-vida de eliminação é discretamente mais longa (cerca de 25%) em pacientes idosos
(65 a 78 anos de idade) com doença de Parkinson (vide item “Farmacocinética em populações especiais”).
A depuração plasmática da levodopa é de cerca de 430 mL/min.
A benserazida é quase completamente eliminada por biotransformação. Os metabólitos são principalmente excretados
na urina (64%) e, em menor extensão nas fezes (24%).
Farmacocinética em populações especiais
Dados de farmacocinética em pacientes urêmicos e portadores de insuficiência hepática não estão disponíveis.
Ekson_200+50 mg_BU 02_VPS
Uso em casos de insuficiência renal
Ekson é extensamente metabolizado e menos que 10% da levodopa é excretado sem alteração pelos rins.
Dados de farmacocinética com levodopa em pacientes com insuficiência renal não estão disponíveis.
A associação de levodopa + cloridrato de benserazida é bem tolerada por pacientes urêmicos em esquema de
hemodiálise.
Uso em casos de insuficiência hepática
A levodopa é metabolizada principalmente pela descarboxilase (aminoácido aromático) que está presente em
abundância no trato intestinal, nos rins, no coração e também no fígado.
Dados da farmacocinética da levodopa em pacientes com insuficiência hepática não estão disponíveis.
Efeito da idade na farmacocinética da levodopa
Em pacientes parkinsonianos idosos (65 - 78 anos de idade) tanto a meia-vida de eliminação da levodopa como a área
sob a curva (ASC) são aproximadamente 25% superiores do que as observadas nos pacientes jovens (34 - 64 anos de
idade).
O efeito da idade, embora estatisticamente significante, é clinicamente desprezível e é de menor relevância para a
programação das doses.
Estudos Pré-Clínicos
Carcinogenicidade
Estudos de carcinogenicidade não foram conduzidos com Ekson.
Mutagenicidade
Não foi observada mutagenicidade da associação de levodopa e cloridrato de benserazida pelo teste de Ames. Não há
dados adicionais disponíveis.
Fertilidade
Não foram realizados estudos do efeito da associação de levodopa e cloridrato de benserazida sobre a fertilidade em
animais.
Teratogenicidade
Nenhum efeito teratogênico foi demonstrado sobre o desenvolvimento do esqueleto em camundongos (400 mg/Kg),
ratos (600 mg/Kg e 250 mg/Kg) e coelhos (120 mg/Kg e 150 mg/Kg).
Na aplicação de doses tóxicas maternas, observou-se o aumento de mortes intrauterinas nos coelhos e a redução do peso
fetal nos ratos.
Outros
Estudos toxicológicos gerais em ratos demonstraram a possibilidade de distúrbios no desenvolvimento do esqueleto.
Ekson não deve ser administrado a pacientes com hipersensibilidade conhecida à levodopa, à benserazida ou a qualquer
outro componente da formulação.
Ekson não deve ser associado a inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) não-seletivos. Entretanto, inibidores seletivos
da MAO-B, como a selegilina e rasagilina, ou inibidores seletivos da MAO-A, como a moclobemida, não são
contraindicados. A combinação de inibidores da MAO-A e MAO-B é equivalente a IMAOs não-seletivos e, portanto,
não deve ser administrada concomitantemente com Ekson (vide item “Interações medicamentosas”).
Ekson não deve ser administrado a pacientes com doenças não controladas nas glândulas endócrinas, nos rins, no fígado
e no coração, assim como pacientes com glaucoma de ângulo fechado ou com história anterior de doenças psiquiátricas
graves com componente psicótico.
Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas ou em idade fértil na ausência de método
contraceptivo adequado (vide item “Gravidez e lactação”). Se ocorrer gravidez durante o tratamento com Ekson, o uso
do medicamento deve ser descontinuado, conforme orientação de seu médico.
Mães em tratamento com Ekson não devem amamentar (vide item “Gravidez e lactação”).
Este medicamento é contraindicado para menores de 25 anos de idade (o desenvolvimento ósseo deve estar
completo).
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Reações de hipersensibilidade podem ocorrer em indivíduos predispostos.
Ekson_200+50 mg_BU 02_VPS
Em pacientes com glaucoma de ângulo aberto, recomenda-se medir regularmente a pressão intraocular, pois a levodopa
teoricamente pode aumentar a pressão intraocular.
Se o paciente em tratamento com levodopa necessitar de anestesia geral, a administração de Ekson deve ser continuada
até a cirurgia, exceto no caso do halotano (vide item “Interações medicamentosas”).
Ekson não deve ser interrompido abruptamente. A interrupção abrupta pode produzir quadro semelhante à síndrome
neuroléptica maligna, que se caracteriza por hiperpirexia, instabilidade autonômica, rigidez muscular acentuada e
distúrbios psíquicos (como delirium), com possíveis alterações laboratoriais, incluindo aumento de creatinofosfoquinase
(CPK), e pode ser fatal. Caso ocorram tais sinais ou sintomas, o paciente deverá ser mantido em observação médica, se
necessário, hospitalizado, e receber tratamento sintomático rápido e adequado, que pode incluir a reintrodução de
levodopa, após avaliação apropriada.
O uso de levodopa tem sido associado com sonolência e episódios de sono de início repentino, que tem sido raramente
relatados durante as atividades diárias, sem sinais de aviso ou percepção pelo paciente (vide item “Efeitos sobre a
capacidade de dirigir veículos e operar máquinas”).
Testes laboratoriais
Recomenda-se controle hematológico e de função hepática durante o tratamento.
Em pacientes diabéticos, monitorar com regularidade a glicemia e fazer os ajustes necessários na dose de
hipoglicemiantes.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Pacientes tratados com levodopa e que apresentam sonolência e/ou episódios de sono de início repentino devem ser
advertidos para evitar dirigir veículos ou se engajar em atividades onde a desatenção pode colocá-los ou outros em risco
de ferimento grave ou morte (por exemplo, operar máquinas) até que os episódios recorrentes e sonolência sejam
resolvidos. Além disso, uma redução da dosagem ou término da terapia deve ser considerada.
Medicamentos dopaminérgicos
Vício em jogos de azar, libido aumentada e hipersexualidade têm sido relatados em pacientes com doença de Parkinson
tratados com agonistas da dopamina. Não há relação causal estabelecida entre Ekson, o qual não é um agonista da
dopamina, e estes eventos. Entretanto, recomenda-se precaução, pois Ekson é um medicamento dopaminérgico.
Potencial para dependência da droga ou abuso
Um pequeno subgrupo de pacientes com doença de Parkinson sofre de distúrbio cognitivo e comportamental que pode
ser diretamente atribuído ao aumento da ingestão da medicação sem prescrição médica e ao aumento das doses
requeridas para tratar os seus distúrbios motores.
Gravidez e lactação
Categoria de risco na gravidez: C.
Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas ou em idade fértil na ausência de método
contraceptivo adequado (vide item “Contraindicações”).
Como a passagem de benserazida para o leite materno é desconhecida, mães em tratamento com Ekson não devem
amamentar, pois a ocorrência de malformações do sistema esquelético da criança, não pode ser excluída.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Pacientes com insuficiência renal e hepática
Vide item “Características Farmacológicas”.
Interações farmacocinéticas
A associação do anticolinérgico triexifenidil com comprimidos de Ekson reduz a taxa, mas não a extensão de absorção
de levodopa.
Sulfato ferroso reduz a concentração plasmática máxima e a área sob a curva de levodopa em 30 a 50%. As alterações
farmacocinéticas observadas durante a coadministração de sulfato ferroso parecem ser clinicamente significantes em
alguns, mas não em todos os pacientes.
A metoclopramida aumenta a taxa de absorção de levodopa.
A domperidona pode aumentar a biodisponibilidade da levodopa através da estimulação do esvaziamento gástrico.
Interações farmacodinâmicas
Neurolépticos, opioides e medicamentos anti-hipertensivos contendo reserpina inibem a ação de Ekson.
Ekson_200+50 mg_BU 02_VPS
Ekson não deve ser associado a inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) não-seletivos. Se Ekson for administrado a
pacientes em uso de IMAOs não-seletivos irreversíveis, deve-se aguardar um intervalo mínimo de 2 semanas entre a
interrupção do IMAO e o início do tratamento com levodopa. Caso contrário, podem ocorrer efeitos adversos como
crise hipertensiva (vide item “Contraindicações”). IMAOs-B seletivos, como a selegilina e rasagilina, e IMAOs-A
seletivos, como a moclobemida, podem ser prescritos a pacientes em tratamento com Ekson; recomenda-se reajustar as
doses de levodopa, conforme as necessidades individuais dos pacientes, em termos de tolerabilidade e eficácia. A
combinação de inibidores seletivos de MAO-A e MAO-B é equivalente ao uso de IMAOs não-seletivos, e não deverá
ser administrada juntamente ao Ekson.
Ekson não deve ser administrado concomitantemente com simpatomiméticos (como epinefrina, norepinefrina,
isoproterenol ou anfetamina os quais estimulam o sistema nervoso simpático), pois a levodopa pode potencializar seus
efeitos. Se houver necessidade de administração concomitante, é essencial monitoração rigorosa do sistema
cardiovascular e pode ser necessária redução da dose do simpatomimético.
A associação com outros produtos como anticolinérgicos, amantadina, selegilina, bromocriptina e agonistas
dopaminérgicos é permitida; entretanto, tanto os efeitos desejados como os efeitos adversos podem ser intensificados.
Pode ser necessária redução da dose de levodopa ou do outro antiparkinsoniano. Quando iniciado o tratamento
adjuvante com inibidor da COMT, pode ser necessária redução da dose de Ekson. Anticolinérgicos não devem ser
retirados abruptamente quando se iniciar tratamento com Ekson, pois o efeito da levodopa não é imediato.
A levodopa pode alterar os resultados de testes laboratoriais para catecolaminas, creatinina, ácido úrico e glicose.
O resultado para o teste de Coombs pode dar falso-positivo nos pacientes em tratamento com Ekson. Em anestesia geral
com halotano, deve-se descontinuar o uso de Ekson 12 a 48 horas antes da intervenção cirúrgica, pois variações da
pressão arterial e/ou arritmias podem ocorrer. O tratamento com Ekson pode ser retomado após a cirurgia, com
reintrodução gradual e elevação da dose até o nível posológico anterior.
Observa-se redução do efeito, quando Ekson é ingerido com uma refeição rica em proteínas.
A administração concomitante de antipsicóticos com propriedades bloqueadoras dos receptores dopaminérgicos,
principalmente antagonistas dos receptores D2, pode antagonizar os efeitos antiparkinsonianos da levodopa +
benserazida. A levodopa pode reduzir os efeitos antipsicóticos dessas drogas, portanto, estas devem ser coadministradas
com precaução.
Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C). Proteger da luz e umidade.
Prazo de validade
Ekson possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Ekson é um comprimido rosa, circular, monossectado em cruz.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Ekson deve ser administrado por via oral. Sempre que possível, Ekson deve ser tomado no mínimo 30 minutos antes ou
1 hora após as refeições. Efeitos adversos gastrintestinais, que podem ocorrer principalmente nos estágios iniciais do
tratamento, podem ser controlados, em grande parte, com a ingestão de Ekson com um pequeno lanche (por exemplo,
biscoitos) ou líquido, ou com o aumento gradativo da dose.
Modo de administração
Os comprimidos de Ekson devem ser engolidos sem mastigar. Eles podem ser partidos (são birranhurados) para facilitar
a deglutição e o ajuste posológico.
Posologia
Dose usual
O tratamento com Ekson deve ser iniciado gradualmente; a dose deve ser estabelecida individualmente e aumentada
gradativamente até otimização do efeito. Portanto, as recomendações posológicas a seguir devem ser consideradas
como sugestões.
Tratamento inicial
Ekson_200+50 mg_BU 02_VPS
Nos estágios iniciais da doença de Parkinson, é recomendável iniciar o tratamento com ¼ de comprimido de Ekson, três
a quatro vezes ao dia. Assim que se confirmar a tolerabilidade ao esquema inicial, a dose pode ser aumentada
lentamente, de acordo com a resposta do paciente.
A otimização do efeito em geral é obtida com uma dose diária de Ekson correspondente a faixa de 300 - 800 mg de
levodopa + 75 - 200 mg de benserazida, dividida em três ou mais administrações. Podem ser necessárias quatro a seis
semanas para se atingir o efeito ideal. Se forem necessários incrementos adicionais, estes devem ser realizados em
intervalos mensais.
Tratamento de manutenção
A dose média de manutenção é de ½ comprimido de Ekson (125 mg), três a seis vezes ao dia, ou seja, de 300 mg a 600
mg de levodopa ao dia. O número ideal de administrações (não inferior a três) e sua distribuição ao longo do dia devem
ser titulados para um efeito ideal.
Instruções posológicas especiais
As doses devem ser aumentadas com cuidado em todos os pacientes. Pacientes em uso de outros agentes
antiparkinsonianos podem receber Ekson. Entretanto, com a evolução do tratamento com Ekson e os efeitos
terapêuticos tornando-se aparentes, pode ser necessário reduzir ou retirar gradualmente os outros medicamentos.
Pacientes com grandes flutuações (variações) no efeito do medicamento ao longo do dia (fenômeno on-off) devem
receber doses individuais menores e mais frequentes.
Os pacientes devem ser cuidadosamente observados quanto a possíveis sintomas psiquiátricos indesejáveis.
Uso em pacientes com insuficiência renal
No caso de insuficiência renal leve ou moderada não é necessária a redução de dose.
VP/VPS - 200 MG + 50 MG COM CT
FR VD AMB X 10
- 200 MG + 50 MG COM CT
FR VD AMB X 30
Sinais e sintomas
Os sinais e sintomas de superdose são qualitativamente similares aos efeitos adversos de Ekson em doses terapêuticas,
mas é provável que sejam mais graves. Superdose pode levar a: efeitos adversos cardiovasculares (por exemplo,
arritmia cardíaca), distúrbios psiquiátricos (por exemplo, confusão e insônia), efeitos gastrintestinais (por exemplo,
náusea e vômitos) e movimentos involuntários anormais.
Tratamento
Monitorar os sinais vitais do paciente e instituir medidas de suporte de acordo com o estado clínico do paciente.
Determinados pacientes podem necessitar de tratamento sintomático para efeitos cardiovasculares (por exemplo,
antiarrítmicos) ou efeitos no sistema nervoso central (por exemplo, estimulantes respiratórios e neurolépticos).
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.